El tratamiento dirigido a la topoisomerasa I (Topo I) sigue siendo una estrategia fundamental para el tratamiento del cáncer colorrectal (CRC). En este estudio, diseñamos y sintetizamos racionalmente una serie de derivados de flavonolactama y evaluamos sistemáticamente sus actividades biológicas y mecanismos de acción. Entre estos, los compuestos NL-26 y NL-28 mostraron potentes efectos inhibitorios sobre la actividad de la Topo I, deteniendo el ciclo celular en la fase G2/M e induciendo la apoptosis para suprimir la proliferación de las células tumorales. En particular, NL-26 mostró la actividad inhibitoria de la Topo I más potente, comparable a la del inhibidor de referencia, la camptotecina (CPT).
Los estudios farmacocinéticos in vivo revelaron que NL-26 posee un perfil deseable, caracterizado por un AUC0-t de 1979,7 h ng/mL y una t1/2 de 3,7 h.
Además, NL-26 demostró una robusta eficacia antitumoral en modelos de xenoinjerto HCT116, logrando una inhibición del crecimiento tumoral (TGI) del 55,1%. En conjunto, estos hallazgos identifican a NL-26 como un compuesto principal prometedor y validan el andamiaje de flavonolactama como una plantilla privilegiada para el desarrollo de terapias de próxima generación dirigidas a la Topo I.
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