Predictores de la respuesta al bloqueo de los puntos de control inmunitario en el cáncer colorrectal con dMMR, utilizando una plataforma multiómica integrada y mejorada para el análisis inmunitario.

El bloqueo de los puntos de control inmunitario (ICB) induce respuestas frecuentes y duraderas en el cáncer colorrectal metastásico dMMR, pero persiste una importante heterogeneidad molecular y resistencia. Buscamos identificar posibles biomarcadores tumorales e inmunitarios asociados con los resultados clínicos tras la terapia anti-PD-1. Se realizó un perfil tumoral mediante una plataforma validada de exoma y transcriptoma con mejora inmunitaria en pacientes consecutivos con cáncer colorrectal metastásico dMMR (N=39) tratados con terapia anti-PD-1. La carga de MSI se cuantificó como el porcentaje de loci microsatélites inestables utilizando MSIsensor-pro.

Se evaluaron las asociaciones con la respuesta objetiva, y se analizaron la supervivencia libre de progresión (PFS) y la supervivencia global (OS) utilizando modelos de riesgos proporcionales de Cox. Una mayor carga de MSI se asoció con una mejor respuesta objetiva (P=0,018) y supervivencia. El nivel de MSI dicotomizado (Q2-4 frente a Q1) se asoció con una PFS más prolongada (HR, 0,18; IC del 95 %, 0,06-0,56, p=0,003) y OS (HR, 0,20; IC del 95 %, 0,07-0,58, p=0,003), con resultados similares cuando se modeló de forma continua. La carga de MSI se correlacionó con la clonalidad de los neoantígenos, pero no con la carga (R=0,53, p=0,01).

Los pacientes que respondieron mostraron una diversidad significativamente mayor del repertorio de receptores de células T; tanto la diversidad del receptor de células T como la de células B se asociaron con la supervivencia. Aunque la expresión de HLA-A, -B, -C no fue un factor pronóstico, el alelo HLA-B*07:02 se asoció con la mejor respuesta general. Por el contrario, la sobreexpresión de genes relacionados con el agotamiento inmunitario y los fenotipos de agotamiento de las células T citotóxicas y las células NK se asoció con la resistencia al ICB y un peor pronóstico. El perfilado integrado del exoma/transcriptoma con la cuantificación de MSI identificó la carga de MSI y la diversidad del repertorio inmunitario adaptativo como posibles correlatos de la respuesta y la supervivencia tras el ICB.

Estos hallazgos sugieren un vínculo mecanicista entre la inestabilidad genómica, la diversidad del reconocimiento de antígenos y el beneficio de la inmunoterapia.