USP13 estabiliza SOCS1 para revertir la resistencia a αPD-1 en el cáncer colorrectal MSI-H.

El bloqueo de los puntos de control inmunitario (ICB) ha demostrado una eficacia considerable en el cáncer colorrectal con alta inestabilidad de microsatélites (MSI-H), pero la resistencia a la terapia αPD-1 sigue siendo un importante desafío clínico. El papel y el mecanismo de las enzimas desubiquitinantes en la regulación de la resistencia a αPD-1 en el cáncer colorrectal siguen siendo poco conocidos. En este estudio, utilizamos cohortes clínicas y el modelo de cáncer colorrectal MC38 en ratones para investigar la expresión de USP13 en tumores sensibles y resistentes a αPD-1. La función de USP13 se evaluó utilizando el modelo tumoral sinérgico MC38 y citometría de flujo, y el mecanismo molecular subyacente a la interacción entre USP13 y SOCS1 se exploró mediante ensayos de ubiquitinación, co-inmunoprecipitación y sobreexpresión mediada por adenovirus de USP13. Descubrimos que USP13 estaba significativamente disminuida en pacientes con cáncer colorrectal MSI-H resistentes a αPD-1 y en tumores MC38 resistentes, y que la expresión de USP13 estaba significativamente asociada con el pronóstico, específicamente en pacientes con cáncer colorrectal MSI-H. Funcionalmente, la eliminación de USP13 promovió la resistencia a αPD-1 en los tumores MC38 y redujo la infiltración de células T CD8+. Mecanísticamente, la pérdida de USP13 mejoró la activación de la vía JAK-STAT, mientras que USP13 interactuó con SOCS1, aumentó la estabilidad de la proteína SOCS1 y medió la desubiquitinación de SOCS1 unida a K63. En conjunto, estos hallazgos demuestran que USP13 estabiliza SOCS1 al eliminar la ubiquitinación unida a K63, restringiendo así la activación excesiva de JAK-STAT e invirtiendo la resistencia a la terapia αPD-1 en el cáncer colorrectal MSI-H. Por lo tanto, el direccionamiento del eje USP13-SOCS1 puede representar una prometedora estrategia inmunoterapéutica combinada para el cáncer colorrectal MSI-H.

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Fig. 1: La disminución de USP13 se asocia con la resistencia adquirida a la terapia αPD-1 en el cáncer colorrectal MSI-H. El texto alternativo para esta imagen puede haber sido generado utilizando IA. Fig. 2: La ablación genética de USP13 confiere resistencia a la terapia αPD-1 en el cáncer colorrectal MSI-H al afectar la infiltración de células T CD8+. El texto alternativo para esta imagen puede haber sido generado utilizando IA. Fig. 3: Identificación de la vía de señalización JAK-STAT como un regulador clave de la resistencia a αPD-1 mediada por USP13. El texto alternativo para esta imagen puede haber sido generado utilizando IA. Fig. 4: USP13 interactúa con SOCS1 para regular la señalización de JAK-STAT y la respuesta a αPD-1 en el cáncer colorrectal MSI-H. El texto alternativo para esta imagen puede haber sido generado utilizando IA. Fig. 5: USP13 regula la estabilidad de la proteína SOCS1 a través de la vía del proteasoma. El texto alternativo para esta imagen puede haber sido generado utilizando IA. Fig. 6: USP13 desubiquitina directamente a SOCS1 al eliminar la ubiquitinación unida a K63. El texto alternativo para esta imagen puede haber sido generado utilizando IA. Fig. 7: La sobreexpresión de USP13 restaura la sensibilidad a αPD-1 en tumores resistentes. El texto alternativo para esta imagen puede haber sido generado utilizando IA. Fig. 8: Modelo esquemático de la regulación de la señalización de JAK-STAT y la resistencia a αPD-1 por USP13-SOCS1. El texto alternativo para esta imagen puede haber sido generado utilizando IA.

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26 de noviembre de 2025 Disponibilidad de los datos

Los datos generados en este estudio están disponibles públicamente. El conjunto de datos de proteómica basado en DIA se ha depositado en el Consorcio ProteomeXchange a través del repositorio asociado iProX con el número de acceso PXD068046. Los datos brutos de la secuenciación de ARN (RNA-seq) se han depositado en el Archivo de Secuencias del NCBI (SRA) con el número de acceso BioProject PRJNA1314749. Todos los datos adicionales que respaldan los hallazgos de este estudio se pueden obtener de los autores correspondientes previa solicitud razonable. ReferenciasSung H, Ferlay J, Siegel RL, Laversanne M, Soerjomataram I, Jemal A, et al. Global Cancer Statistics 2020: estimaciones de GLOBOCAN de la incidencia y la mortalidad en todo el mundo para 36 tipos de cáncer en 185 países. CA Cancer J Clinicians. 2021;71:209–49. Google Scholar
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Conflicto de intereses: Los autores declaran no tener conflicto de intereses. Aprobación ética: Todos los experimentos con animales se realizaron de acuerdo con las pautas institucionales y fueron aprobados por el Comité de Ética Animal del Hospital Afiliado de Jinhua, Facultad de Medicina de la Universidad de Zhejiang (AL-JHYY202476). El uso de especímenes de cáncer colorrectal humano fue revisado y aprobado por el Comité de Ética del Hospital Afiliado de Jinhua, Facultad de Medicina de la Universidad de Zhejiang (Número de aprobación: 2025-233). Todos los métodos se realizaron de acuerdo con las pautas y regulaciones pertinentes. Consentimiento para la publicación: Todos los autores han aceptado publicar este manuscrito. Información adicional: Nota del editor: Springer Nature se mantiene neutral con respecto a las reclamaciones jurisdiccionales en los mapas publicados y las afiliaciones institucionales. Información suplementaria: Tabla suplementaria (descargar DOCX). Figura suplementaria 1 (descargar TIF). Figura suplementaria 2 (descargar TIF). Figura suplementaria 3 (descargar TIF). Leyendas de las figuras suplementarias (descargar DOCX). Derechos y permisos: Springer Nature o su licenciante (por ejemplo, una sociedad u otro socio) posee los derechos exclusivos de este artículo en virtud de un acuerdo de publicación con el(los) autor(es) u otro(s) titular(es) de derechos; la auto-archivación del autor de la versión del manuscrito aceptado de este artículo se rige únicamente por los términos de dicho acuerdo de publicación y la ley aplicable. Reproducciones y permisos. Acerca de este artículo: Citar este artículo: Zheng, Z., Ni, Y., Wu, M. et al. USP13 estabiliza SOCS1 para revertir la resistencia a αPD-1 en el cáncer colorrectal MSI-H. Oncogene (2026). https://doi.org/10.1038/s41388-026-03782-0. Descargar cita. Recibido: 14 de septiembre de 2025. Revisado: 4 de marzo de 2026. Aceptado: 30 de marzo de 2026. Publicado: 18 de abril de 2026. Versión de registro: 18 de abril de 2026. DOI: https://doi.org/10.1038/s41388-026-03782-0.