Propósito: La progastrina, expresada aberrantemente en el cáncer colorrectal (CCR), es un factor trófico establecido para las células epiteliales tumorales. Permanece sin claridad si también promueve la progresión del CCR reprogramando los fibroblastos del estroma.
Investigamos la activación de fibroblastos colónicos inducida por progastrina y sus consecuencias funcionales en la migración de células de CCR. Métodos: La activación de fibroblastos se evaluó en la mucosa colónica de ratones hGAS y en la línea de fibroblastos colónicos normales humanos CCD18Co expuesta a progastrina sintética. El impacto de la progastrina derivada del tumor en la motilidad de células epiteliales se analizó utilizando células HCT116 que expresan un shRNA de control (shLuc) o un shRNA dirigido contra progastrina (shPG) en ensayos de migración en transwell realizados con o sin fibroblastos.
Los mediadores paracrinos candidatos fueron evaluados por RT-qPCR, ELISA y experimentos de neutralización, y la señalización se interrogó utilizando el inhibidor de PI3K LY294002. Resultados: Los fibroblastos colónicos de ratones hGAS mostraron expresión estromal de FAP y SMA, indicando activación de fibroblastos in vivo. En células CCD18Co, la progastrina aumentó los niveles de proteína FAP y SMA. Los fibroblastos mejoraron la migración de células HCT116. Este efecto fue más fuerte cuando las células tumorales expresaban progastrina o cuando los fibroblastos fueron precondicionados por células HCT116 productoras de progastrina.
La progastrina indujo la expresión y secreción de CXCL12/SDF-1 y CXCL8/IL-8 por fibroblastos, y la neutralización de cualquiera de las quimiocinas abrogó el efecto migratorio adicional conferido por fibroblastos activados por progastrina.
La progastrina desencadenó la fosforilación sostenida de Akt en fibroblastos, mientras que la inhibición de PI3K suprimió la secreción de CXCL12 y CXCL8 e abolió la migración de células tumorales dependiente de fibroblastos. Conclusión: Estos datos identifican una dimensión estromal de la señalización de progastrina en el CCR y apoyan un modelo en el cual la progastrina derivada del tumor activa los fibroblastos colónicos e induce un programa paracrino dependiente de PI3K/Akt que mejora la migración de células de CCR.
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