Desarrollo y validación de un modelo de predicción para la dermatitis por radiación de moderada a grave en pacientes con carcinoma nasofaríngeo: un estudio de aprendizaje automático.

El carcinoma nasofaríngeo (CNF) es una neoplasia de cabeza y cuello con una incidencia global muy desigual, siendo endémico en el este y sudeste de Asia. La incidencia de CNF notificada en el sudeste de Asia oscila entre 20 y 30 por 100.000 habitantes, lo que es superior a la observada en poblaciones caucásicas de países europeos y americanos (0,5–1 por 100.000).^[1] La radioterapia de intensidad modulada (RTIM) y la radioterapia volumétrica de arco modulada (RVAM) siguen siendo el tratamiento predominante para el CNF, obteniendo resultados clínicos prometedores, con una tasa de supervivencia libre de eventos a 3 años del 86,9%.^[2] Sin embargo, más del 90% de los pacientes con CNF experimentan diferentes grados de dermatitis por radiación (DR) durante la radioterapia,^[3],^[4], y en el 47% de estos casos se desarrolla una DR moderada o grave.^[5] La DR leve se manifiesta como sequedad, prurito, descamación e hiperpigmentación, síntomas que generalmente se toleran bien. En cambio, la DR moderada o grave se manifiesta como eritema confluente, desprendimiento de la epidermis, erosión o ulceración, a menudo acompañada de prurito, dolor y sensación de ardor. Además de afectar la calidad de vida y la imagen corporal, la DR moderada o grave aumenta el riesgo de interrupción del tratamiento, infección cutánea secundaria y retrasos en las terapias posteriores.^[6] Por lo tanto, mejorar la predicción y la prevención de la DR moderada o grave sigue siendo una necesidad insatisfecha importante en la radioterapia del CNF.

Identificar a los pacientes con CNF que tienen un alto riesgo de desarrollar DR moderada o grave es crucial, así como implementar medidas preventivas sólidas para estos individuos. No obstante, todavía existe una brecha significativa en las herramientas eficaces para evaluar los niveles de riesgo de DR en pacientes con CNF, lo que retrasa la aplicación oportuna de las intervenciones necesarias. Los modelos predictivos recientes para la DR se han desarrollado específicamente para pacientes con cáncer de mama.^[7],^[8] Dado que el desarrollo de la DR depende en gran medida de la dosis de radiación acumulada, y que la dosis de radiación para el CNF (6000 a 7000 cGy) es mayor que la del cáncer de mama (5000 a 6000 cGy),^[9], los modelos predictivos actuales de DR no son aplicables a los pacientes con CNF.

Desarrollar un modelo para predecir la DR moderada o grave en pacientes con CNF es esencial. Investigaciones previas han indicado que el desarrollo de la DR está asociado con múltiples factores, incluyendo el género, la edad, el estadio clínico del paciente, la incorporación de terapia dirigida, la dosis y el volumen de radiación, entre otros. El aprendizaje automático ofrece ventajas únicas en el modelado predictivo, particularmente para analizar datos multidimensionales. Su proceso de aprendizaje está estandarizado, lo que resulta en predicciones altamente eficientes y precisas.^[10] Con los avances en el rendimiento computacional, los algoritmos de aprendizaje automático pueden integrar eficazmente datos multidimensionales utilizando técnicas de selección de características de alta dimensión e interpretación de valores SHAP. Esta integración logra impactos transformadores en los paradigmas de manejo de la enfermedad en áreas como el diagnóstico temprano y el tratamiento personalizado.^[11],^[12] Este enfoque revela relaciones complejas y patrones subyacentes en los datos, al tiempo que mitiga específicamente los sesgos que a menudo están presentes en los métodos tradicionales de selección de variables.^[13] En consecuencia, este estudio tiene como objetivo desarrollar y validar modelos predictivos basados en el aprendizaje automático para la DR moderada o grave en pacientes con CNF utilizando datos multidimensionales, que abarca datos clínicos, dosimétricos y de laboratorio. El estudio busca identificar los predictores de DR moderada o grave, dilucidar la contribución de estos predictores utilizando el enfoque SHAP y desarrollar un nomograma basado en el modelo de predicción óptimo para facilitar la aplicación clínica.

Métodos

Diseño del estudio y fuente de datos

Este estudio retrospectivo recopiló datos del Centro Oncológico de la Universidad Sun Yat-sen en China, cubriendo el período de enero de 2023 a diciembre de 2024. Los datos se obtuvieron del sistema de registro electrónico de historias clínicas basándose en los criterios de inclusión y exclusión.

Participantes

El estudio incluyó a pacientes que (1) fueron diagnosticados con CNF mediante examen patológico, (2) tenían ≥ 18 años de edad, (3) habían completado la radioterapia curativa planificada y (4) tenían información clínica y de tratamiento completa. Los pacientes con otras neoplasias diagnosticadas durante la radioterapia, o aquellos con CNF recurrente, fueron excluidos del estudio.

El cálculo del tamaño de la muestra siguió el método propuesto por Riley.^[14] En este estudio, la tasa de eventos positivos se estableció en 0,47 según estudios previos,^[5], y se incorporaron 26 factores predictivos. El estadístico C de estudios previos fue de 0,87.^[15] Utilizando el paquete R pmsampsize desarrollado por Riley et al.,^[14], el conjunto de entrenamiento requirió al menos 545 casos. Con una relación de entrenamiento a validación de 7:3, el tamaño total de la muestra fue de al menos 784 pacientes. Aunque el tamaño final de la muestra superó el requisito mínimo estimado para el desarrollo del modelo, el número de eventos siguió siendo moderado para comparar múltiples algoritmos de aprendizaje automático. Por lo tanto, los resultados comparativos deben interpretarse con cautela y requieren validación externa.

Variable de resultado

El resultado fue la DR moderada o grave. La gravedad de la DR se evaluó según los Criterios Comunes de Terminología para Eventos Adversos, versión 5.0 (CTCAE v5.0) desarrollados por el Instituto Nacional del Cáncer. El CTCAE v5.0 es una herramienta validada que se utiliza ampliamente en ensayos clínicos y en la práctica clínica.^[16], ^[17], ^[18] La DR se clasificó en cinco grados según los criterios de evaluación del CTCAE v5.0.^[19] Grado 1, eritema leve o descamación seca; grado 2, eritema moderado a intenso, descamación húmeda en parches, principalmente confinada a los pliegues y hendiduras de la piel, edema moderado; grado 3, descamación húmeda en áreas distintas de los pliegues y hendiduras de la piel, sangrado inducido por un trauma o abrasión menor; grado 4, consecuencias que ponen en peligro la vida, necrosis o ulceración de la piel que afecta a toda la dermis, sangrado espontáneo del sitio afectado y injerto de piel; grado 5, muerte. Los grados 2 a 5 se consideraron como DR moderada o grave.^[20] Las evaluaciones de la DR se realizaron prospectivamente por los oncólogos asistentes semanalmente durante el curso de la radioterapia. Todos los evaluadores tenían una amplia experiencia en la radioterapia del CNF y en el uso del CTCAE v5.0, lo que garantizó una evaluación consistente y fiable. En este estudio, los pacientes con DR de grado 2 a 5 se clasificaron como el grupo de casos, mientras que aquellos sin DR o con DR de grado 1 se clasificaron como el grupo de control.

Características de entrada del modelo

La selección de los factores predictivos se guio por una revisión de la literatura realizada utilizando los siguientes términos de búsqueda: ("factores de riesgo" O "factores influyentes" O "factores actuantes" O "factores predictivos") y ("carcinoma nasofaríngeo" O "tumor de cabeza y cuello" O "cáncer de cabeza y cuello" O "neoplasias de cabeza y cuello") Y ("dermatitis por radiación" O "lesión cutánea por radiación" O "reacción cutánea por radiación"). Se realizaron búsquedas sistemáticas en cuatro bases de datos electrónicas: CNKI, PubMed, EMBASE y Web of Science. Se evaluaron todos los estudios originales, revisiones y metaanálisis relevantes.^[21], ^[22], ^[23], ^[24], ^[25] Los factores candidatos se identificaron según la frecuencia de notificación y la fuerza de la asociación con la DR en estudios previos. Para cada factor, se extrajo su definición operativa, el método de medición, el momento de la evaluación y la evidencia de respaldo de la literatura. Un panel de expertos multidisciplinario que incluía a oncólogos y enfermeras de práctica avanzada revisó la lista preliminar de factores predictivos. Un factor se retuvo solo si cumplía ambos de los siguientes criterios: (1) clínicamente accesible: se recopila de forma rutinaria en la práctica clínica estándar y está disponible en el sistema de registro electrónico de historias clínicas; (2) clínicamente significativo: ≥ 80% del panel estuvo de acuerdo en que el factor estaba fuertemente asociado con el desarrollo de la DR en pacientes con CNF.

En última instancia, se seleccionaron 26 factores predictivos candidatos, que incluyen: (1) características demográficas: género, edad (años), nivel educativo (escuela primaria/escuela secundaria/título universitario o superior), peso (kg), índice de masa corporal (IMC, kg/m2), riesgo nutricional (sí/no según la puntuación NRS 2002), historial de tabaquismo (sí/no), historial de consumo de alcohol (sí/no) y historial de alergias (sí/no); (2) factores relacionados con la enfermedad: comorbilidades (presencia o ausencia de enfermedades crónicas), estadio tumoral (según el sistema de estadificación octava de la American Joint Committee on Cancer [AJCC]), y subtipo patológico (según la clasificación de la Organización Mundial de la Salud [OMS]); (3) parámetros de tratamiento: ① modalidades de tratamiento: radioterapia sola (RT), quimioterapia de inducción + RT (QIR + RT), quimiorradioterapia concurrente (QRC), QIR + QRC; ② inmunoterapia (si el paciente recibió inmunoterapia antes de la radioterapia); ③ terapia dirigida (si el paciente recibió terapia dirigida antes de la radioterapia); ④ dosis del volumen tumoral primario (VTP): dosis de radiación prescrita (cGy) al tumor primario; ⑤ irradiación de los ganglios linfáticos cervicales: dosis media (cGy) y volumen que recibe el 100% de la dosis prescrita para las regiones ganglionares de alto riesgo; ⑥ modalidad de radioterapia: radioterapia volumétrica de arco modulada (RVAM), radioterapia de intensidad modulada (RTIM) o tomoterapia (TOMO); (4) indicadores de laboratorio: recuento de glóbulos blancos (10^[9]/L), recuento de glóbulos rojos (10^[12]/L), hemoglobina (g/L), recuento de neutrófilos (10^[9]/L), recuento de linfocitos (10^[9]/L), proteína C reactiva (mg/L) y albúmina (g/L).

Recopilación de datos y preprocesamiento de datos

Dos investigadores extrajeron retrospectivamente los datos de forma independiente utilizando un formulario de informe de casos estructurado. Las variables recopiladas incluyeron la fecha de inicio, la ubicación, la gravedad, el tamaño de la lesión y los síntomas acompañantes de la DR, así como todos los factores predictivos candidatos. Todos los datos de laboratorio se recopilaron dentro de una semana antes del inicio de la radioterapia. Para los pacientes que se sometieron a múltiples pruebas de laboratorio durante este período de una semana, solo se incluyeron en el análisis los resultados más cercanos al inicio de la radioterapia. Los pacientes con registros semanales incompletos de la gravedad de la DR fueron excluidos estrictamente. Para los pacientes incluidos, solo se extrajo para el análisis la gravedad máxima de la DR observada durante todo el curso de la radioterapia.

Antes del entrenamiento del modelo, se realizó un preprocesamiento de los datos, que incluyó la transformación de datos, la imputación de valores faltantes y la detección y el tratamiento de valores atípicos. Para las variables categóricas, se utilizó la codificación one-hot para convertir las etiquetas no numéricas en características numéricas y evitar suposiciones de relaciones ordenadas. Para las variables continuas, se aplicó la normalización de la puntuación Z para estandarizar las características a una media de 0 y una desviación estándar de 1. De los 26 predictores candidatos, 23 variables contenían valores faltantes, lo que implicaba 85 celdas faltantes (0,41% de todas las entradas de los predictores) y 72 de 796 participantes (9,05%). No se identificaron valores faltantes en el resultado después del cribado de elegibilidad, y la proporción de valores faltantes para cada variable fue inferior al 5% (rango: 0,13%–1,01%). Los datos observacionales con valores faltantes y que se confirmó que eran completamente faltantes al azar mediante la prueba MCAR de Little se imputaron utilizando la imputación múltiple mediante ecuaciones encadenadas (MICE).^[26] Este procedimiento de imputación se aplicó solo al conjunto de entrenamiento, lo que generó cinco conjuntos de entrenamiento imputados. A continuación, se llevó a cabo una secuencia de modelado separada en cada conjunto de datos imputado, y las probabilidades predichas finales en el conjunto de validación se obtuvieron mediante el promedio de las salidas de los cinco modelos ajustados correspondientes. La información detallada sobre los datos faltantes se presenta en la Tabla S1 suplementaria y la Figura S1 suplementaria. Los casos con valores faltantes en el resultado se excluyeron debido a su influencia directa en el rendimiento del modelo.

Análisis de datos y selección de características

Se realizaron análisis estadísticos utilizando el software SPSS 29.0 y R 4.4.2. Las variables continuas con distribución normal se presentaron como media ± desviación estándar (DE) y se compararon mediante pruebas t para muestras independientes. Las variables con distribución no normal se presentaron como mediana y rango intercuartílico (RIC) y se compararon mediante la prueba U de Mann-Whitney. Las variables categóricas se presentan como frecuencias y porcentajes, y se compararon mediante la prueba χ2.

Se aplicó una estrategia de selección de características en dos etapas a los 26 predictores candidatos. Inicialmente, las características se clasificaron según su importancia en función de la disminución media del índice de Gini utilizando un modelo de bosque aleatorio (RF), conservando aquellas con puntuaciones de importancia superiores a la media. Posteriormente, se aplicó una regresión LASSO con regularización L1, donde el valor óptimo de la penalización (λ) se determinó mediante validación cruzada utilizando el criterio λ1se. Se seleccionaron las características con coeficientes distintos de cero en este valor de λ. Este enfoque híbrido combinó la capacidad de clasificación no paramétrica del bosque aleatorio con la propiedad de inducción de dispersión de LASSO, mitigando así los riesgos de sobreajuste. El proceso fue realizado por un equipo multidisciplinario para priorizar las características con una importancia biológica o utilidad clínica establecida. En última instancia, este enfoque produjo un conjunto final de 10 parámetros pronósticos, equilibrando eficazmente la significación estadística y el valor traslacional.

Desarrollo del modelo

En esta investigación, se utilizaron ocho técnicas de aprendizaje automático únicas: regresión logística (RL), máquina de vectores de soporte (SVM), máquina de impulso de gradiente (GBM), red neuronal (NN), bosque aleatorio (RF), impulso de gradiente extremo (XGBoost), vecino más cercano (KNN) y máquina de impulso de gradiente ligero (LightGBM). La selección de estos modelos se basó en una consideración exhaustiva tanto de los algoritmos de aprendizaje automático tradicionales como de los emergentes, para garantizar una amplia cobertura de los tipos de modelos. Específicamente, los modelos elegidos representan una combinación de enfoques lineales (RL, SVM) y no lineales (GBM, NN, RF, XGBoost, KNN, LightGBM), así como un equilibrio entre algoritmos tradicionales (RL, SVM, KNN) y algoritmos desarrollados más recientemente (GBM, NN, RF, XGBoost, LightGBM). Este enfoque permite una comparación exhaustiva de diferentes estrategias de modelado para evaluar su rendimiento en el contexto de este estudio.

Después de una división aleatoria fija de 7:3 en los conjuntos de datos de entrenamiento y validación, todos los procedimientos de desarrollo del modelo se llevaron a cabo utilizando únicamente el conjunto de datos de entrenamiento. Dado que el resultado estaba desequilibrado, el desequilibrio de clases se abordó dentro de los datos de entrenamiento utilizando la técnica de sobremuestreo sintético de la minoría (SMOTE) integrada en un marco de validación cruzada repetida de 10 pliegues (cinco repeticiones), mientras que el conjunto de datos de validación independiente permaneció intacto. La optimización de hiperparámetros para cada algoritmo de aprendizaje automático se realizó posteriormente mediante búsqueda en cuadrícula con validación cruzada de 20 pliegues dentro de cada conjunto de datos de entrenamiento imputado. Específicamente, para cada combinación de hiperparámetros candidatos, los datos de entrenamiento se dividieron en 20 pliegues; los modelos se entrenaron en 19 pliegues y se validaron en el pliegue restante, y el rendimiento medio de la validación cruzada en los pliegues se utilizó para identificar la configuración óptima. La Tabla Suplementaria S2 resume los hiperparámetros optimizados identificados a través de este proceso para cada modelo.

Durante el desarrollo del modelo, toda la cadena de análisis se implementó de forma independiente en cada uno de los cinco conjuntos de datos de entrenamiento imputados. En cada conjunto de datos, los modelos se ajustaron después del preprocesamiento, el manejo del desequilibrio de clases y la optimización de hiperparámetros. La evaluación final del rendimiento se realizó en el conjunto de datos de validación independiente. Para cada participante en el conjunto de datos de validación, las probabilidades predichas se generaron por separado mediante los cinco modelos ajustados en los conjuntos de datos de entrenamiento imputados correspondientes, y la predicción de validación final se definió como la media de estas cinco probabilidades predichas. Este enfoque nos permitió preservar la incertidumbre introducida por la imputación al tiempo que se obtenía una estimación estable del rendimiento dentro del conjunto de validación independiente.

Evaluación e interpretabilidad del modelo

En este estudio, el rendimiento del modelo se evaluó de forma exhaustiva en tres dimensiones críticas: discriminación, calibración y utilidad clínica. Dado el desequilibrio de clases en el resultado, la discriminación se evaluó principalmente utilizando el área bajo la curva de características operativas del receptor (AUC-ROC) y el área bajo la curva de precisión-recuperación (AUC-PR). Las métricas de discriminación adicionales incluyeron la prueba de DeLong por pares para las comparaciones de ROC en el conjunto de validación, la precisión, la exhaustividad, la especificidad, la precisión, la puntuación F1 y el índice C de Harrell. La precisión de la calibración, que refleja el acuerdo entre las probabilidades predichas y las frecuencias de eventos observadas, se evaluó tanto visualmente a través de curvas de calibración como cuantitativamente utilizando la puntuación de Brier, donde los valores más bajos denotan una mejor precisión de la predicción probabilística. La utilidad clínica se determinó utilizando el análisis de la curva de decisión (DCA) para medir el beneficio neto en los umbrales de decisión. El modelo final se seleccionó en función de una consideración conjunta de la discriminación, la calibración y la utilidad clínica en el conjunto de validación.

Como análisis de sensibilidad para el manejo de datos faltantes, el modelo final de RL se reestimó utilizando dos conjuntos de análisis basados en los diez predictores seleccionados: (1) un conjunto de datos de casos completos que incluye a 761 participantes sin valores faltantes en esos predictores y (2) un conjunto de datos listo para el análisis posterior a la imputación que incluye a los 796 participantes. En ambos análisis, se aplicó la misma estrategia de preprocesamiento, la modalidad de tratamiento y la inmunoterapia se codificaron mediante codificación one-hot, los predictores continuos se estandarizaron y SMOTE se limitó a los pliegues de entrenamiento dentro de la validación cruzada repetida de 10 pliegues (cinco repeticiones). La estabilidad del modelo se comparó utilizando AUC-ROC, AUC-PR, puntuación de Brier, precisión, exhaustividad, especificidad, precisión y puntuación F1. Los resultados detallados se proporcionan en la Tabla Suplementaria S3 y la Figura Suplementaria S2.

Este estudio utilizó las Explicaciones Aditivas de Shapley (SHAP) para mejorar la interpretabilidad del modelo. SHAP cuantifica las contribuciones de las características utilizando los valores de Shapley, lo que garantiza una asignación matemáticamente rigurosa. Este enfoque identifica las características importantes a nivel global y explica las predicciones locales. Su naturaleza independiente del modelo garantiza la compatibilidad con diversos algoritmos, incluidos los modelos basados en árboles, los modelos lineales y los modelos de aprendizaje profundo. SHAP proporciona visualizaciones intuitivas que muestran la dirección y la magnitud de la influencia de cada característica. El análisis demostró que SHAP mejoró eficazmente la transparencia del modelo al dilucidar las relaciones entre las características y los resultados, y proporcionó una base confiable para la optimización del modelo y la traslación clínica.^[27]

Declaración TRIPOD AI

Este estudio se adhirió a las pautas TRIPOD + AI (Informes transparentes de un modelo de predicción multivariable para el pronóstico o diagnóstico individual - extensión de la IA)^[28] durante el desarrollo, la validación, la evaluación del rendimiento y la presentación del modelo para garantizar informes transparentes y completos (Tabla Suplementaria S4).

Diseño del estudio y fuente de datos

Este estudio retrospectivo recopiló datos del Centro Oncológico Sun Yat-sen en China, que abarca el período de enero de 2023 a diciembre de 2024. Los datos se obtuvieron del sistema de registros médicos electrónicos en función de los criterios de inclusión y exclusión.

Participantes

El estudio incluyó a pacientes que (1) fueron diagnosticados con CPN mediante examen patológico, (2) tenían ≥ 18 años, (3) habían completado la radioterapia curativa planificada y (4) tenían información clínica y de tratamiento completa. Los pacientes con otras neoplasias diagnosticadas durante la radioterapia o aquellos con CPN recurrente fueron excluidos del estudio.

El cálculo del tamaño de la muestra siguió el método propuesto por Riley.^[14] En este estudio, la tasa de eventos positivos se estableció en 0.47 según estudios previos,^[5] y se incorporaron 26 factores predictivos. La estadística C de estudios previos fue de 0.87.^[15] Utilizando el paquete R pmsampsize desarrollado por Riley et al.^[14], el conjunto de datos de entrenamiento requirió al menos 545 casos. Con una relación de entrenamiento a validación de 7:3, el tamaño total de la muestra fue de al menos 784 pacientes. Aunque el tamaño final de la muestra superó el requisito mínimo estimado para el desarrollo del modelo, el número de eventos siguió siendo moderado para comparar múltiples algoritmos de aprendizaje automático. Por lo tanto, los resultados comparativos deben interpretarse con cautela y requieren una validación externa.

Variable de resultado

El resultado fue la dermatitis de moderada a grave. La gravedad de la dermatitis se evaluó según los Criterios Comunes de Terminología para Eventos Adversos, versión 5.0 (CTCAE v5.0) desarrollados por el Instituto Nacional del Cáncer. El CTCAE v5.0 es una herramienta validada que se utiliza ampliamente en ensayos clínicos y la práctica clínica.^[16], ^[17], ^[18] La dermatitis se clasificó en cinco grados según los criterios de evaluación del CTCAE v5.0.^[19] grado 1, eritema leve o descamación seca; grado 2, eritema moderado a intenso, descamación húmeda en parches, principalmente confinada a los pliegues y hendiduras de la piel, edema moderado; grado 3, descamación húmeda en áreas distintas de los pliegues y hendiduras de la piel, sangrado inducido por un traumatismo o abrasión menor; grado 4, consecuencias que ponen en peligro la vida, necrosis o ulceración de la piel que afecta a toda la dermis, sangrado espontáneo en el sitio afectado y injerto de piel; grado 5, muerte. Los grados 2 a 5 se consideraron como dermatitis moderada o grave.^[20] Las evaluaciones de la dermatitis se realizaron de forma prospectiva por los oncólogos asistentes semanalmente durante el curso de la radioterapia. Todos los evaluadores tenían una amplia experiencia en la radioterapia del CPN y en el uso del CTCAE v5.0, lo que garantiza una clasificación consistente y confiable. En este estudio, los pacientes con dermatitis de grado 2 a 5 se clasificaron como el grupo de casos, mientras que aquellos sin dermatitis o con dermatitis de grado 1 se clasificaron como el grupo de control.

Características de entrada del modelo

La selección de los factores predictivos se guio por una revisión de la literatura realizada utilizando los siguientes términos de búsqueda: (“factores de riesgo” O “factores influyentes” O “factores actuantes” O “factores predictivos”) y (“carcinoma nasofaríngeo” O “tumor de cabeza y cuello” O “cáncer de cabeza y cuello” O “neoplasias de cabeza y cuello”) Y (“dermatitis por radiación” O “lesión cutánea por radiación” O “reacción cutánea por radiación”). Se realizaron búsquedas sistemáticas en cuatro bases de datos electrónicas: CNKI, PubMed, EMBASE y Web of Science. Se evaluaron todos los estudios originales, revisiones y metaanálisis relevantes.^[21], ^[22], ^[23], ^[24], ^[25] Los factores candidatos se identificaron según la frecuencia de notificación y la fuerza de asociación con la dermatitis en estudios previos. Para cada factor, extrajimos su definición operativa, enfoque de medición, momento de evaluación y evidencia de respaldo de la literatura. Un panel de expertos multidisciplinario que incluye oncólogos y enfermeras de práctica avanzada revisó la lista preliminar de factores predictivos. Un factor se conservó solo si cumplía ambos de los siguientes criterios: (1) clínicamente accesible: se recopila de forma rutinaria en la práctica clínica estándar y está disponible en el sistema de registros médicos electrónicos; (2) clínicamente significativo: ≥ 80% del panel estuvo de acuerdo en que el factor estaba fuertemente asociado con el desarrollo de dermatitis en pacientes con CPN.

En última instancia, se seleccionaron 26 factores predictivos candidatos, que incluyen: (1) características demográficas: género, edad (años), nivel educativo (educación primaria/secundaria/título universitario o superior), peso (kg), índice de masa corporal (IMC, kg/m²), riesgo nutricional (sí/no, según la puntuación de la escala NRS 2002), antecedentes de tabaquismo (sí/no), antecedentes de consumo de alcohol (sí/no) y antecedentes de alergias (sí/no); (2) factores relacionados con la enfermedad: comorbilidades (presencia o ausencia de enfermedades crónicas), estadio tumoral (según el sistema de estadificación octava edición del Comité Conjunto Estadounidense sobre el Cáncer [AJCC]) y subtipo patológico (según la clasificación de la Organización Mundial de la Salud [OMS]); (3) parámetros del tratamiento: ① modalidades de tratamiento: radioterapia sola (RT), quimioterapia de inducción + RT (QI + RT), quimiorradioterapia concurrente (QCRT), QI + QCRT; ② inmunoterapia (si el paciente recibió inmunoterapia antes de la radioterapia); ③ terapia dirigida (si el paciente recibió terapia dirigida antes de la radioterapia); ④ dosis del volumen tumoral primario (VTP): dosis de radiación prescrita (cGy) al tumor primario; ⑤ irradiación de los ganglios linfáticos cervicales: dosis media (cGy) y volumen que recibe el 100% de la dosis prescrita para las regiones ganglionares de alto riesgo; ⑥ modalidad de radioterapia: radioterapia de arco volumétrico modulado (VMAT), radioterapia de intensidad modulada (IMRT) o tomoterapia (TOMO); (4) indicadores de laboratorio: recuento de glóbulos blancos (10⁹/L), recuento de glóbulos rojos (10¹²/L), hemoglobina (g/L), recuento de neutrófilos (10⁹/L), recuento de linfocitos (10⁹/L), proteína C-reactiva (mg/L) y albúmina (g/L).

Recopilación y preprocesamiento de datos

Los datos se extrajeron de forma retrospectiva e independiente por dos investigadores utilizando un formulario de registro de casos estructurado. Las variables recopiladas incluyeron la fecha de inicio, la ubicación, la gravedad, el tamaño de la lesión y los síntomas asociados de la reacción cutánea (RC), así como todos los factores predictivos candidatos. Todos los datos de laboratorio se recopilaron dentro de una semana antes del inicio de la radioterapia. Para los pacientes que se sometieron a múltiples pruebas de laboratorio durante este período de una semana, solo se incluyeron en el análisis los resultados más cercanos al inicio de la radioterapia. Los pacientes con registros semanales incompletos de la gravedad de la RC se excluyeron estrictamente. Para los pacientes incluidos, solo se extrajo para el análisis el grado máximo de RC observado durante todo el curso de la radioterapia.

Antes del entrenamiento del modelo, se realizó un preprocesamiento de los datos, que incluyó la transformación de los datos, la imputación de valores faltantes y la detección y el tratamiento de valores atípicos. Para las variables categóricas, se utilizó la codificación "one-hot" para convertir las etiquetas no numéricas en características numéricas y evitar suposiciones sobre relaciones ordenadas. Para las variables continuas, se aplicó la normalización Z-score para estandarizar las características a una media de 0 y una desviación estándar de 1. De los 26 predictores candidatos, 23 variables contenían valores faltantes, lo que implicaba 85 celdas faltantes (0,41% de todas las entradas de los predictores) y 72 de 796 participantes (9,05%). No se identificaron valores faltantes en los resultados después del cribado de elegibilidad, y la proporción de valores faltantes para cada variable fue inferior al 5% (rango: 0,13%–1,01%). Los datos observacionales con valores faltantes y que se confirmó que eran completamente aleatorios mediante la prueba MCAR de Little se imputaron utilizando la imputación múltiple por ecuaciones encadenadas (MICE).^[26] Este procedimiento de imputación se aplicó solo al conjunto de entrenamiento, lo que generó cinco conjuntos de entrenamiento imputados. A continuación, se realizó una canalización de modelado independiente en cada conjunto de datos imputado, y las probabilidades predichas finales en el conjunto de validación se obtuvieron promediando los resultados de los cinco modelos ajustados correspondientes. La información detallada sobre los datos faltantes se presenta en la Tabla S1 suplementaria y en la Figura S1 suplementaria. Los casos con variables de resultado faltantes se excluyeron debido a su influencia directa en el rendimiento del modelo.

Análisis de datos y selección de características

Los análisis estadísticos se realizaron utilizando el software SPSS 29.0 y R 4.4.2. Las variables continuas con distribución normal se presentaron como media ± desviación estándar (DE) y se compararon utilizando pruebas t de muestras independientes. Las variables con distribución no normal se presentaron como mediana y rango intercuartílico (RIC) y se compararon utilizando la prueba U de Mann-Whitney. Las variables categóricas se presentan como frecuencias y porcentajes, y se compararon utilizando la prueba de χ².

Se aplicó una canalización de selección de características en dos etapas a los 26 predictores candidatos. Inicialmente, las características se clasificaron según su importancia en función de la disminución media del índice de Gini utilizando un modelo de bosque aleatorio (RF), conservando aquellas con puntuaciones de importancia superiores a la media. Posteriormente, se aplicó la regresión LASSO con regularización L1, donde la penalización óptima (λ) se determinó mediante validación cruzada utilizando el criterio λ1se. Se seleccionaron las características con coeficientes distintos de cero en este λ. Este enfoque híbrido combinó la capacidad de clasificación no paramétrica del bosque aleatorio con la propiedad de inducción de dispersión de LASSO, lo que mitigó los riesgos de sobreajuste. El proceso fue realizado por un equipo multidisciplinario para priorizar las características con una importancia biológica o utilidad clínica establecida. En última instancia, este enfoque produjo un conjunto final de 10 parámetros pronósticos, equilibrando eficazmente la significación estadística y el valor de traslación.

Desarrollo del modelo

En esta investigación, se utilizaron ocho técnicas de aprendizaje automático únicas: regresión logística (RL), máquina de vectores de soporte (SVM), máquina de impulso de gradiente (GBM), red neuronal (NN), bosque aleatorio (RF), XGBoost, vecino más cercano (KNN) y LightGBM. La selección de estos modelos se basó en una consideración exhaustiva tanto de los algoritmos de aprendizaje automático tradicionales como de los emergentes para garantizar una amplia cobertura de los tipos de modelos. Específicamente, los modelos elegidos representan una combinación de enfoques lineales (RL, SVM) y no lineales (GBM, NN, RF, XGBoost, KNN, LightGBM), así como un equilibrio entre algoritmos tradicionales (RL, SVM, KNN) y algoritmos más desarrollados recientemente (GBM, NN, RF, XGBoost, LightGBM). Este enfoque permite una comparación exhaustiva de diferentes estrategias de modelado para seleccionar su rendimiento en el contexto de este estudio.

Después de una división aleatoria fija de 7:3 en los conjuntos de entrenamiento y validación, todos los procedimientos de desarrollo del modelo se llevaron a cabo utilizando solo el conjunto de entrenamiento. Debido a que el resultado estaba desequilibrado, el desequilibrio de clases se abordó dentro de los datos de entrenamiento utilizando la técnica de sobremuestreo de la minoría sintética (SMOTE) integrada en un marco de validación cruzada repetida de 10 pliegues (cinco repeticiones), mientras que el conjunto de validación independiente permaneció intacto. La optimización de hiperparámetros para cada algoritmo de aprendizaje automático se realizó posteriormente mediante búsqueda en cuadrícula con validación cruzada de 20 pliegues dentro de cada conjunto de datos de entrenamiento imputado. Específicamente, para cada combinación de hiperparámetros candidatos, los datos de entrenamiento se dividieron en 20 pliegues; los modelos se entrenaron en 19 pliegues y se validaron en el pliegue restante, y el rendimiento medio de la validación cruzada en los pliegues se utilizó para identificar la configuración óptima. La Tabla S2 suplementaria resume los hiperparámetros optimizados identificados mediante este proceso para cada modelo.

Durante el desarrollo del modelo, toda la canalización analítica se implementó de forma independiente en cada uno de los cinco conjuntos de datos de entrenamiento imputados. En cada conjunto de datos, los modelos se ajustaron después del preprocesamiento, el manejo del desequilibrio de clases y la optimización de hiperparámetros. La evaluación final del rendimiento se realizó en el conjunto de validación independiente. Para cada participante en el conjunto de validación, las probabilidades predichas se generaron por separado mediante los cinco modelos ajustados en los conjuntos de datos de entrenamiento imputados correspondientes, y la predicción de validación final se definió como la media de estas cinco probabilidades predichas. Este enfoque nos permitió preservar la incertidumbre introducida por la imputación al tiempo que se obtenía una estimación estable del rendimiento dentro del conjunto de validación de reserva.

Evaluación e interpretabilidad del modelo

En este estudio, el rendimiento del modelo se evaluó de forma exhaustiva en tres dimensiones críticas: discriminación, calibración y utilidad clínica. Dada la presencia de desequilibrio de clases en el resultado, la discriminación se evaluó principalmente utilizando el área bajo la curva de características operativas del receptor (AUC-ROC) y el área bajo la curva de precisión-recuperación (AUC-PR). Las métricas de discriminación adicionales incluyeron la prueba de DeLong emparejada para las comparaciones de ROC en el conjunto de validación, la precisión, la recuperación, la especificidad, la precisión, la puntuación F1 y el índice C de Harrell. La precisión de la calibración, que refleja el acuerdo entre las probabilidades predichas y las frecuencias de eventos observadas, se evaluó tanto visualmente a través de las curvas de calibración como cuantitativamente utilizando la puntuación de Brier, donde los valores más bajos denotan una mejor precisión de la predicción probabilística. La utilidad clínica se determinó utilizando el análisis de la curva de decisión (DCA) para medir el beneficio neto en los umbrales de decisión. El modelo final se seleccionó en función de una consideración conjunta de la discriminación, la calibración y la utilidad clínica en el conjunto de validación.

Como análisis de sensibilidad para el manejo de los datos faltantes, el modelo LR final se reestimó utilizando dos conjuntos de análisis basados en los diez predictores seleccionados: (1) un conjunto de casos completos que incluye a 761 participantes sin valores faltantes en esos predictores y (2) un conjunto de datos listo para la imputación que incluye a los 796 participantes. En ambos análisis, se aplicó la misma estrategia de preprocesamiento, la modalidad de tratamiento y la inmunoterapia se codificaron con "one-hot", los predictores continuos se estandarizaron y SMOTE se limitó a los pliegues de entrenamiento dentro de la validación cruzada repetida de 10 pliegues (cinco repeticiones). La estabilidad del modelo se comparó utilizando AUC-ROC, AUC-PR, puntuación de Brier, precisión, recuperación, especificidad, precisión y puntuación F1. Los resultados detallados se proporcionan en la Tabla S3 suplementaria y en la Figura S2 suplementaria.

Este estudio utilizó las explicaciones aditivas de Shapley (SHAP) para mejorar la interpretabilidad del modelo. SHAP cuantifica las contribuciones de las características utilizando los valores de Shapley, lo que garantiza una asignación matemáticamente rigurosa. Este enfoque identifica las características globalmente importantes y explica las predicciones locales. Su naturaleza independiente del modelo garantiza la compatibilidad con diversos algoritmos, incluidos los modelos basados en árboles, los modelos lineales y los modelos de aprendizaje profundo. SHAP proporciona visualizaciones intuitivas que muestran la dirección y la magnitud de la influencia de cada característica. El análisis demostró que SHAP mejoró eficazmente la transparencia del modelo al dilucidar las relaciones entre las características y los resultados y proporcionó una base confiable para la optimización del modelo y la traslación clínica.^[27]

Declaración TRIPOD AI

Este estudio se adhirió a las pautas TRIPOD + AI (Informe transparente de un modelo de predicción multivariable para el pronóstico o el diagnóstico individual - extensión de la IA)^[28] durante el desarrollo, la validación, la evaluación del rendimiento y la presentación del modelo para garantizar un informe transparente y completo (Tabla S4 suplementaria).

Resultados

Descripción de la cohorte final

Inicialmente, se identificaron un total de 1502 pacientes con carcinoma nasofaríngeo (CNF) que recibieron radioterapia entre 2023 y 2024. Tras la exclusión de 248 pacientes en función de los criterios de inclusión/exclusión predefinidos, la cohorte restante se sometió a comprobaciones de integridad de los datos. De estos, se excluyeron 498 pacientes debido a la falta de datos clínicos completos necesarios para el desarrollo del modelo. La Figura 1 muestra la selección de la muestra y el proceso del estudio. Comparamos las características de estos 498 pacientes con las de los 796 pacientes, y no se observaron diferencias estadísticas entre las variables predictivas (Tabla S5 suplementaria).

Características basales

La cohorte final del estudio incluyó a 796 pacientes, de los cuales 590 eran hombres (74,12%) y 206 mujeres (25,88%), con una edad media de 47,11 ± 11,77 años. En general, 181 pacientes (22,74%) desarrollaron reacciones cutáneas de moderada a grave, y 615 (77,26%) no. Los pacientes se asignaron aleatoriamente al conjunto de datos de entrenamiento (n = 596) o al conjunto de datos de validación (n = 200) en una proporción de 7:3. Las características basales estaban bien equilibradas entre los dos grupos, sin diferencias significativas entre ellos (todos los P > 0,05; Tabla S6 en el material suplementario).

En el conjunto de datos de entrenamiento (n = 596), 135 pacientes (22,65%) pertenecían al grupo de casos y 461 (77,35%) al grupo de control. Había 437 hombres (73,32%) y 159 mujeres (26,68%), con una edad media de 47,28 ± 11,74 años. Más de la mitad de los pacientes (n = 329, 55,20%) tenían educación secundaria, y 151 (25,34%) presentaban comorbilidades antes de la radioterapia. La Tabla S2 en el material suplementario muestra las comparaciones entre los grupos de casos y control, que revelaron diferencias estadísticamente significativas en la edad, la inmunoterapia, el GTVp y el volumen de irradiación de los ganglios linfáticos cervicales (todos los P < 0,05), como se muestra en la Tabla 1.

Selección de factores predictivos

Se realizó una selección inicial de características utilizando la importancia de Gini derivada del algoritmo de bosque aleatorio. Las mayores disminuciones en el índice de Gini indicaron una mayor importancia del predictor. Este enfoque identificó nueve predictores importantes (Fig. 2A). A continuación, se aplicó la regresión LASSO para la selección de variables, y se identificaron siete predictores seleccionando el valor lambda un desviación estándar por encima del mínimo (λ.min = 0,00003981), correspondiente al criterio λ1se (Fig. 2B–D). Al integrar los resultados de ambos métodos, se identificaron un total de 10 predictores finales: volumen de irradiación de los ganglios linfáticos cervicales, edad, inmunoterapia, modalidad de tratamiento, GTVp, hemoglobina, recuento de glóbulos blancos, albúmina, peso corporal e IMC.

Evaluación del modelo

Este estudio evaluó el rendimiento de los modelos de predicción de riesgo desarrollados utilizando ocho algoritmos de aprendizaje automático. Como se muestra en las Fig. 3A–B, los valores de ROC-AUC de los modelos oscilaron entre 0,711 y 1,000 en el conjunto de entrenamiento y entre 0,578 y 0,710 en el conjunto de validación. Dada la falta de equilibrio de clases, también se examinó el PR-AUC en el conjunto de validación (Fig. 3D), y el modelo LR demostró una discriminación favorable tanto en los espacios ROC como en los de precisión-recuerdo, manteniendo un rendimiento estable entre los conjuntos de entrenamiento y validación. Las curvas de calibración (Fig. 3E–F) mostraron que el modelo LR logró el mejor rendimiento de calibración en el conjunto de entrenamiento, con su curva alineándose más estrechamente con la línea discontinua de calibración perfecta. En el conjunto de validación, el modelo RF mostró una buena calibración visual, mientras que el modelo LR mantuvo el rendimiento general más equilibrado cuando se consideraron conjuntamente la discriminación, la calibración y la utilidad clínica. Como se muestra en el análisis de la curva de decisión en la Fig. 3G–H, el modelo LR proporcionó un mayor beneficio neto que las estrategias de línea de base de "ninguna intervención" y "intervención completa" en la mayoría de los umbrales de probabilidad clínicamente relevantes en el conjunto de validación.

En la Tabla 2, es evidente que el modelo RF obtuvo puntuaciones perfectas de 1,000 en todas las métricas de rendimiento en el conjunto de datos de entrenamiento, mientras que el modelo KNN registró un ROC-AUC de 0,939, lo que indica un posible sobreajuste y un optimismo excesivo. El modelo GBM también tuvo un buen rendimiento, alcanzando un ROC-AUC de 0,783 en el conjunto de entrenamiento. Por el contrario, en el conjunto de datos de validación, el modelo LR se destacó con el ROC-AUC más alto de 0,710, lo que demuestra una mejor generalización, mientras que el ROC-AUC del modelo RF disminuyó significativamente a 0,651, lo que destaca el problema de sobreajuste más pronunciado entre los modelos. El modelo GBM también tuvo un rendimiento relativamente bueno en ambos conjuntos de datos, aunque persistió cierto riesgo de sobreajuste. La gran discrepancia entre el rendimiento aparente en el conjunto de entrenamiento y el rendimiento en el conjunto de validación para algunos algoritmos indica optimismo y sobreajuste; por lo tanto, la selección del modelo se basó principalmente en la discriminación, la calibración y la utilidad clínica del conjunto de validación en lugar del rendimiento aparente en el entrenamiento. Un examen más detallado de las métricas derivadas de la matriz de confusión (precisión, exhaustividad, especificidad, precisión y puntuación F1) mostró que el modelo LR superó a los demás modelos en términos de rendimiento discriminatorio general. Por lo tanto, se seleccionó el modelo LR como el modelo de predicción final.

Para mejorar la comparación de la discriminación entre los ocho modelos de aprendizaje automático dentro del conjunto de validación, esta investigación utilizó la prueba de DeLong por pares en las curvas ROC (Fig. 3C). Los resultados de la prueba se representaron en un mapa de calor que mostraba los valores negativos de log10 p, donde los tonos rojos más intensos indicaban una mayor significación estadística. El modelo LR demostró una discriminación notablemente mejor solo en comparación con KNN y LightGBM (P < 0,05); no se encontraron diferencias significativas al comparar LR con los cinco modelos restantes (SVM, GBM, NN, RF y XGBoost). Además, se observaron distinciones significativas entre SVM y GBM, SVM y NN, SVM y XGBoost, así como entre GBM y KNN.

Para evaluar aún más la solidez del manejo de los datos faltantes, se realizó un análisis de sensibilidad para el modelo LR final. De los 10 predictores seleccionados, 35 participantes (4,40%) tenían al menos un valor de predictor faltante, dejando 761 casos sin datos faltantes para el análisis de sensibilidad. El estudio comparó el rendimiento del modelo antes y después de la imputación. La media del ROC-AUC (0,687 ± 0,006 frente a 0,698 ± 0,005), la media del PR-AUC (0,408 ± 0,008 frente a 0,415 ± 0,005), la precisión (0,666 ± 0,006 frente a 0,676 ± 0,004), la precisión (0,364 ± 0,006 frente a 0,369 ± 0,005) y la especificidad (0,680 ± 0,011 frente a 0,698 ± 0,004) fueron ligeramente más altas para el modelo que utiliza el conjunto de datos imputado, en comparación con el modelo antes de la imputación. La media de la puntuación de Brier fue de 0,219 ± 0,002 y 0,215 ± 0,001 para los modelos antes y después de la imputación, respectivamente. Las curvas ROC, las curvas de precisión-recuerdo y las curvas de calibración para los modelos antes y después de la imputación mostraron una alta consistencia. El análisis de sensibilidad proporcionó evidencia del apoyo a la solidez del modelo después de la imputación (Tabla S3 en el material suplementario y Fig. S2 en el material suplementario).

Interpretabilidad del modelo

Con el fin de analizar a fondo los resultados del modelo LR, esta investigación utilizó la técnica SHAP para la representación visual, como se ilustra en la Fig. 4. La Fig. 4D muestra las contribuciones de importancia de los factores predictivos al modelo LR en orden descendente, mientras que la Fig. 4A nos ayuda a comprender no solo la magnitud del impacto de cada factor en las predicciones del modelo, sino también la dirección de su efecto. La variable LNV mostró la puntuación SHAP media más alta, lo que indica su impacto significativo en las predicciones del modelo, seguida de la inmunoterapia y el peso corporal.

Además, se utilizaron diagramas de cascada SHAP (Fig. 4B) y diagramas de fuerza (Fig. 4C) para mostrar cómo las características individuales de una muestra influyeron en el riesgo predicho. Dentro de estas visualizaciones, el púrpura representa valores de características más bajos, mientras que el amarillo indica valores de características más altos, lo que ilustra dinámicamente la dirección, la magnitud y el impacto positivo o negativo de la contribución de cada predictor a la predicción del modelo para muestras específicas. El análisis de los casos de predicción individuales (Fig. 4B y C) reveló que la inmunoterapia fue el principal contribuyente positivo, aumentando el valor de la predicción en 0,0534. Por el contrario, un recuento de glóbulos blancos más alto surgió como el principal contribuyente negativo, reduciendo el valor de la predicción en 0,0231. Otros predictores, como una modalidad de tratamiento específica (Tratamiento = IC + RT), también contribuyeron marginalmente de forma negativa. La suma vectorial de estas contribuciones de características ajustó en última instancia el valor de predicción de referencia E[f(x)] = 0,045 para obtener la salida de predicción final.

Nomograma

Para desarrollar una herramienta de evaluación de riesgos clínicamente aplicable, este estudio construyó un nomograma basado en el modelo LR (Fig. 5). Los clínicos pueden asignar puntuaciones para cada predictor según la condición del paciente, sumar todas las puntuaciones de las variables para obtener una puntuación total y, en última instancia, determinar la probabilidad de riesgo individual correspondiente en el eje de riesgo en la parte inferior. Para mejorar la utilidad práctica de nuestro nomograma, este estudio estableció un umbral de riesgo óptimo de 0,186 utilizando el índice de Youden, que equilibra la sensibilidad y la especificidad para identificar a los pacientes con alto riesgo de reacciones cutáneas de moderada a grave. Basándose en este valor de corte, los pacientes podrían estratificarse en grupos de bajo riesgo y alto riesgo.

Descripción de la cohorte final

Inicialmente, se identificaron un total de 1502 pacientes con carcinoma nasofaríngeo (CNF) que recibieron radioterapia entre 2023 y 2024. Tras la exclusión de 248 pacientes basándose en criterios de inclusión/exclusión predefinidos, la cohorte restante se sometió a comprobaciones de integridad de los datos. De estos, se excluyeron 498 pacientes debido a datos clínicos incompletos necesarios para el desarrollo del modelo. La Fig. 1 muestra la selección de la muestra y el proceso del estudio. Comparamos las características de estos 498 pacientes con las de los 796 pacientes, y no se observaron diferencias estadísticas entre las variables predictivas (Tabla S5 en el material suplementario).

Características basales

La cohorte final del estudio incluyó a 796 pacientes, de los cuales 590 eran hombres (74,12%) y 206 mujeres (25,88%), con una edad media de 47,11 ± 11,77 años. En general, 181 pacientes (22,74%) desarrollaron reacciones cutáneas de moderada a grave, y 615 (77,26%) no. Los pacientes se asignaron aleatoriamente al conjunto de datos de entrenamiento (n = 596) o al conjunto de datos de validación (n = 200) en una proporción de 7:3. Las características basales estaban bien equilibradas entre los dos grupos, sin diferencias significativas entre ellos (todos los P > 0,05; Tabla S6 en el material suplementario).

En el conjunto de datos de entrenamiento (n = 596), 135 pacientes (22,65%) pertenecían al grupo de casos y 461 (77,35%) al grupo de control. Había 437 hombres (73,32%) y 159 mujeres (26,68%), con una edad media de 47,28 ± 11,74 años. Más de la mitad de los pacientes (n = 329, 55,20%) tenían educación secundaria, y 151 (25,34%) presentaban comorbilidades antes de la radioterapia. La Tabla S2 en el material suplementario muestra las comparaciones entre los grupos de casos y control, que revelaron diferencias estadísticamente significativas en la edad, la inmunoterapia, el GTVp y el volumen de irradiación de los ganglios linfáticos cervicales (todos los P < 0,05), como se muestra en la Tabla 1.

Selección de factores predictivos

Se realizó una selección inicial de características utilizando la importancia de Gini derivada del algoritmo de bosque aleatorio. Las mayores disminuciones en el índice de Gini indicaron una mayor importancia del predictor. Este enfoque identificó nueve predictores importantes (Fig. 2A). A continuación, se aplicó la regresión LASSO para la selección de variables, y se identificaron siete predictores seleccionando el valor lambda un desviación estándar por encima del mínimo (λ.min = 0,00003981), correspondiente al criterio λ1se (Fig. 2B–D). Al integrar los resultados de ambos métodos, se identificaron un total de 10 predictores finales: volumen de irradiación de los ganglios linfáticos cervicales, edad, inmunoterapia, modalidad de tratamiento, GTVp, hemoglobina, recuento de glóbulos blancos, albúmina, peso corporal e IMC.

Este estudio evaluó el rendimiento de los modelos de predicción de riesgo desarrollados utilizando ocho algoritmos de aprendizaje automático. Como se muestra en las Figuras 3A y 3B, los valores de AUC-ROC de los modelos oscilaron entre 0,711 y 1,000 en el conjunto de entrenamiento y entre 0,578 y 0,710 en el conjunto de validación. Dada la descompensación de clases, también se examinó el AUC de precisión-recall (PR-AUC) en el conjunto de validación (Figura 3D), y el modelo LR demostró una discriminación favorable tanto en los espacios ROC como de precisión-recall, manteniendo un rendimiento estable entre los conjuntos de entrenamiento y validación. Las curvas de calibración (Figuras 3E y 3F) mostraron que el modelo LR logró el mejor rendimiento de calibración en el conjunto de entrenamiento, con su curva alineándose más estrechamente con la línea discontinua de calibración perfecta. En el conjunto de validación, el modelo RF mostró una buena calibración visual, mientras que el modelo LR mantuvo el rendimiento general más equilibrado cuando se consideraron conjuntamente la discriminación, la calibración y la utilidad clínica. Como se muestra en el análisis de la curva de decisión en las Figuras 3G y 3H, el modelo LR proporcionó un mayor beneficio neto que las estrategias de referencia de "no intervención" y "intervención completa" en la mayoría de los umbrales de probabilidad clínicamente relevantes en el conjunto de validación.

En la Tabla 2, es evidente que el modelo RF obtuvo puntuaciones perfectas de 1,000 en todas las métricas de rendimiento en el conjunto de datos de entrenamiento, mientras que el modelo KNN registró un AUC-ROC de 0,939, lo que indica un posible sobreajuste y un optimismo excesivo. El modelo GBM también tuvo un buen rendimiento, alcanzando un AUC-ROC de 0,783 en el conjunto de entrenamiento. Por el contrario, en el conjunto de datos de validación, el modelo LR se destacó con el AUC-ROC más alto de 0,710, demostrando una mejor generalización, mientras que el AUC-ROC del modelo RF disminuyó significativamente a 0,651, lo que destaca el problema de sobreajuste más pronunciado entre los modelos. El modelo GBM también tuvo un rendimiento relativamente bueno en ambos conjuntos de datos, aunque persistió cierto riesgo de sobreajuste. La gran discrepancia entre el rendimiento aparente en el conjunto de entrenamiento y el rendimiento en el conjunto de validación para algunos algoritmos indica optimismo y sobreajuste; por lo tanto, la selección del modelo se basó principalmente en la discriminación, la calibración y la utilidad clínica del conjunto de validación en lugar del rendimiento aparente en el entrenamiento. Un examen más detallado de las métricas derivadas de la matriz de confusión (precisión, exhaustividad, especificidad, precisión y puntuación F1) mostró que el modelo LR superó a los demás modelos en términos de rendimiento discriminativo general. Por lo tanto, el modelo LR se seleccionó como el modelo de predicción final.

Para mejorar la comparación de la discriminación entre los ocho modelos de aprendizaje automático dentro del conjunto de validación, esta investigación utilizó la prueba de DeLong por pares en las curvas ROC (Figura 3C). Los resultados de la prueba se representaron en un mapa de calor que mostraba los valores negativos de log10 p, donde los tonos rojos más intensos indicaban una mayor significación estadística. El modelo LR demostró una discriminación notablemente mejor solo en comparación con KNN y LightGBM (P < 0,05); no se encontraron diferencias significativas al comparar LR con los cinco modelos restantes (SVM, GBM, NN, RF y XGBoost). Además, se observaron distinciones significativas entre SVM y GBM, SVM y NN, SVM y XGBoost, así como entre GBM y KNN.

Para evaluar aún más la solidez del manejo de los datos faltantes, se realizó un análisis de sensibilidad para el modelo LR final. De los 10 predictores seleccionados, 35 participantes (4,40%) tenían al menos un valor de predictor faltante, dejando 761 casos sin datos faltantes para el análisis de sensibilidad. El estudio comparó el rendimiento del modelo antes y después de la imputación. La media del AUC-ROC (0,687 ± 0,006 frente a 0,698 ± 0,005), la media del AUC de precisión-recall (0,408 ± 0,008 frente a 0,415 ± 0,005), la precisión (0,666 ± 0,006 frente a 0,676 ± 0,004), la precisión (0,364 ± 0,006 frente a 0,369 ± 0,005) y la especificidad (0,680 ± 0,011 frente a 0,698 ± 0,004) fueron ligeramente más altas para el modelo que utiliza el conjunto de datos imputado, en comparación con el modelo antes de la imputación. La media de la puntuación de Brier fue de 0,219 ± 0,002 y 0,215 ± 0,001 para los modelos antes y después de la imputación, respectivamente. Las curvas ROC, las curvas de precisión-recall y las curvas de calibración para los modelos antes y después de la imputación mostraron una alta consistencia. El análisis de sensibilidad proporcionó evidencia del apoyo a la solidez del modelo después de la imputación (Tabla S3 complementaria y Figura S2 complementaria).

Interpretabilidad del modelo

Para analizar a fondo los resultados del modelo LR, esta investigación utilizó la técnica SHAP para la representación visual, como se ilustra en la Figura 4. La Figura 4D muestra las contribuciones de importancia de los factores predictivos al modelo LR en orden descendente, mientras que la Figura 4A nos ayuda a comprender no solo la magnitud del impacto de cada factor en las predicciones del modelo, sino también la dirección de su efecto. La variable LNV mostró la puntuación SHAP media más alta, lo que indica su impacto significativo en las predicciones del modelo, seguida de la inmunoterapia y el peso corporal.

Además, se utilizaron gráficos de cascada SHAP (Figura 4B) y gráficos de fuerza (Figura 4C) para mostrar cómo las características individuales de una muestra influyeron en el riesgo predicho. Dentro de estas visualizaciones, el púrpura representa valores de características más bajos, mientras que el amarillo indica valores de características más altos, lo que ilustra dinámicamente la dirección, la magnitud y el impacto positivo o negativo de la contribución de cada predictor a la predicción del modelo para muestras específicas. El análisis de casos de predicción individuales (Figuras 4B y 4C) reveló que la inmunoterapia fue el principal contribuyente positivo, aumentando el valor de la predicción en 0,0534. Por el contrario, un recuento más alto de glóbulos blancos (WBC) surgió como el principal contribuyente negativo, reduciendo el valor de la predicción en 0,0231. Otros predictores, como una modalidad de tratamiento específica (Tratamiento = IC + RT), también contribuyeron marginalmente de forma negativa. La suma vectorial de estas contribuciones de características ajustó en última instancia el valor de predicción de referencia E[f(x)] = 0,045 para obtener la salida de predicción final.

Nomograma

Para desarrollar una herramienta de evaluación de riesgos clínicamente aplicable, este estudio construyó un nomograma basado en el modelo LR (Figura 5). Los clínicos pueden asignar puntuaciones para cada predictor según la condición del paciente, sumar todas las puntuaciones de las variables para obtener una puntuación total y, en última instancia, determinar la probabilidad de riesgo individual correspondiente en el eje de riesgo en la parte inferior. Para mejorar la utilidad práctica de nuestro nomograma, este estudio estableció un umbral de riesgo óptimo de 0,186 utilizando el índice de Youden, que equilibra la sensibilidad y la especificidad para identificar a los pacientes con alto riesgo de dermatitis de moderada a grave. Basándose en este valor de corte, los pacientes podrían estratificarse en grupos de bajo riesgo y alto riesgo.

Discusión

Hallazgos principales

Utilizando técnicas de aprendizaje automático, nuestra investigación creó un instrumento confiable para la detección temprana de individuos con un riesgo significativo de dermatitis de moderada a grave. La edad del paciente, el peso, el IMC, la modalidad de tratamiento, el uso de inmunoterapia, el GTVp, el LNV, la ALB, los recuentos de Hb y WBC, podrían predecir el riesgo de dermatitis de moderada a grave, con un AUC superior a 0,7 tanto en los conjuntos de entrenamiento como de validación. Además, se construyó un nomograma en este estudio para facilitar la traducción clínica y la aplicación del modelo de predicción propuesto.

La dermatitis por radiación es una reacción adversa típica dependiente de la dosis; cuando la dosis de radiación supera los 4000 cGy, puede producirse daño cutáneo en el área irradiada.^[29] En este estudio, seleccionamos variables dosimétricas que reflejan la exposición de la piel durante la radioterapia, incluido el GTVp, la dosis de radiación en el área de los ganglios linfáticos cervicales y el LNV. Entre estas variables, el LNV y el GTVp se incluyeron en el modelo de predicción, como lo indica el cribado preliminar de la importancia de las características. Nuestros resultados indicaron que tanto el GTVp como el LNV en el grupo de casos fueron significativamente más altos que en el grupo de control. Estos hallazgos son consistentes con los de Bonomo et al.,^[30] quienes demostraron asociaciones positivas entre el GTVp, el LNV y la incidencia de dermatitis de grado 3/grado 4 en un estudio transversal. La exposición de la piel a la radiación ionizante induce la senescencia de las células epiteliales de la piel, lo que desencadena la secreción de mediadores proinflamatorios, el reclutamiento y la activación de las células inmunitarias, lo que inicia la inflamación de la piel y, en última instancia, conduce a la dermatitis por radiación.^[31] Con el modelo de predicción LR, nuestros resultados sugieren que un GTVp más alto y un LNV más grande podrían predecir un mayor riesgo de dermatitis de moderada a grave en pacientes con carcinoma de células nasofaríngeas (NPC).

Nuestro modelo de predicción incluyó no solo parámetros dosimétricos, sino también factores clínicos y características demográficas, que podrían reflejar las condiciones físicas y el tratamiento de los pacientes. En nuestro estudio, la administración de quimiorradioterapia (CCRT) o inmunoterapia, los indicadores de laboratorio que reflejan el estado nutricional y la inflamación, así como la edad, se identificaron como predictores de dermatitis de moderada a grave.

La CCRT es la modalidad de tratamiento estándar para el NPC, lo que demuestra claras ventajas en la mejora del control tumoral local y las tasas de supervivencia de los pacientes. La adición de agentes quimioterapéuticos exacerba los efectos radiotóxicos en la piel; en comparación con la radioterapia sola, la CCRT aumenta significativamente el riesgo de desarrollar dermatitis de grado 3 a 4, con una razón de riesgo (RR) de 1,80 (IC del 95%: 1,13 a 2,88).^[32] Además, el riesgo de dermatitis por radiación (RD) está estrechamente relacionado con el régimen quimioterapéutico empleado. Específicamente, cuando se compara el docetaxel semanal con un régimen de cisplatino de tres semanas, la incidencia de dermatitis de grado 3 es significativamente mayor en el grupo de docetaxel (6,7% frente a 1,8%).^[33] Este fenómeno puede atribuirse a la capacidad de los taxanos para detener las células en la fase G2/M, que es radiosensible. Cuando se administra junto con la radioterapia, dicha detención del ciclo celular aumenta el daño a las células basales de la piel, lo que provoca manifestaciones de dermatitis más tempranas y graves.

La inmunoterapia, en particular el uso de anticuerpos monoclonales anti-PD-1, ha logrado avances significativos en el tratamiento del NPC metastásico.^[2],^[34] Sin embargo, los inhibidores de PD-1 tienen el potencial de exacerbar los trastornos cutáneos autoinmunes o inflamatorios preexistentes, y estudios anteriores han informado que el 16,6% a 58,1% de los pacientes experimentan reacciones cutáneas inmunomediadas.^[35] Hasta donde sabemos, el impacto de la combinación de inmunoterapia con radioterapia en la dermatitis por radiación aún no se ha investigado. Este estudio encontró que la inmunoterapia estaba significativamente asociada con la dermatitis de moderada a grave y representó un factor de riesgo independiente para esta complicación en pacientes con NPC. Sin embargo, el mecanismo por el cual la inmunoterapia exacerba la RD aún no se ha explorado. Se justifica una mayor investigación para investigar los efectos sinérgicos de la inmunoterapia combinada con la radioterapia sobre el daño cutáneo.

Nuestros resultados no encontraron asociaciones entre la terapia dirigida y el desarrollo de dermatitis de moderada a grave. Estudios anteriores han indicado que el cetuximab aumenta el riesgo de dermatitis de grado 3/grado 4.^[32],^[33] Aunque el cetuximab fue la primera terapia dirigida aprobada para el tratamiento del carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello, su uso en combinación con la radioterapia para el NPC sigue siendo controvertido.^[36] En contraste, el nimotuzumab se considera un anticuerpo monoclonal anti-EGFR más adecuado para los pacientes con NPC y, por lo tanto, se adopta ampliamente en los regímenes de tratamiento actuales para el NPC.^[37],^[38] Hasta la fecha, no se han realizado estudios que investiguen la relación entre el uso de nimotuzumab y el riesgo de dermatitis de moderada a grave, y nuestro estudio es el primero en demostrar que el nimotuzumab no aumenta este riesgo.

En nuestro modelo de predicción, se identificó que un bajo peso y niveles bajos de ALB, junto con niveles elevados de IMC y Hb, son predictores de dermatitis por radiación (RD) de moderada a grave, lo que implica una asociación no lineal entre el estado nutricional y el desarrollo de la RD. Los resultados son coherentes con el consenso clínico de que la nutrición debe mantenerse dentro de un rango saludable.^[39],^[40] Estudios previos^[41] también han sugerido que la obesidad (alto IMC) es un factor de riesgo significativo para la RD: los pacientes obesos tienen más pliegues cutáneos, que atrapan fácilmente el sudor y las bacterias y aumentan el riesgo de infección; además, estos pliegues son más susceptibles a la fricción y la presión durante la radioterapia, lo que provoca daños en la barrera cutánea y, posteriormente, RD de moderada a grave. Además, la capa de grasa subcutánea más gruesa en los pacientes obesos conduce a una distribución desigual de la radiación en la piel y los tejidos subcutáneos, lo que aumenta la dispersión y la reflexión de la radiación durante la penetración, elevando así la dosis de radiación local y el riesgo de lesión cutánea inducida por la radiación. Además, una pérdida de peso significativa y un mal estado nutricional durante la radioterapia pueden empeorar la gravedad de la dermatitis por radiación. La desnutrición proteico-energética conduce a una alteración de la capacidad de regeneración y reparación de la piel y las membranas mucosas, lo que dificulta la recuperación de la barrera cutánea dañada, prolongando así el curso de la dermatitis y agravando su gravedad.^[42] Estudios previos han demostrado que la intervención y el manejo nutricional colaborativos multidisciplinarios pueden reducir eficazmente la gravedad de la dermatitis por radiación.^[43]

La edad es un factor individual que ocupa el tercer lugar en la clasificación de importancia y se incluyó en el modelo de predicción. Estudios previos han demostrado consistentemente que los pacientes de edad avanzada con carcinoma nasofaríngeo (NPC) tienen más probabilidades de experimentar RD grave durante la radioterapia.^[44] La piel envejecida suele presentar una hidratación reducida del estrato córneo, una alteración de la función de la barrera de permeabilidad epidérmica y un aumento del pH de la superficie cutánea.^[44] Estos cambios hacen que la piel de los pacientes ancianos sea más vulnerable y dificultan su recuperación del daño inducido por la radiación. Por lo tanto, se debe tener en cuenta la edad al calcular el riesgo de RD de moderada a grave.

Los resultados indicaron que el modelo LR superó a otros modelos de aprendizaje automático en la predicción de RD de moderada a grave. Este hallazgo puede atribuirse a la simplicidad del modelo LR, que incorporó solo 10 predictores. Aunque se identificaron 26 predictores potenciales en la literatura existente y eran adecuados para los modelos de aprendizaje automático, una abundancia excesiva de variables puede conducir a un sobreajuste en dichos modelos y reducir su robustez. Para abordar este problema, realizamos una selección de características basada en LASSO para construir una canalización de predicción dispersa, robusta y transparente; esta optimización aseguró que tanto el modelo LR como los otros modelos de aprendizaje automático pudieran lograr un buen ajuste de los datos. Curiosamente, tanto RF como KNN mostraron signos de sobreajuste durante la validación, a pesar de una afinación exhaustiva y la corrección de los desequilibrios de clase. RF a menudo produjo árboles excesivamente profundos que capturaron ruido en lugar de tendencias generalizables, especialmente con un tamaño de muestra moderado. Por el contrario, el rendimiento de KNN se vio obstaculizado, ya que su clasificación basada en la distancia se vio excesivamente afectada por ligeros cambios en las características clínicas, incluso dentro del conjunto reducido de 10 variables elegidas por LASSO. Esta sensibilidad restringió su capacidad para diferenciar eficazmente a los pacientes con características iniciales similares. La diferencia significativa entre el rendimiento aparente del conjunto de entrenamiento y los resultados del conjunto de validación para ciertos algoritmos sugiere un sobreajuste; por lo tanto, la selección del modelo se centró principalmente en la discriminación del conjunto de validación, la calibración y la relevancia clínica en lugar de solo en el rendimiento del entrenamiento. Aunque el tamaño final de la muestra superó el mínimo necesario para el desarrollo del modelo, el número de eventos siguió siendo moderado para comparar varios algoritmos de aprendizaje automático, lo que requirió una interpretación cautelosa de los resultados comparativos y la necesidad de una validación externa. Estos resultados son coherentes con estudios previos, que sugieren que el modelo LR podría beneficiarse de una baja complejidad y menos parámetros.^[45] Además, a diferencia de la naturaleza de "caja negra" de la mayoría de los modelos de aprendizaje automático, el modelo LR ofrece una interpretación clínica directa a través de las razones de probabilidad y los intervalos de confianza, lo que permite a los clínicos comprender y confiar en los resultados predictivos individuales,^[46] lo cual es esencial para la implementación en el mundo real de los modelos de predicción.

Para mejorar la utilidad de nuestro modelo de predicción, desarrollamos un nomograma y establecimos un umbral de riesgo óptimo de 0,186 utilizando el índice de Youden. Este punto de corte estratifica eficazmente a los pacientes en grupos de bajo y alto riesgo, lo que facilita la administración de intervenciones preventivas a aquellos que tienen más probabilidades de beneficiarse. Esta estratificación basada en el riesgo contribuye a un enfoque de prevención de precisión, mejorando la eficiencia del uso de los recursos y la eficacia de la atención de enfermería en entornos clínicos. Sin embargo, a pesar del desarrollo del nomograma, su aplicación clínica puede verse limitada por la complejidad de los cálculos involucrados. Para abordar este desafío y optimizar los flujos de trabajo clínicos, desarrollamos una versión basada en la web de este modelo de predicción. Esta herramienta electrónica permitirá a las enfermeras evaluar rápida y con precisión el riesgo de RD de moderada a grave en los pacientes, facilitando así una intervención oportuna.

Implicaciones para la práctica y la investigación de enfermería

Los hallazgos de este estudio tienen implicaciones significativas para la práctica clínica y la investigación futura. La integración del modelo de predicción desarrollado en el flujo de trabajo clínico antes de la radioterapia podría permitir una estratificación de riesgos proactiva de los pacientes. Específicamente, los individuos identificados con un riesgo previsto superior a 0,186 podrían ser identificados para un monitoreo intensivo, lo que permitiría la detección temprana y la intervención al inicio de una dermatitis leve. Este enfoque dirigido puede mitigar la progresión a una dermatitis grave, mejorando así los resultados y la calidad de vida de los pacientes. En última instancia, este modelo hace avanzar la gestión de la dermatitis por radiación de una atención reactiva a una mitigación proactiva del riesgo. Además, proporciona una base para futuros análisis de costo-efectividad destinados a cuantificar los ahorros potenciales derivados de la reducción de las tasas de complicaciones y las cargas de tratamiento.

En la práctica, proponemos integrar este modelo de predicción en el flujo de trabajo clínico. Inicialmente, las enfermeras recopilarán los datos del paciente para los 10 predictores requeridos, como el peso corporal, la edad y la modalidad de tratamiento. Posteriormente, se calculará la probabilidad de riesgo individual de RD de moderada a grave para cada paciente utilizando el modelo de predicción. Para los pacientes clasificados en la categoría de alto riesgo, las enfermeras implementarán intervenciones preventivas junto con educación para la salud, que incluirán consultas con enfermeras especializadas y exámenes profesionales semanales de la piel de la cabeza y el cuello en la clínica de enfermería. Para mejorar aún más la viabilidad, también hemos desarrollado una herramienta basada en la web fácil de usar (Figura S3 complementaria) para facilitar la introducción de parámetros y el cálculo del riesgo.

Limitaciones

Este estudio tiene varias limitaciones. En primer lugar, los datos se recopilaron de un único centro oncológico. Aunque el Centro Oncológico de la Universidad Sun Yat-sen se encuentra en una región endémica de NPC y brindó servicios a 5614 y 6138 pacientes con NPC en 2023 y 2024, respectivamente, el diseño de un solo centro puede limitar la generalizabilidad de nuestros hallazgos a pacientes en otros países o regiones. En segundo lugar, aunque hemos desarrollado un modelo de predicción robusto con validación interna, la falta de validación externa puede limitar la generalizabilidad del modelo en diferentes entornos clínicos. Se anima a estudios futuros a validar el modelo de predicción en otros países o regiones. En tercer lugar, este estudio adoptó un diseño retrospectivo, lo que impidió la recopilación de variables predefinidas, y ciertas variables relevantes (por ejemplo, el autocuidado del paciente)^[47],^[48] no se incluyeron en este estudio, ya que dichos datos no se recopilan en la práctica clínica de rutina. Aunque las evaluaciones de la RD fueron realizadas por médicos asistentes experimentados, la ausencia de un mecanismo formal de control de calidad para los datos históricos de clasificación representa una limitación. Además, dado que los datos se recopilaron en 2023-2024, es posible que no reflejen completamente los impactos de los cambios temporales a largo plazo en las modalidades de tratamiento sobre los riesgos de RD de moderada a grave. Se necesitan estudios futuros con períodos de observación prolongados que abarquen todas las modalidades de tratamiento disponibles para mejorar la estabilidad temporal y la generalizabilidad del modelo.

Hallazgos principales

Utilizando técnicas de aprendizaje automático, nuestra investigación creó un instrumento confiable para la detección temprana de individuos con un riesgo significativo de RD de moderada a grave. La edad del paciente, el peso, el IMC, la modalidad de tratamiento, el uso de inmunoterapia, el GTVp, el LNV, la ALB, los niveles de Hb y los recuentos de glóbulos blancos, podrían predecir el riesgo de RD de moderada a grave, con un AUC superior a 0,7 tanto en los conjuntos de entrenamiento como de validación. Además, se construyó un nomograma en este estudio para facilitar la traducción clínica y la aplicación del modelo de predicción propuesto.

La dermatitis por radiación es una reacción adversa típica dependiente de la dosis; cuando la dosis de radiación supera los 4000 cGy, puede producirse daño cutáneo en el área irradiada.^[29] En este estudio, seleccionamos variables dosimétricas que reflejan la exposición de la piel durante la radioterapia, incluido el GTVp, la dosis de radiación en el área de los ganglios linfáticos cervicales y el LNV. Entre estas variables, el LNV y el GTVp se incluyeron en el modelo de predicción, como lo indicó el cribado preliminar de la importancia de las características. Nuestros resultados indicaron que tanto el GTVp como el LNV en el grupo de casos fueron significativamente más altos que en el grupo de control. Estos hallazgos son coherentes con los de Bonomo et al.^[30], quienes demostraron asociaciones positivas entre el GTVp, el LNV y la incidencia de RD de grado 3/grado 4 en un estudio transversal. La exposición de la piel a la radiación ionizante induce la senescencia de los queratinocitos epidérmicos, lo que desencadena la secreción de mediadores proinflamatorios, el reclutamiento y la activación de células inmunitarias, iniciando así la inflamación de la piel y, en última instancia, conduciendo a la RD.^[31] Con el modelo de predicción LR, nuestros resultados sugirieron que un GTVp más alto y un LNV más grande podrían predecir un mayor riesgo de RD de moderada a grave en pacientes con NPC.

Nuestro modelo de predicción incluyó no solo parámetros dosimétricos, sino también factores clínicos y características demográficas, que podrían reflejar las condiciones físicas y el tratamiento de los pacientes. En nuestro estudio, la administración de CCRT o inmunoterapia, los indicadores de laboratorio que reflejan el estado nutricional y la inflamación, así como la edad, se identificaron como predictores de RD de moderada a grave.

CCRT es la modalidad de tratamiento estándar para NPC, lo que demuestra claras ventajas en la mejora del control tumoral local y las tasas de supervivencia de los pacientes. La adición de agentes quimioterapéuticos exacerba los efectos radiotóxicos en la piel; en comparación con la radioterapia sola, la CCRT aumenta significativamente el riesgo de desarrollar dermatitis por radiación de grado 3-4, con una razón de riesgo (RR) de 1,80 (IC del 95%: 1,13-2,88).^[32] Además, el riesgo de dermatitis por radiación (RD) está estrechamente relacionado con el régimen quimioterapéutico empleado. Específicamente, cuando se compara el docetaxel semanal con un régimen de cisplatino de tres semanas, la incidencia de dermatitis por radiación de grado 3 es significativamente mayor en el grupo de docetaxel (6,7% frente a 1,8%).^[33] Este fenómeno puede atribuirse a la capacidad de los taxanos para detener las células en la fase G2/M, que es radiosensible. Cuando se administra concomitantemente con la radioterapia, dicha detención del ciclo celular aumenta el daño a las células basales de la piel, lo que provoca manifestaciones de dermatitis más tempranas y graves.

La inmunoterapia, en particular el uso de anticuerpos monoclonales anti-PD-1, ha logrado avances significativos en el tratamiento del carcinoma nasofaríngeo metastásico.^[2],^[34] Sin embargo, los inhibidores de PD-1 tienen el potencial de exacerbar trastornos cutáneos autoinmunes o inflamatorios preexistentes, y estudios previos han informado que el 16,6 % a 58,1 % de los pacientes experimentaron reacciones cutáneas adversas relacionadas con el sistema inmunitario.^[35] Hasta donde sabemos, el impacto de combinar la inmunoterapia con la radioterapia en la dermatitis por radiación aún no se ha investigado. Este estudio encontró que la inmunoterapia se asoció significativamente con dermatitis por radiación moderada a grave y representó un factor de riesgo independiente para esta complicación en pacientes con carcinoma nasofaríngeo. Sin embargo, el mecanismo por el cual la inmunoterapia exacerba la dermatitis por radiación aún no se ha explorado a fondo. Se justifica una mayor investigación para investigar los efectos sinérgicos de la combinación de inmunoterapia con radioterapia sobre el daño cutáneo.

Nuestros resultados no encontraron asociaciones entre la terapia dirigida y el desarrollo de dermatitis moderada a grave. Estudios previos han indicado que el cetuximab aumenta el riesgo de dermatitis por radiación de grado 3/grado 4.^[32],^[33] Aunque el cetuximab fue la primera terapia dirigida aprobada para el tratamiento del carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello, su uso en combinación con radioterapia para el carcinoma nasofaríngeo sigue siendo controvertido.^[36] En contraste, el nimotuzumab se considera un anticuerpo monoclonal anti-EGFR más adecuado para pacientes con carcinoma nasofaríngeo y, por lo tanto, se adopta ampliamente en los regímenes de tratamiento actuales para el carcinoma nasofaríngeo.^[37],^[38] Hasta la fecha, no se han realizado estudios que investiguen la relación entre el uso de nimotuzumab y el riesgo de dermatitis por radiación moderada a grave, y nuestro estudio es el primero en demostrar que el nimotuzumab no aumenta este riesgo.

En nuestro modelo de predicción, se identificó que el bajo peso y los niveles bajos de ALB, junto con los niveles elevados de IMC y Hb, son predictores de dermatitis por radiación moderada a grave, lo que implica una asociación no lineal entre el estado nutricional y el desarrollo de dermatitis por radiación. Los resultados son consistentes con el consenso clínico de que la nutrición debe mantenerse dentro de un rango saludable.^[39],^[40] Estudios previos^[41] también han sugerido que la obesidad (alto IMC) es un factor de riesgo significativo para la dermatitis por radiación: los pacientes obesos tienen más pliegues en la piel, lo que facilita la acumulación de sudor y bacterias y aumenta el riesgo de infección; además, estos pliegues son más susceptibles a la fricción y la presión durante la radioterapia, lo que provoca daños en la barrera cutánea y, posteriormente, dermatitis por radiación moderada a grave. Además, la capa de grasa subcutánea más gruesa en los pacientes obesos conduce a una distribución desigual de la radiación en la piel y los tejidos subcutáneos, lo que aumenta la dispersión y la reflexión de la radiación durante la penetración, elevando así la dosis de radiación local y el riesgo de lesión cutánea inducida por la radiación. Además, la pérdida de peso significativa y el mal estado nutricional durante la radioterapia pueden empeorar la gravedad de la dermatitis por radiación. La desnutrición proteico-energética conduce a una regeneración y capacidad de reparación alteradas de la piel y las membranas mucosas, lo que dificulta la recuperación de la barrera cutánea dañada, prolongando así el curso de la dermatitis y agravando su gravedad.^[42] Estudios previos han demostrado que la intervención y el manejo nutricional colaborativos multidisciplinarios pueden reducir eficazmente la gravedad de la dermatitis por radiación.^[43]

La edad es un factor individual que ocupa el tercer lugar en la clasificación de importancia y se incluyó en el modelo de predicción. Estudios previos han demostrado consistentemente que los pacientes de edad avanzada con carcinoma nasofaríngeo tienen más probabilidades de experimentar dermatitis por radiación grave durante la radioterapia.^[44] La piel envejecida típicamente exhibe una hidratación reducida del estrato córneo, una función alterada de la barrera de permeabilidad epidérmica y un pH elevado de la superficie de la piel.^[44] Estos cambios hacen que la piel de los pacientes ancianos sea más vulnerable y dificultan su recuperación del daño inducido por la radiación. Por lo tanto, se debe tener en cuenta la edad al calcular el riesgo de dermatitis por radiación moderada a grave.

Los resultados indicaron que el modelo LR superó a otros modelos de aprendizaje automático en la predicción de dermatitis por radiación moderada a grave. Este hallazgo puede atribuirse a la simplicidad del modelo LR, que incorporó solo 10 predictores. Aunque se identificaron 26 predictores potenciales en la literatura existente y eran adecuados para los modelos de aprendizaje automático, una abundancia excesiva de variables puede conducir a un sobreajuste en tales modelos y reducir su solidez. Para abordar este problema, realizamos una selección de características basada en LASSO para construir una canalización de predicción dispersa, sólida y transparente; esta optimización aseguró que tanto el modelo LR como los otros modelos de aprendizaje automático pudieran lograr un buen ajuste de los datos. Curiosamente, tanto RF como KNN mostraron signos de sobreajuste durante la validación, a pesar de una afinación exhaustiva y la corrección de los desequilibrios de clase. RF a menudo produjo árboles excesivamente profundos que capturaron ruido en lugar de tendencias generalizables, especialmente con un tamaño de muestra moderado. Por el contrario, el rendimiento de KNN se vio obstaculizado, ya que su clasificación basada en la distancia se vio excesivamente afectada por ligeros cambios en las características clínicas, incluso dentro del conjunto reducido de 10 variables elegidas por LASSO. Esta sensibilidad restringió su capacidad para diferenciar eficazmente a los pacientes con características iniciales similares. La diferencia significativa entre el rendimiento aparente del conjunto de entrenamiento y los resultados del conjunto de validación para ciertos algoritmos sugiere un sobreajuste; por lo tanto, la selección del modelo se centró principalmente en la discriminación del conjunto de validación, la calibración y la relevancia clínica en lugar de solo el rendimiento del entrenamiento. Aunque el tamaño final de la muestra superó el mínimo necesario para el desarrollo del modelo, el número de eventos siguió siendo moderado para comparar varios algoritmos de aprendizaje automático, lo que requirió una interpretación cautelosa de los resultados comparativos y la necesidad de una validación externa. Estos resultados son consistentes con estudios previos, que sugieren que el modelo LR podría beneficiarse de una baja complejidad y menos parámetros.^[45] Además, a diferencia de la naturaleza de "caja negra" de la mayoría de los modelos de aprendizaje automático, el modelo LR ofrece una interpretabilidad clínica directa a través de las razones de probabilidad y los intervalos de confianza, lo que permite a los clínicos comprender y confiar en los resultados predictivos individuales,^[46] lo cual es esencial para la implementación en el mundo real de los modelos de predicción.

Para mejorar la utilidad de nuestro modelo de predicción, desarrollamos un nomograma y establecimos un umbral de riesgo óptimo de 0,186 utilizando el índice de Youden. Este punto de corte estratifica eficazmente a los pacientes en grupos de bajo y alto riesgo, lo que facilita la administración de intervenciones preventivas a aquellos que tienen más probabilidades de beneficiarse. Esta estratificación basada en el riesgo contribuye a un enfoque de prevención de precisión, mejorando la eficiencia del uso de los recursos y la eficacia de la atención de enfermería en entornos clínicos. Sin embargo, a pesar del desarrollo del nomograma, su aplicación clínica puede verse limitada por la complejidad de los cálculos involucrados. Para abordar este desafío y optimizar los flujos de trabajo clínicos, desarrollamos una versión basada en la web de este modelo de predicción. Esta herramienta electrónica permitirá a las enfermeras evaluar de forma rápida y precisa el riesgo de dermatitis por radiación moderada a grave en los pacientes, facilitando así una intervención oportuna.

Implicaciones para la práctica y la investigación en enfermería

Los hallazgos de este estudio tienen implicaciones significativas para la práctica clínica y la investigación futura. La integración del modelo de predicción desarrollado en el flujo de trabajo clínico antes de la radioterapia podría permitir una estratificación de riesgos proactiva de los pacientes. Específicamente, los individuos identificados con un riesgo previsto superior a 0,186 podrían ser identificados para una monitorización intensiva, lo que permitiría la detección temprana y la intervención al inicio de la dermatitis leve. Este enfoque específico puede mitigar la progresión a dermatitis grave, mejorando así los resultados y la calidad de vida de los pacientes. En última instancia, este modelo hace avanzar la gestión de la dermatitis por radiación desde una atención reactiva a una mitigación proactiva del riesgo. Además, proporciona una base para futuros análisis económicos de la salud destinados a cuantificar los posibles ahorros derivados de la reducción de las tasas de complicaciones y las cargas de tratamiento.

En la práctica, proponemos integrar este modelo de predicción en el flujo de trabajo clínico. Inicialmente, las enfermeras recopilarán los datos del paciente para los 10 predictores requeridos, como el peso corporal, la edad y la modalidad de tratamiento. Posteriormente, se calculará la probabilidad de riesgo individual de dermatitis por radiación moderada a grave para cada paciente utilizando el modelo de predicción. Para los pacientes clasificados en la categoría de alto riesgo, las enfermeras implementarán intervenciones preventivas junto con educación para la salud, que incluirán consultas con enfermeras especializadas y exámenes profesionales semanales de la piel de la cabeza y el cuello en la clínica de enfermería. Para mejorar aún más la viabilidad, también hemos desarrollado una herramienta basada en la web fácil de usar (Figura S3 complementaria) para facilitar la introducción de parámetros y el cálculo del riesgo.

Limitaciones

Este estudio tiene varias limitaciones. Primero, los datos se recopilaron de un único centro de cáncer. Aunque el Centro Oncológico de la Universidad Sun Yat-sen se encuentra en una región endémica de carcinoma nasofaríngeo y brindó servicios a 5614 y 6138 pacientes con carcinoma nasofaríngeo en 2023 y 2024, respectivamente, el diseño de un solo centro puede limitar la generalizabilidad de nuestros hallazgos a pacientes en otros países o regiones. En segundo lugar, aunque hemos desarrollado un modelo de predicción sólido con validación interna, la falta de validación externa puede limitar la generalizabilidad del modelo en diferentes entornos clínicos. Se anima a que estudios futuros validen el modelo de predicción en otros países o regiones. En tercer lugar, este estudio adoptó un diseño retrospectivo, lo que impidió la recopilación de variables predefinidas, y ciertas variables relevantes (por ejemplo, el autocuidado del paciente) ^[47],^[48] no se incluyeron en este estudio, ya que dichos datos no se recopilan en la práctica clínica de rutina. Aunque las evaluaciones de la dermatitis por radiación fueron realizadas por médicos tratantes experimentados, la ausencia de un mecanismo formal de control de calidad para los datos históricos de clasificación representa una limitación. Además, dado que los datos se recopilaron en 2023-2024, es posible que no reflejen completamente los impactos de los cambios temporales a largo plazo en las modalidades de tratamiento sobre los riesgos de dermatitis por radiación moderada a grave. Se necesitan estudios futuros con períodos de observación prolongados que abarquen todas las modalidades de tratamiento disponibles para mejorar la estabilidad temporal y la generalizabilidad del modelo.

Conclusiones

En resumen, este estudio estableció un modelo de predicción de riesgos para la dermatitis por radiación moderada a grave en pacientes con carcinoma nasofaríngeo utilizando métodos de aprendizaje automático. Basado en el modelo LR óptimo, se construyó un nomograma clínicamente aplicable para la evaluación individualizada del riesgo. Esta herramienta puede ayudar al personal clínico en la identificación temprana de pacientes con carcinoma nasofaríngeo con alto riesgo de dermatitis por radiación moderada a grave y optimizar el manejo de la toxicidad cutánea inducida por la radiación en esta población de pacientes.

Declaración de contribución de los autores (CRediT)

KS: Conceptualización, Metodología, Software, Validación, Redacción del borrador original y Redacción y revisión. JL: Conceptualización, Metodología, Análisis formal, Curación de datos y Redacción y revisión. WZ: Conceptualización, Metodología, Análisis formal y Curación de datos. CC: Análisis formal y Curación de datos. XS: Análisis formal y Curación de datos. MH: Conceptualización y Metodología. BL: Conceptualización y Supervisión. HF: Conceptualización y Supervisión. HZ: Conceptualización, Adquisición de financiación, Supervisión y Redacción y revisión. Todos los autores han leído y aprobado el manuscrito final.

Declaración ética

Este estudio cumplió con la Declaración de Helsinki y fue aprobado por el Comité de Revisión de Ética del Centro Oncológico de la Universidad Sun Yat-sen (Número de aprobación: B2024-473-01) y se llevó a cabo de acuerdo con la Declaración de Helsinki de 1964 y sus posteriores modificaciones o estándares éticos comparables. La investigación utilizó exclusivamente registros médicos clínicos existentes que se habían obtenido previamente y para los que los pacientes y participantes habían dado su consentimiento para su uso. A lo largo de la implementación de este proyecto, se mantendrá una estricta confidencialidad con respecto a la información personal de los pacientes.

Declaración de disponibilidad de datos

Los conjuntos de datos utilizados y/o analizados durante el presente estudio están disponibles a través del autor correspondiente previa solicitud razonable.

Declaración sobre el uso de IA generativa en la redacción científica

No se utilizaron herramientas/servicios de IA durante la preparación de este trabajo.

Financiación

El proyecto contó con el apoyo de la Fundación de Ciencias Naturales de Guangzhou (Número de subvención: 2023A04J1775) y del Fondo de Investigación e Innovación en Enfermería Yue-Qin del Centro Oncológico de la Universidad Sun Yat-sen (Número de subvención: YQ2025014-A). Los financiadores no participaron en la consideración del diseño del proyecto ni en la recopilación, el análisis, la interpretación de los datos, la redacción del informe o la decisión de enviar el artículo para su publicación.

Declaración de conflicto de intereses

Los autores declaran que no existe ningún conflicto de intereses.