El cáncer colorrectal (CCR) es uno de los cánceres más comunes en todo el mundo, y las mutaciones de KRAS se producen en aproximadamente el 40% de los casos. Estas mutaciones impulsan la tumorigénesis a través de la activación constitutiva de vías de señalización clave, como RAS-RAF-MEK-ERK (MAPK) y PI3K-AKT-mTOR, lo que contribuye a la resistencia terapéutica y al mal pronóstico. Los avances en biología molecular han conducido a importantes avances, incluido el desarrollo de inhibidores de KRAS G12C, como sotorasib y adagrasib, que han mostrado resultados prometedores en ensayos clínicos.
Sin embargo, su eficacia se limita a un pequeño subconjunto de CCR con mutaciones de KRAS, y a menudo surgen mecanismos de resistencia a través de la activación de vías compensatorias. Se han explorado estrategias de combinación, incluidos los inhibidores de KRAS con agentes anti-EGFR, en ensayos como KRYSTAL-1 y CodeBreaK 300. Las investigaciones emergentes destacan el papel del microambiente tumoral en la evasión inmunitaria y la resistencia terapéutica, lo que ofrece oportunidades para nuevos enfoques de inmunoterapia, incluidas las vacunas de neoantígenos de KRAS y la terapia adoptiva con células T. A pesar de estos avances, los desafíos como la heterogeneidad intratumoral, la infiltración inmunitaria limitada y las mutaciones de KRAS no G12C siguen siendo importantes obstáculos.
Esta revisión proporciona una visión general completa de los mecanismos moleculares, los avances y los desafíos actuales, y las perspectivas futuras en el manejo del CCR con mutaciones de KRAS.
El cáncer colorrectal (CCR) es uno de los cánceres más comunes en todo el mundo y una de las principales causas de mortalidad relacionada con el cáncer [[1],[2]]. El gen Kirsten rat sarcoma viral oncogene homolog (KRAS), un miembro de la familia RAS, codifica una pequeña proteína GTPasa que actúa como un interruptor molecular crítico en las vías de señalización celular que regulan la proliferación, la diferenciación y la supervivencia [[3],[4]]. Las mutaciones en KRAS se producen en aproximadamente el 40% de los casos de CCR, siendo las alteraciones más frecuentes las que se encuentran en los codones 12, 13 y 61 [[3],[5],[6]]. Estas mutaciones dan como resultado la activación constitutiva de KRAS, lo que conduce a una señalización descendente desregulada a través de vías como RAS-RAF-MEK-ERK (MAPK) y PI3K-AKT-mTOR, que impulsan la tumorigénesis [[4],[7]]. Clínicamente, las mutaciones en KRAS se asocian con un mal pronóstico, resistencia a los anticuerpos monoclonales anti-EGFR (como cetuximab y panitumumab) y opciones terapéuticas limitadas, lo que convierte a este en un subconjunto de CCR difícil de tratar [[3],[6],[8]].
A pesar de la naturaleza históricamente "no susceptible a fármacos" de KRAS, los avances recientes en biología molecular y el desarrollo de fármacos dirigidos han despertado nuevas esperanzas para abordar esta mutación. La aprobación de los inhibidores de KRAS G12C, como sotorasib y adagrasib, ha demostrado que el direccionamiento directo de KRAS mutado es factible. Más allá de los inhibidores de moléculas pequeñas, están surgiendo nuevas estrategias terapéuticas, que incluyen inmunoterapia (por ejemplo, inhibidores de puntos de control inmunitario (ICIs), vacunas de neoantígenos de KRAS y terapias adoptivas de células T), interferencia de ARN (RNAi) para silenciar la expresión de KRAS mutado y edición genética basada en CRISPR para corregir o interrumpir los alelos oncogénicos de KRAS [[9],[10],[11],[12],[13],[14],[15],[16]]. Además, se están explorando sistemas de administración de nanopartículas para mejorar la biodisponibilidad del fármaco y la focalización tumoral, al tiempo que se minimizan los efectos fuera del objetivo [[17],[18]]. Entre estos enfoques, los inhibidores de moléculas pequeñas siguen siendo particularmente ventajosos debido a sus altas tasas de eficacia en el bloqueo de la señalización de KRAS, su biodisponibilidad oral y sus costos de producción relativamente más bajos en comparación con los de los productos biológicos o las terapias basadas en células. Sus perfiles farmacocinéticos bien establecidos y la facilidad con la que se pueden combinar con los regímenes existentes subrayan aún más su utilidad clínica [[19],[20]].
Esta revisión tiene como objetivo explorar los mecanismos moleculares que subyacen al CCR con mutaciones en KRAS, los avances recientes en la comprensión de su biología y las estrategias terapéuticas emergentes. Al destacar la investigación y los avances clínicos de vanguardia, este artículo busca proporcionar una actualización completa sobre este tema crítico en oncología.
2. Biología molecular de las mutaciones en KRAS
El gen KRAS, ubicado en el cromosoma 12p12.1, codifica una pequeña GTPasa que funciona como un interruptor molecular en las vías de señalización celular clave (Figura 1) [[4],[5]]. En condiciones fisiológicas normales, KRAS cicla entre un estado activo, unido a GTP, y un estado inactivo, unido a GDP. Este ciclo está estrictamente regulado por los factores de intercambio de nucleótidos de guanina (GEF), como SOS1, que promueven la unión a GTP, y las proteínas activadoras de GTPasa (GAP), como NF1, que aceleran la hidrólisis de GTP [[7],[21],[22]]. En su estado activo, KRAS interactúa con los efectores descendentes, que incluyen las quinasas RAF, la fosfoinositida 3-quinasa (PI3K) y los factores de intercambio de nucleótidos de guanina Ral (RalGEF), para regular los procesos celulares, como la proliferación, la diferenciación y la supervivencia [[4],[22],[23]].
En el CCR, las mutaciones en KRAS se encuentran entre los primeros eventos genéticos [[24]] e impiden la actividad GTPasa intrínseca de KRAS, lo que hace que este se encuentre constitutivamente activo. Esto conduce a la activación persistente de las vías de señalización descendentes, incluso en ausencia de estímulos de factores de crecimiento ascendentes [[25],[26]]. La vía RAS-RAF-MEK-ERK (MAPK) es un efector primario de la señalización de KRAS, que promueve la proliferación y la supervivencia celular descontroladas [[27],[28]]. Simultáneamente, se activa la vía PI3K-AKT-mTOR, lo que contribuye a la reprogramación metabólica, la resistencia a la apoptosis y el aumento del crecimiento tumoral [[29],[30]]. El potencial oncogénico de las mutaciones en KRAS se amplifica aún más mediante el entrecruzamiento con otras vías de señalización, incluidas las vías Wnt/β-catenina y el factor de crecimiento transformante-β (TGF-β) [[31],[32],[33]]. Las mutaciones en KRAS también inducen alteraciones en el metabolismo celular, favoreciendo la glucólisis y la glutaminólisis para satisfacer las demandas energéticas y biosintéticas de las células tumorales que se proliferan rápidamente [[34],[35],[36]]. Además, KRAS mutado contribuye a la inestabilidad genómica al promover la producción de especies reactivas de oxígeno (ROS) y alterar los mecanismos de reparación del ADN [[37],[38]]. Estas alteraciones moleculares y celulares no solo impulsan la iniciación y la progresión del tumor, sino que también crean un microambiente tumoral (MET) propicio para la evasión inmune y la resistencia a la terapia [[36],[37]]. Por lo tanto, comprender la biología molecular de KRAS es esencial para desarrollar estrategias terapéuticas eficaces.
Las mutaciones en KRAS se producen con mayor frecuencia en los codones 12, 13 y 61, siendo G12D, G12V y G13D las que se observan con mayor frecuencia en el CCR [[39],[40]]. El impacto funcional de las mutaciones en KRAS en el CCR depende de la sustitución de aminoácidos específica, ya que las diferentes mutaciones dan como resultado distintas alteraciones bioquímicas y de señalización que influyen en los comportamientos tumorales y las respuestas terapéuticas [[40]]. Por ejemplo, las mutaciones G12D activan predominantemente la vía PI3K, lo que contribuye a una mayor señalización de supervivencia, mientras que las mutaciones G12V dependen más de la cascada RAF-MEK-ERK, lo que promueve un crecimiento tumoral agresivo [[40],[41]]. A diferencia de otras mutaciones en KRAS, que generalmente son resistentes a las terapias anti-EGFR, las mutaciones G13D conservan cierta sensibilidad debido a la unión alterada a NF1 [[42],[43]]. Estas diferencias funcionales influyen en los pronósticos, los potenciales metastásicos y las respuestas a las terapias dirigidas. Comprender las propiedades únicas de las mutaciones en KRAS es crucial para desarrollar estrategias terapéuticas personalizadas.
3. Implicaciones biológicas de las mutaciones en KRAS
3.1. Iniciación y progresión del tumor
Las mutaciones en KRAS desempeñan un papel fundamental en la progresión en múltiples pasos del cáncer colorrectal. Tras la inactivación de APC, KRAS mutado impulsa la transición del epitelio colónico normal a adenomas premalignos al promover la proliferación celular descontrolada y la resistencia a la apoptosis. La deleción del cromosoma 18q y la inactivación de TP53 aceleran aún más la progresión del tumor y promueven la transición a la malignidad [[44],[45],[46],[47]]. Los efectos oncogénicos de KRAS no se limitan a los mecanismos autónomos de las células, sino que también implican interacciones con el MET, lo que facilita la angiogénesis y la evasión inmune [[36]].
3.2. Impacto en el MET
Las mutaciones en KRAS remodelan significativamente el MET, creando condiciones que favorecen el crecimiento y la metástasis del tumor. Los tumores impulsados por KRAS secretan el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), lo que promueve la angiogénesis y mejora la administración de nutrientes y oxígeno al tumor [[48],[49]]. KRAS mutado aumenta la producción de citocinas y quimiocinas, como IL-6, CXCL8 y TGF-β, que reclutan células T reguladoras (Tregs), células supresoras derivadas de la médula ósea (MDSC) y macrófagos asociados al tumor (TAM) al MET. Estas células inmunitarias suprimen la inmunidad antitumoral y permiten la evasión inmune [[7],[26],[48],[50]]. Además, las mutaciones en KRAS aumentan la expresión del ligando de muerte programada 1 (PD-L1) en las células tumorales, lo que inhibe la citotoxicidad mediada por las células T [[26]]. Estos cambios en conjunto fomentan un MET inmunosupresor que es permisivo para la progresión del tumor y resistente a la terapia.
3.3. Papel en la metástasis
Las mutaciones en KRAS están fuertemente asociadas con el potencial metastásico del CCR. KRAS mutado promueve la transición epitelio-mesenquimal (TEM), un proceso caracterizado por la pérdida de la adhesión celular epitelial y el aumento de la movilidad celular, y suprime la vigilancia inmune para permitir que las células tumorales circulantes colonicen sitios distantes. Esto permite que las células cancerosas invadan los tejidos circundantes y se diseminen a órganos distantes [[51],[52],[53]].
3.4. Resistencia terapéutica
Una de las implicaciones clínicas más importantes de las mutaciones en KRAS en el CCR es su asociación con la resistencia terapéutica. Las mutaciones en KRAS confieren resistencia primaria a los anticuerpos monoclonales anti-EGFR, como cetuximab y panitumumab, que solo son eficaces en los tumores de tipo salvaje de RAS. Esta resistencia surge porque KRAS mutado impulsa la señalización descendente independientemente de la activación ascendente de EGFR, lo que hace que la inhibición de EGFR sea ineficaz [[30],[54],[55]]. Las mutaciones en KRAS también contribuyen a la resistencia a la quimioterapia y la radioterapia. Por ejemplo, KRAS mutado altera la maquinaria apoptótica, lo que hace que las células tumorales sean menos susceptibles al daño del ADN inducido por los agentes citotóxicos [[30]]. De manera similar, la reprogramación metabólica impulsada por KRAS mejora la supervivencia de las células cancerosas bajo estrés terapéutico [[35],[56],[57]].
En resumen, las implicaciones biológicas de las mutaciones en KRAS en el CCR son multifacéticas, abarcando la iniciación del tumor, la progresión, la metástasis, la evasión inmune y la resistencia al tratamiento. Estas ideas sobre los efectos moleculares y celulares de las mutaciones en KRAS proporcionan una base para el desarrollo de enfoques terapéuticos innovadores para mejorar los resultados de los pacientes con CCR con mutaciones en KRAS.
Una de las implicaciones clínicas más significativas de las mutaciones de KRAS en el CCRC es su asociación con la resistencia terapéutica. Las mutaciones de KRAS confieren resistencia primaria a los anticuerpos monoclonales anti-EGFR, como el cetuximab y el panitumumab, que solo son eficaces en tumores con RAS de tipo salvaje. Esta resistencia surge porque el KRAS mutado impulsa la señalización descendente independientemente de la activación ascendente del EGFR, lo que hace que la inhibición del EGFR sea ineficaz [[30],[54],[55]]. Las mutaciones de KRAS también contribuyen a la resistencia a la quimioterapia y la radioterapia. Por ejemplo, el KRAS mutado altera la maquinaria apoptótica, lo que hace que las células tumorales sean menos susceptibles al daño del ADN inducido por los agentes citotóxicos [[30]]. De manera similar, la reprogramación metabólica impulsada por KRAS mejora la supervivencia de las células cancerosas en condiciones de estrés terapéutico [[35],[56],[57]].
En resumen, las implicaciones biológicas de las mutaciones de KRAS en el CCRC son multifacéticas, abarcando la iniciación, la progresión, la metástasis, la evasión inmune y la resistencia al tratamiento del tumor. Estas ideas sobre los efectos moleculares y celulares de las mutaciones de KRAS proporcionan una base para el desarrollo de enfoques terapéuticos innovadores con el fin de mejorar los resultados de los pacientes con CCRC con mutaciones de KRAS.
4. Avances en la terapéutica
4.1. Inhibidores de KRAS G12C
Las mutaciones de KRAS G12C se producen en aproximadamente el 3-4% de los CCRCs [[58],[59]]. Los avances recientes en la terapia dirigida han llevado al desarrollo de inhibidores covalentes de KRAS G12C de molécula pequeña, como el sotorasib y el adagrasib, que se unen de forma selectiva e irreversible a la proteína KRAS G12C mutada, manteniéndola en un estado inactivo unido al GDP y desactivando su señalización oncogénica.
El ensayo de fase 1 CodeBreaK 100 evaluó el sotorasib (AMG 510) por vía oral en 129 pacientes con tumores sólidos avanzados que presentaban la mutación KRAS G12C. Un total del 56,6% presentó acontecimientos adversos relacionados con el tratamiento (AART) de cualquier grado, y el 11,6% presentó AART de grado 3 o 4. Un total de cuarenta y dos pacientes presentaban CCRC y habían recibido previamente al menos dos líneas de terapia sistémica. El estudio observó una tasa de respuesta objetiva (TRO) del 7,1% (tres pacientes con una respuesta parcial confirmada (RC)) y una tasa de control de la enfermedad (TCE) del 73,8% (treinta y un pacientes) en el subgrupo de CCRC. La mediana de supervivencia libre de progresión (SLP) fue de 4,0 meses (rango: 0,0-11,1+) entre los pacientes con CCRC [[60]]. En la cohorte de CCRC de fase 2 de un solo brazo del ensayo CodeBreaK 100, se incluyeron 62 pacientes con CCRC avanzado con mutación KRAS G12C, cuya enfermedad había progresado después de fluoropirimidina, oxaliplatino e irinotecán, y recibieron monoterapia con sotorasib (960 mg una vez al día). Seis pacientes lograron una respuesta parcial, con una TRO del 9,7% (intervalo de confianza (IC) del 95%: 3,6-19,9) y una duración de la respuesta (DR) mediana de 4,2 meses (rango intercuartílico (RIC): 2,9-8,5). La TCE fue del 82,5% (IC del 95%: 70,5-90,8). La SLP mediana y la supervivencia global (SG) mediana fueron de 4,0 meses (IC del 95%: 2,8-4,2) y 10,6 meses (IC del 95%: 7,7-15,6), respectivamente. Los AART de cualquier grado se produjeron en el 55% de los pacientes, siendo los más comunes la diarrea (21%) y las náuseas (16%). Un total del 10% desarrolló AART de grado 3, incluida la diarrea (3%), y el 2% presentó AART de grado 4, con niveles elevados de creatina quinasa en sangre [[61]].
El adagrasib (MRTX849) se investigó en un ensayo de fase 1/2 KRYSTAL-1 [[62],[63]]. Un total de 44 pacientes con CCRC metastásico (CCRM) muy pretratados que presentaban la mutación KRAS G12C recibieron monoterapia con adagrasib (600 mg por vía oral, dos veces al día). La TRO fue del 19% (IC del 95%: 8-33), con una DR mediana de 4,3 meses (IC del 95%: 2,3-8,3). La SLP mediana y la SG mediana fueron de 5,6 meses (IC del 95%: 4,1-8,3) y 19,8 meses (IC del 95%: 12,5-23,0), respectivamente. Los AART de cualquier grado se produjeron en el 93% de los pacientes, siendo los más comunes la diarrea (66%), las náuseas (57%), los vómitos (45%) y la fatiga (45%). Un total del 34% de los pacientes desarrolló AART de grado 3 o 4, incluida la anemia (9%) y la diarrea (7%) [[63]].
El divarasib (GDC-6036) es un inhibidor covalente de KRAS G12C de segunda generación que se une de forma selectiva e irreversible a la proteína en su estado inactivo. Se ha demostrado que es de 5 a 20 veces más potente y hasta 50 veces más selectivo en comparación con el sotorasib y el adagrasib, según los estudios in vitro [[64],[65]]. En un estudio de fase 1, se evaluó el divarasib (50-400 mg por vía oral, una vez al día) en 137 pacientes con tumores sólidos avanzados o metastásicos que presentaban la mutación KRAS G12C. Los AART se produjeron en el 93% de los pacientes, siendo los más comunes las náuseas (74%), la diarrea (61%) y los vómitos (58%). Los acontecimientos de grado 3 se produjeron en el 11% de los pacientes e incluyeron la diarrea (4%), un aumento del nivel de alanina aminotransferasa (ALT) (3%) y un aumento del nivel de aspartato aminotransferasa (AST) (3%). Se produjo un AART de grado 4 (una reacción anafiláctica) en un paciente (1%). Entre los 55 pacientes con CCRC, se observó una respuesta confirmada en el 29,1% de los pacientes (IC del 95%: 17,6-42,9), con una DR mediana de 7,1 meses (IC del 95%: 5,5-7,8). La SLP mediana fue de 5,6 meses (IC del 95%: 4,1-8,2). De los 39 pacientes que recibieron divarasib a 400 mg, la TRO confirmada fue del 35,9% (IC del 95%: 21,2-52,8), con una DR mediana de 7,7 meses (IC del 95%: 5,7-no se pudo estimar). La SLP mediana fue de 6,9 meses (IC del 95%: 5,3-9,1) [[64]]. El estudio también demostró que la rápida y profunda disminución de la fracción de ADN tumoral circulante (ctDNA) se asoció con la respuesta al tratamiento y la SLP [[66]].
El olomorasib (LY3537982) es otro inhibidor de KRAS G12C de segunda generación potente y altamente selectivo. Logra una alta tasa de ocupación del objetivo a una dosis muy baja [[67],[68]]. El estudio de fase 1/2 LOXO-RAS-20001 (NCT04956640) está evaluando el olomorasib en pacientes con tumores sólidos avanzados con mutación KRAS-G12C. Los resultados actualizados mostraron que, entre los 157 pacientes que recibieron olomorasib en monoterapia (50-200 mg por vía oral, dos veces al día), los AART de cualquier grado se produjeron en el 62% de los pacientes, siendo los más comunes la diarrea (24%), la fatiga (10%) y las náuseas (10%). Un total del 5% presentó AART de grado ≥ 3. De los 32 pacientes con CCRC, la TRO fue del 9% (3 RC) y la TCE fue del 84%. La SLP mediana fue de 4 meses (IC del 95%: 3-7). El olomorasib también demostró eficacia en pacientes con cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) que habían recibido previamente un inhibidor de KRAS G12C [[67]].
4.2. Inhibidores de KRAS G12C combinados con terapia anti-EGFR
Aunque los inhibidores de KRAS G12C han demostrado ser prometedores en los ensayos clínicos de fase inicial, estudios como KRYSTAL-1 y CodeBreaK 100 han destacado las modestas tasas de respuesta, lo que subraya la necesidad de estrategias de combinación. Aunque los inhibidores de KRAS G12C suprimen la proteína KRAS mutada, la reactivación del feedback ascendente mediado por la tirosina quinasa receptora (RTK, principalmente EGFR en el CCRC) de la vía de señalización RAS-MAPK puede producirse de forma independiente de KRAS-G12C, lo que da lugar a resistencia al tratamiento [[69],[70]]. Los datos preclínicos sugieren que la combinación de la inhibición de EGFR y KRAS G12C aprovecha un bloqueo de doble vía para inhibir el crecimiento tumoral de forma más eficaz y puede superar la resistencia adaptativa a la inhibición de KRAS G12C [[70]].
CodeBreaK 101 (NCT04185883) es un ensayo de fase 1 en curso que explora la monoterapia con sotorasib y en combinación con otras terapias contra el cáncer, incluidos los agentes anti-EGFR (panitumumab), los inhibidores de MEK y los inmunomoduladores, en tumores sólidos avanzados que presentan la mutación KRAS G12C. Se evaluó la combinación de sotorasib (960 mg una vez al día) y panitumumab en pacientes con CCRM con mutación KRAS-G12C refractario a la quimioterapia. Se incluyeron un total de 40 pacientes en la cohorte de expansión de dosis. La TRO confirmada fue del 30,0% (IC del 95%: 16,6-46,5). La SLP mediana fue de 5,7 meses (IC del 95%: 4,2-7,7). La SG mediana fue de 15,2 meses (IC del 95%: 12,5-no se puede estimar (NE)) [[71]]. El ensayo de fase 3 CodeBreaK 300 aleatorizó a 160 pacientes con CCRM con mutación KRAS-G12C refractario a la quimioterapia para que recibieran sotorasib (960 mg) más panitumumab, sotorasib (240 mg) más panitumumab o la elección del investigador de trifluridina-tipiracil o regorafenib (el tratamiento estándar (TSE)). El punto final primario fue la SLP, y el ensayo no estaba diseñado para detectar una diferencia en la SG debido a la baja prevalencia de la mutación KRAS G12C en el CCRM. Los AART de grado ≥ 3 se produjeron en el 35,8%, el 30,2% y el 43,1% de los pacientes, respectivamente. La toxicidad relacionada con la piel y la hipomagnesemia fueron los acontecimientos adversos más comunes observados con sotorasib-panitumumab. Las SLP medianas fueron de 5,6 meses (IC del 95%: 4,2-6,3; razón de riesgos (RR): 0,49; p = 0,006, frente al TSE), 3,9 meses (IC del 95%: 3,7-5,8; RR: 0,58; p = 0,03, frente al TSE) y 2,2 meses (IC del 95%: 1,9-3,9), respectivamente [[72]]. Con una mediana de seguimiento de 13,6 meses, la SG mediana no se alcanzó (RR: 0,70; p = 0,20, frente al TSE) frente a 11,9 meses (IC del 95%: 7,5-NE; RR: 0,83; p = 0,50, frente al TSE) frente a 10,3 meses (IC del 95%: 7,0-NE). Las TRO fueron del 30,2% (IC del 95%: 18,3-44,3), del 7,5% (IC del 95%: 2,1-18,2) y del 1,9% (IC del 95%: 0,0-9,9), respectivamente [[73]]. El 16 de enero de 2025, la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) aprobó el sotorasib (dosis recomendada: 960 mg) con panitumumab para adultos con CCRM con mutación KRAS-G12C que habían recibido previamente quimioterapia basada en fluoropirimidina, oxaliplatino e irinotecán. El ensayo de fase 3 CodeBreaK 301 está comparando el sotorasib + panitumumab + FOLFIRI con FOLFIRI con o sin bevacizumab en primera línea [[74]].
También se evaluó la combinación de adagrasib (600 mg dos veces al día) y cetuximab en el ensayo de fase 1/2 KRYSTAL-1, con el punto final primario de la TRO. Un total de 94 pacientes recibieron la terapia combinada. Un total del 16% desarrolló AART de grado 3-4. Entre los 28 pacientes evaluables, la TRO fue del 34,0%, la TCE fue del 85,1% y la DR mediana fue de 5,8 meses (IC del 95%: 4,2-7,6). La SLP mediana y la SG mediana fueron de 6,9 meses (IC del 95%: 5,7-7,4) y 15,9 meses (IC del 95%: 11,8-18,8), respectivamente. Todos los pacientes desarrollaron AART, con grado 3-4 en el 27,7% de los pacientes. Los análisis exploratorios sugirieron que el ctDNA puede estar asociado con las respuestas y la resistencia adquirida [[75]]. El 21 de junio de 2024, la FDA concedió una aprobación acelerada a adagrasib más cetuximab para adultos con CCRM localmente avanzado o metastásico con mutación KRAS-G12C después de quimioterapia previa basada en fluoropirimidina, oxaliplatino e irinotecán. Esta combinación se está comparando con la quimioterapia TSE como tratamiento de segunda línea en el ensayo de fase 3 KRYSTAL-10 en curso [[63]].
El divarasib en combinación con cetuximab se evaluó en pacientes con CCRM metastásico positivo para KRAS-G12C (n = 29) en un estudio de fase 1. Todos (100,0% de) los pacientes experimentaron al menos un AART, siendo los más comunes el sarpullido (96,6%), la diarrea (82,8%), las náuseas (72,4%) y los vómitos (48,3%). Los AART de grado 3 se produjeron en el 37,9% de los pacientes y los de grado 4 en el 6,9%. La TRO confirmada fue del 62,5% (IC del 95%: 40,6-81,2) en pacientes con inhibidores de KRAS-G12C sin tratamiento previo (n = 24), con una DR mediana de 7,1 meses (IC del 95%: 5,5-7,8). La SLP mediana fue de 8,1 meses (IC del 95%: 5,5-12,3) [[65]].
En la cohorte de combinación del estudio de fase 1 (NCT04956640), 46 pacientes con CCRM refractario al tratamiento recibieron olomorasib (100 o 150 mg dos veces al día) y cetuximab. La dermatitis acnéica (59%), la diarrea (44%), la sequedad de la piel (44%), la hipomagnesemia (33%) y la fatiga (30%) fueron algunos de los acontecimientos adversos más comunes observados durante el tratamiento (AAOT). Entre los 38 pacientes evaluables para la eficacia, la TRO fue del 42% (todos RC) y la TCE fue del 95% [[68]].
La prometedora eficacia con un perfil de toxicidad manejable apoya la investigación adicional de divarasib y olomorasib en combinación con cetuximab en el CCRC positivo para KRAS-G12C. Los ensayos clínicos en curso que investigan los inhibidores de KRAS G12C y las terapias de combinación en el CCRC con mutación KRAS-G12C se resumen en la Tabla 1.
Se ha explorado una estrategia similar en el manejo del mCRC que presenta la mutación BRAF V600E, que se produce en el 8-12% de los casos de CRC y confiere un curso clínico agresivo. Los inhibidores de BRAF en monoterapia (por ejemplo, vemurafenib) han mostrado una eficacia limitada en el mCRC debido a la activación por retroalimentación mediada por EGFR [[76]]. El ensayo BEACON CRC demostró que la combinación de encorafenib y cetuximab (con o sin binimetinib) proporcionó un beneficio en la supervivencia en comparación con la terapia estándar en el mCRC con mutación BRAF-V600E previamente tratado [[77]]. Más recientemente, el estudio de fase 3 BREAKWATER ha estado evaluando la combinación de encorafenib + cetuximab ± quimioterapia (FOLFOX o FOLFIRI) en primera línea y en líneas de tratamiento posteriores. Los resultados iniciales sugieren una eficacia prometedora, con un aumento notable en la ORR del 60,9% en el brazo de terapia triple en comparación con el 40,0% con quimioterapia sola (razón de probabilidades de 2,443; p = 0,0008) en pacientes sin tratamiento previo con quimioterapia, lo que refuerza el potencial de la inhibición de BRAF/EGFR como base en líneas de tratamiento más tempranas [[78]]. Estos resultados llevaron a la aprobación acelerada por parte de la FDA de esta combinación el 20 de diciembre de 2024, estableciendo un nuevo estándar de atención en el tratamiento de primera línea para el mCRC con mutación BRAF-V600E.
4.3. Dirigirse a otras mutaciones de KRAS
4.3.1. KRAS G12D
A diferencia de KRAS G12C, KRAS G12D carece de un residuo reactivo proximal al bolsillo de unión de switch-II, lo que dificulta una modificación covalente [[79],[80]]. El desarrollo de inhibidores específicos de KRAS-G12D utilizó diferentes enfoques. MRTX1133 es un inhibidor de KRAS G12D potente, altamente selectivo y no covalente que se une a la forma inactiva de KRAS G12D unida a GDP y ocupa el bolsillo de switch-II. Inhibió notablemente la señalización dependiente de KRAS y demostró una potente actividad antitumoral tanto in vitro como in vivo [[79],[81]]. Actualmente, se está llevando a cabo un ensayo de fase 1/2 de MRTX1133 en tumores sólidos avanzados que presentan la mutación KRAS G12D.
HRS-4642 es un inhibidor de KRAS G12D no covalente, selectivo y de alta afinidad. Mostró una alta selectividad en la inhibición del crecimiento de líneas celulares con mutación KRAS-G12D y demostró una eficacia robusta contra modelos humanos de cáncer de páncreas y CRC con mutación KRAS-G12D [[80]]. Los resultados preliminares del primer estudio en humanos, de fase 1, en pacientes con tumores sólidos avanzados con mutación KRAS-G12D informaron un perfil de seguridad tolerable. Entre los 13 pacientes evaluables para la eficacia, el 61,1% presentaba enfermedad estable y el 33,3% experimentó una reducción de la lesión diana, incluidos aquellos con cáncer de pulmón y CRC [[82]].
LY3962673 es otro inhibidor de KRAS G12D no covalente con alta afinidad por KRAS G12D-GDP y demostró una potente actividad antitumoral en líneas celulares cancerosas y en múltiples modelos de xenoinjerto derivados de pacientes con mutación KRAS-G12D [[83]]. RMC-9805 es un inhibidor covalente de primera clase y selectivo para la mutación RASG12D(ON), que es el estado activo, unido a GTP ("estado ON") de RASG12D. Interrumpe la señalización RAS descendente mediante la oclusión estérica de la unión del efector e inhibe la proliferación y la apoptosis celular. Las combinaciones de RMC-9805 con RMC-6236 (inhibidor de RASMULTI(ON)) o un anticuerpo anti-EGFR mejoraron la profundidad de la respuesta y retrasaron la aparición de resistencia en los modelos de CRC con mutación KRAS G12D [[84]]. Estos y varios otros inhibidores dirigidos a KRAS-G12D se están evaluando en ensayos de fase temprana, en los que se incluyen pacientes con mCRC, tanto en monoterapia como en terapia combinada (Tabla 2).
Las quimeras de direccionamiento de proteólisis (PROTAC) son moléculas bifuncionales que reclutan las ligasas de ubiquitina E3, por ejemplo, VHL o CRBN, para etiquetar las proteínas oncogénicas, como KRAS, para la ubiquitinación y la posterior degradación proteasómica [[85],[86]]. A diferencia de los inhibidores directos de KRAS, las PROTAC logran una eliminación completa de la proteína, lo que podría superar los mecanismos de resistencia impulsados por bucles de retroalimentación compensatorios [[87]]. Los primeros estudios preclínicos han demostrado que las PROTAC dirigidas a KRAS, incluidos los degradadores específicos para las mutaciones KRAS G12D y KRAS G12V, reducen eficazmente los niveles de proteína KRAS y suprimen la señalización de MAPK descendente en varias líneas celulares cancerosas y modelos de xenoinjerto [[88],[89]]. Los resultados preliminares de un ensayo de fase 1 que evalúa un degradador de proteínas selectivo para KRAS-G12D de primera clase, ASP3082, en cáncer de páncreas avanzado, CRC y CPNM, mostraron un perfil de seguridad aceptable y una prometedora actividad antitumoral, especialmente en el cáncer de páncreas previamente tratado [[90]].
4.3.2. Inhibidores pan-KRAS
Los inhibidores pan-KRAS son un área de investigación prometedora para el tratamiento del mCRC con mutación KRAS. QTX3034 es un inhibidor pan-KRAS no covalente, altamente selectivo, con una potente actividad en varias variantes de KRAS, incluidas G12D y G12V [[91],[92]]. QTX3034 se une a las formas unidas a GDP de KRAS mutante y de tipo salvaje, inhibiendo la señalización de KRAS in vitro e induciendo regresiones tumorales en modelos de xenoinjerto de cáncer de páncreas y CRC con mutación KRAS G12D. Actualmente, se está llevando a cabo un ensayo de fase 1 en tumores con mutación KRAS-G12D [[92]]. RMC-6236 es un inhibidor no covalente, potente y tri-complejo de las variantes RAS mutantes y de tipo salvaje, y se dirige al estado activo, unido a GTP, de RAS(ON) [[93]]. RMC-6236 exhibió una robusta eficacia antitumoral en líneas celulares dependientes de RAS y en múltiples tipos de tumores en modelos de xenoinjerto KRAS G12X [[94]]. Estos y varios otros inhibidores pan-RAS se están investigando en el mCRC con mutación KRAS (Tabla 2).
4.4. Dirigirse a las vías de señalización de KRAS
Las mutaciones de KRAS activan las cascadas de señalización descendentes, incluidas las vías MAPK (RAS-RAF-MEK-ERK) y PI3K-AKT-mTOR, que impulsan el crecimiento y la supervivencia del tumor. Las nuevas terapias dirigidas a estas vías tienen como objetivo superar las limitaciones de la monoterapia interrumpiendo los mecanismos de resistencia o amplificando los efectos terapéuticos.
SOS1 es una GEF que facilita el intercambio de GDP por GTP y la activación de KRAS. MRTX0902 es un inhibidor de SOS1 selectivo y potente que interrumpe la interacción proteína-proteína KRAS:SOS1. MRTX0902 se sinergizó con adagrasib y aumentó la actividad antitumoral en modelos de xenoinjerto de CPNM humano con mutación KRAS-G12C. En modelos con mutaciones en la vía KRAS-MAPK, la inhibición dual de la señalización de la vía RTK/MAPK por MRTX0902 con inhibidores de EGFR o RAF/MEK resultó en una mayor supresión de la señalización de la vía y mejores respuestas antitumorales [[95]]. MRTX0902 solo y con adagrasib se están evaluando en un estudio de fase 1/2 (Tabla 1).
SHP2 es una proteína tirosina fosfatasa esencial para la activación de la vía RAS-MAPK aguas abajo de las quinasas receptoras de tirosina. La inhibición de SHP2 interrumpe la señalización de KRAS y sensibiliza los tumores a los inhibidores de KRAS [[96],[97]]. Actualmente, se están llevando a cabo ensayos que evalúan la monoterapia con inhibidores de SHP2 y en combinación con un inhibidor de KRAS (Tabla 1, Tabla 2 y Tabla 3). El resultado preliminar de glecirasib (un inhibidor de KRAS G12C) más JAB-3312 (un inhibidor de SHP2) demostró un perfil de seguridad manejable en pacientes con tumores con mutación KRAS-G12C, incluidos 17 CRC, y una prometedora ORR y una prometedora PFS como tratamiento de primera línea para pacientes con CPNM con mutación KRAS G12C [[98]].
Los inhibidores de MEK, como trametinib y binimetinib, bloquean la cascada de señalización de MAPK descendente. Hasta ahora, los inhibidores de MEK en combinación con varias terapias dirigidas han dado como resultado una eficacia clínica limitada para el mCRC con mutación KRAS, como SAR405838 (un inhibidor de HDM2) más pimasertib (un inhibidor de MEK1/2) [[99]], afatinib (un inhibidor pan-HER) más selumetinib (un inhibidor de MEK) [[100]], neratinib (un inhibidor pan-ERBB) más trametinib [[101]], navitoclax (un inhibidor de Bcl-2) más trametinib [[102]], panitumumab más trametinib [[103]] y binimetinib más palbociclib (un inhibidor de CDK4/6) [[104]]. Los modelos preclínicos sugieren que la combinación de inhibidores de MEK con inhibidores de KRAS G12C puede reducir la reactivación por retroalimentación de la vía y mejorar la regresión tumoral [[69]]. Actualmente, se está llevando a cabo un estudio de fase 1/2 que evalúa el inhibidor de KRAS G12C JDQ443 en combinación con trametinib para pacientes con tumores sólidos avanzados, incluido el mCRC (Tabla 1).
De manera similar, aunque los inhibidores de RAF solos han mostrado un éxito limitado en el CRC con mutación KRAS, se están explorando estrategias de combinación dirigidas a RAF y MEK o RAF y EGFR para suprimir la señalización de MAPK y superar potencialmente la resistencia (Tabla 3). Avutometinib (VS-6766) es una pinza RAF/MEK única que bloquea la actividad de la quinasa MEK y evita la fosforilación de MEK por RAF. La evaluación preclínica de avutometinib en combinación con panitumumab mostró una actividad antitumoral significativa en modelos de xenoinjerto de CRC con mutaciones de KRAS, con una mayor regresión tumoral observada en un modelo de xenoinjerto KRAS G12V que en un modelo de KRAS G12D [[84]].
La vía PI3K-AKT-mTOR a menudo está regulada al alza en los tumores con mutación KRAS, lo que impulsa la resistencia a los inhibidores de KRAS [[105]]. Se está investigando la focalización de esta vía con inhibidores de PI3K o inhibidores duales de PI3K/mTOR [[106],[107]]. Estos agentes se han probado en combinación con inhibidores de KRAS para bloquear simultáneamente múltiples vías de supervivencia en CPNM [[108],[109]].
4.5. Dirigirse a otras vías
La letalidad sintética se produce cuando la inhibición de una vía secundaria en un tumor que presenta una mutación específica (por ejemplo, KRAS) da como resultado la muerte celular [[110]]. La letalidad sintética en el mCRC con mutación KRAS representa una prometedora estrategia terapéutica al dirigirse a las vulnerabilidades específicas de las células tumorales con mutación KRAS al tiempo que se preservan las células normales. Dado que la inhibición directa de KRAS mutante ha sido históricamente un desafío, los investigadores se han centrado en explotar las interacciones de letalidad sintética, como la focalización de las vías de reparación del ADN, las dependencias metabólicas clave y las redes de señalización paralelas, además de la inhibición de las vías efectoras de KRAS [[111]]. Comprender estas interacciones ofrece nuevas vías para superar la resistencia a los fármacos y mejorar los resultados en el mCRC con mutación KRAS (Tabla 3).
Por ejemplo, se ha identificado que la creatina quinasa-B (CKB) es un impulsor del cáncer en el CRC con mutación KRAS al promover el crecimiento y la supervivencia del tumor en la hipoxia. El metabolito energético fosfocreatina (PCr), generado por CKB, se importa a las células a través del transportador de creatina, SLC6A8. El inhibidor de SLC6A8 de molécula pequeña RGX-202-01 agota el PCr intracelular y el ATP y conduce a la apoptosis. En un estudio de fase 1a, la monoterapia con RGX-202-01 demostró una actividad antitumoral objetiva para el CRC con mutación KRAS recurrente/refractario sin toxicidad limitante de la dosis. RGX-202-01 en combinación con FOLFIRI y bevacizumab fue bien tolerado en pacientes con CRC previamente tratados. Entre nueve pacientes con CRC con mutación KRAS, la ORR fue del 56% y la DCR fue del 100% [[112]].
Se ha demostrado que la serina/treonina quinasa polo-like quinasa 1 (PLK1) regula el ciclo celular controlando la entrada y la progresión de la mitosis. El inhibidor selectivo de PLK1 onvansertib ha mostrado una potente actividad antitumoral en modelos preclínicos de CRC, tanto como agente único como en combinación con irinotecán. Onvansertib inhibió la vía de la hipoxia y demostró una potente actividad antitumoral en combinación con bevacizumab al suprimir la angiogénesis. Además, se ha observado la letalidad sintética entre la inhibición de PLK1 y las mutaciones de KRAS en modelos de CRC [[113]]. Onvansertib combinado con FOLIFRI y bevacizumab exhibió una seguridad manejable y una prometedora eficacia como tratamiento de segunda línea en pacientes con mCRC con mutación KRAS [[113],[114]].
4.6. Vacunas contra el cáncer dirigidas a KRAS mutante
Las vacunas contra el cáncer dirigidas a KRAS mutado están surgiendo como una prometedora estrategia inmunoterapéutica para el cCRC con mutación en KRAS. Estas vacunas tienen como objetivo estimular el sistema inmunitario para que reconozca y ataque a las células cancerosas que albergan neoantígenos específicos asociados con las mutaciones de KRAS, como G12D, G12V o G12C. Se están explorando vacunas basadas en péptidos, de ARNm y de células dendríticas para mejorar las respuestas de las células T [[115],[116]]. Ensayos clínicos recientes han demostrado la viabilidad y la seguridad de estos enfoques, y algunos muestran signos tempranos de eficacia [[9],[10],[11]]. Por ejemplo, la vacuna contra el cáncer ELI-002 2P consiste en la modificación anfífila (Amph) de los péptidos de KRAS mutado G12D y G12R (Amph-Peptide-2P) y un adyuvante de oligonucleótidos CpG (Amph-CpG-7909), lo que mejora la administración a los ganglios linfáticos y la respuesta inmunitaria. En un estudio de fase 1, ELI-002 2P indujo respuestas significativas de las células T y de biomarcadores en pacientes con cáncer de páncreas y cáncer colorrectal con mutación en KRAS y enfermedad residual mínima (ERM) que no respondían a la inmunoterapia [[10]]. ELI-002 7P comprende el péptido anfífilo 7P (péptidos G12X y G12D) y el anfífilo-CpG-7909. En pacientes con cáncer de páncreas o cáncer colorrectal con ERM, ELI-002 7P indujo respuestas medianas de las células T más altas que ELI-002 2P a la dosis recomendada para la fase 2 y mostró indicios tempranos de actividad antitumoral [[11]]. Los desafíos, como la evasión inmunitaria tumoral, la heterogeneidad de los antígenos y el microambiente tumoral inmunosupresor, aún deben abordarse para mejorar la eficacia de las vacunas [[115]]. Las estrategias de combinación con ICI o terapias adoptivas de células T pueden mejorar aún más su potencial terapéutico en el cCRC (Tabla 4).
4.7. Terapia adoptiva de células T
La terapia adoptiva de células T (ACT) es otro enfoque emergente que aprovecha el sistema inmunitario para atacar y eliminar específicamente las células tumorales que expresan KRAS mutado. Se están explorando estrategias como las células T con receptor de células T (TCR) modificado y los linfocitos infiltrantes tumorales (TIL) para mejorar el reconocimiento inmunitario de las mutaciones de KRAS (Tabla 4). Se informó que la transferencia adoptiva de TIL específicos de KRAS mutado G12D, restringidos por HLA-C*08:02 (células T CD8+), logró regresiones tumorales duraderas en un paciente con cCRC [[12]]. Los avances recientes en el descubrimiento de neoantígenos y las tecnologías de edición de genes, incluido CRISPR/Cas9, han facilitado el desarrollo de células T con TCR altamente específicas que reconocen los péptidos de KRAS mutado presentados por las moléculas del complejo mayor de histocompatibilidad (CMH) [[117],[118]].
4.1. Inhibidores de KRAS G12C
Las mutaciones de KRAS G12C ocurren en aproximadamente el 3-4% de los CRCs [[58],[59]]. Los avances recientes en la terapia dirigida han llevado al desarrollo de inhibidores covalentes de KRAS G12C de moléculas pequeñas, como sotorasib y adagrasib, que se unen de forma selectiva e irreversible a la proteína KRAS G12C mutada, manteniéndola en un estado inactivo unido al GDP y desactivando su señalización oncogénica.
El ensayo de fase 1 CodeBreaK 100 evaluó el sotorasib oral (AMG 510) en 129 pacientes con tumores sólidos avanzados que presentaban la mutación KRAS G12C. Un total del 56,6% presentó eventos adversos relacionados con el tratamiento (EAR) de cualquier grado, y el 11,6% presentó EAR de grado 3 o 4. Un total de cuarenta y dos pacientes presentaban CRC y habían recibido previamente al menos dos líneas de terapia sistémica. El estudio observó una tasa de respuesta objetiva (TRO) del 7,1% (tres pacientes con una respuesta parcial confirmada (RC)) y una tasa de control de la enfermedad (TCE) del 73,8% (treinta y un pacientes) en el subgrupo de CRC. La mediana de supervivencia libre de progresión (SLP) fue de 4,0 meses (rango: 0,0-11,1+) entre los pacientes con CRC [[60]]. En la cohorte de CRC de un solo brazo, fase 2 del ensayo CodeBreaK 100, se incluyeron 62 pacientes con CRC avanzado con mutación en KRAS G12C, cuya enfermedad había progresado después de fluoropirimidina, oxaliplatino e irinotecán, y recibieron sotorasib en monoterapia (960 mg una vez al día). Seis pacientes lograron una respuesta parcial, con una TRO del 9,7% (intervalo de confianza (IC) del 95%: 3,6-19,9) y una duración mediana de la respuesta (DMR) de 4,2 meses (rango intercuartílico (RIC): 2,9-8,5). La TCE fue del 82,5% (IC del 95%: 70,5-90,8). La mediana de SLP y la supervivencia global (SG) fueron de 4,0 meses (IC del 95%: 2,8-4,2) y 10,6 meses (IC del 95%: 7,7-15,6), respectivamente. Los EAR de cualquier grado ocurrieron en el 55% de los pacientes, siendo los más comunes la diarrea (21%) y las náuseas (16%). Un total del 10% desarrolló EAR de grado 3, incluida la diarrea (3%), y el 2% presentó EAR de grado 4, con niveles elevados de creatina quinasa en sangre [[61]].
Se investigó adagrasib (MRTX849) en un ensayo de fase 1/2 KRYSTAL-1 [[62],[63]]. Un total de 44 pacientes con CRC metastásico (cCRC) con tratamiento previo intensivo que presentaban mutación en KRAS G12C recibieron adagrasib en monoterapia (600 mg por vía oral, dos veces al día). La TRO fue del 19% (IC del 95%: 8-33), con una DMR mediana de 4,3 meses (IC del 95%: 2,3-8,3). La mediana de SLP y SG fue de 5,6 meses (IC del 95%: 4,1-8,3) y 19,8 meses (IC del 95%: 12,5-23,0), respectivamente. Los EAR de cualquier grado ocurrieron en el 93% de los pacientes, siendo los más comunes la diarrea (66%), las náuseas (57%), los vómitos (45%) y la fatiga (45%). Un total del 34% de los pacientes desarrolló EAR de grado 3 o 4, incluida la anemia (9%) y la diarrea (7%) [[63]].
Divarasib (GDC-6036) es un inhibidor covalente de KRAS G12C de segunda generación que se une de forma selectiva e irreversible a la proteína en su estado inactivo. Se ha demostrado que es de 5 a 20 veces más potente y hasta 50 veces más selectivo en comparación con sotorasib y adagrasib, según los estudios in vitro [[64],[65]]. En un estudio de fase 1, se evaluó divarasib (50-400 mg por vía oral, una vez al día) en 137 pacientes con tumores sólidos avanzados o metastásicos que presentaban la mutación KRAS G12C. Los EAR ocurrieron en el 93% de los pacientes, siendo los más comunes las náuseas (74%), la diarrea (61%) y los vómitos (58%). Los eventos de grado 3 ocurrieron en el 11% de los pacientes e incluyeron diarrea (4%), un aumento del nivel de alanina aminotransferasa (ALT) (3%) y un aumento del nivel de aspartato aminotransferasa (AST) (3%). Un EAR de grado 4 (una reacción anafiláctica) ocurrió en un paciente (1%). De los 55 pacientes con CRC, se observó una respuesta confirmada en el 29,1% de los pacientes (IC del 95%: 17,6-42,9), con una DMR mediana de 7,1 meses (IC del 95%: 5,5-7,8). La mediana de SLP fue de 5,6 meses (IC del 95%: 4,1-8,2). De los 39 pacientes que recibieron divarasib a 400 mg, la TRO confirmada fue del 35,9% (IC del 95%: 21,2-52,8), con una DMR mediana de 7,7 meses (IC del 95%: 5,7-no se pudo estimar). La mediana de SLP fue de 6,9 meses (IC del 95%: 5,3-9,1) [[64]]. El estudio también demostró que la rápida y profunda disminución de la fracción de ADN tumoral circulante (ctDNA) se asoció con la respuesta al tratamiento y la SLP [[66]].
Olomorasib (LY3537982) es otro inhibidor de KRAS G12C de segunda generación potente y altamente selectivo. Logra una alta tasa de ocupación del objetivo a una dosis muy baja [[67],[68]]. El estudio de fase 1/2 LOXO-RAS-20001 (NCT04956640) está evaluando olomorasib en pacientes con tumores sólidos avanzados con mutación en KRAS-G12C. Los resultados actualizados mostraron que, entre los 157 pacientes que recibieron olomorasib en monoterapia (50-200 mg por vía oral, dos veces al día), los EAR de cualquier grado ocurrieron en el 62% de los pacientes, siendo los más comunes la diarrea (24%), la fatiga (10%) y las náuseas (10%). Un total del 5% presentó EAR de grado ≥ 3. De los 32 pacientes con CRC, la TRO fue del 9% (3 RC) y la TCE fue del 84%. La mediana de SLP fue de 4 meses (IC del 95%: 3-7). Olomorasib también demostró eficacia en pacientes con cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) que habían recibido previamente un inhibidor de KRAS G12C [[67]].
4.2. Inhibidores de KRAS G12C combinados con terapia anti-EGFR
Aunque los inhibidores de KRAS G12C han mostrado ser prometedores en los ensayos clínicos de fase temprana, estudios como KRYSTAL-1 y CodeBreaK 100 han destacado las modestas tasas de respuesta, lo que enfatiza la necesidad de estrategias de combinación. Aunque los inhibidores de KRAS G12C suprimen la proteína KRAS mutada, la reactivación de la vía de señalización RAS-MAPK mediada por la tirosina quinasa receptora (RTK, principalmente EGFR en el CRC) puede ocurrir de forma independiente de KRAS-G12C, lo que da como resultado resistencia al tratamiento [[69],[70]]. Los datos preclínicos sugieren que la combinación de la inhibición de EGFR y KRAS G12C aprovecha un bloqueo de doble vía para inhibir el crecimiento tumoral de manera más efectiva y puede superar la resistencia adaptativa a la inhibición de KRAS G12C [[70]].
CodeBreaK 101 (NCT04185883) es un ensayo de fase 1 en curso que explora la monoterapia con sotorasib y en combinación con otras terapias contra el cáncer, incluidos los agentes anti-EGFR (panitumumab), los inhibidores de MEK y los ICI, en tumores sólidos avanzados que presentan la mutación KRAS G12C. Se evaluó la combinación de sotorasib (960 mg una vez al día) y panitumumab en pacientes con cCRC con mutación en KRAS-G12C refractario a la quimioterapia. Se incluyeron un total de 40 pacientes en la cohorte de expansión de dosis. La TRO confirmada fue del 30,0% (IC del 95%: 16,6-46,5). La mediana de SLP fue de 5,7 meses (IC del 95%: 4,2-7,7). La mediana de SG fue de 15,2 meses (IC del 95%: 12,5-no se puede estimar (NE)) [[71]]. El ensayo de fase 3 CodeBreaK 300 aleatorizó a 160 pacientes con cCRC con mutación en KRAS-G12C refractario a la quimioterapia para que recibieran sotorasib (960 mg) más panitumumab, sotorasib (240 mg) más panitumumab o la elección del investigador de trifluridina-tipiracil o regorafenib (el estándar de atención (SOC)). El punto final primario fue la SLP, y el ensayo no tuvo el poder estadístico para detectar una diferencia en la SG debido a la baja prevalencia de la mutación KRAS G12C en el CRC metastásico. Los EAR de grado ≥ 3 ocurrieron en el 35,8%, el 30,2% y el 43,1% de los pacientes, respectivamente. La toxicidad relacionada con la piel y la hipomagnesemia fueron los eventos adversos más comunes observados con sotorasib-panitumumab. Las medianas de SLP fueron de 5,6 meses (IC del 95%: 4,2-6,3; razón de riesgos (RR) 0,49; p = 0,006, frente a SOC), 3,9 meses (IC del 95%: 3,7-5,8; RR 0,58; p = 0,03, frente a SOC) y 2,2 meses (IC del 95%: 1,9-3,9), respectivamente [[72]]. Con una mediana de seguimiento de 13,6 meses, la mediana de SG no se alcanzó (RR 0,70; p = 0,20, frente a SOC) frente a 11,9 meses (IC del 95%: 7,5-NE; RR 0,83; p = 0,50, frente a SOC) frente a 10,3 meses (IC del 95%: 7,0-NE). Las TRO fueron del 30,2% (IC del 95%: 18,3-44,3), del 7,5% (IC del 95%: 2,1-18,2) y del 1,9% (IC del 95%: 0,0-9,9), respectivamente [[73]]. El 16 de enero de 2025, la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) aprobó sotorasib (dosis recomendada: 960 mg) con panitumumab para adultos con cCRC con mutación en KRAS-G12C, que habían recibido previamente quimioterapia basada en fluoropirimidina, oxaliplatino e irinotecán. El ensayo de fase 3 CodeBreaK 301 está comparando sotorasib + panitumumab + FOLFIRI con FOLFIRI con o sin bevacizumab en primera línea [[74]].
También se evaluó la combinación de adagrasib (600 mg dos veces al día) y cetuximab en el ensayo de fase 1/2 KRYSTAL-1, con el punto final primario de la TRO. Un total de 94 pacientes recibieron la terapia combinada. Un total del 16% desarrolló EAR de grado 3-4. Entre los 28 pacientes evaluables, la TRO fue del 34,0%, la TCE fue del 85,1% y la DMR mediana fue de 5,8 meses (IC del 95%: 4,2-7,6). La mediana de SLP y SG fue de 6,9 meses (IC del 95%: 5,7-7,4) y 15,9 meses (IC del 95%: 11,8-18,8), respectivamente. Todos los pacientes desarrollaron EAR, con grado 3-4 en el 27,7% de los pacientes. Los análisis exploratorios sugirieron que el ctDNA puede estar asociado con las respuestas y la resistencia adquirida [[75]]. El 21 de junio de 2024, la FDA otorgó una aprobación acelerada a adagrasib más cetuximab para adultos con cCRC localmente avanzado o metastásico con mutación en KRAS-G12C después de la quimioterapia previa basada en fluoropirimidina, oxaliplatino e irinotecán. Esta combinación se está comparando con la quimioterapia SOC como tratamiento de segunda línea en el ensayo de fase 3 KRYSTAL-10 en curso [[63]].
Divarasib en combinación con cetuximab se evaluó en pacientes con CRC metastásico KRAS-G12C-positivo (n = 29) en un estudio de fase 1. Todos (100,0%) los pacientes experimentaron al menos un evento adverso relacionado con el tratamiento (EAR), siendo los más comunes erupción cutánea (96,6%), diarrea (82,8%), náuseas (72,4) y vómitos (48,3%). Se produjeron EAR de grado 3 en el 37,9% de los pacientes y de grado 4 en el 6,9%. La tasa de respuesta objetiva (ORR) confirmada fue del 62,5% (IC del 95%: 40,6–81,2) en pacientes sin exposición previa a inhibidores de KRAS-G12C (n = 24), con una mediana de duración de la respuesta (DOR) de 6,9 meses (IC del 95%: 5,6-NE). La mediana de supervivencia libre de progresión (PFS) fue de 8,1 meses (IC del 95%: 5,5–12,3) [[65]].
En el grupo de combinación del estudio de fase 1 (NCT04956640), 46 pacientes con CRC metastásico refractario al tratamiento fueron tratados con olomorasib (100 o 150 mg dos veces al día) y cetuximab. Dermatitis acneiforme (59%), diarrea (44%), sequedad de la piel (44%), hipomagnesemia (33%) y fatiga (30%) se encontraban entre los eventos adversos más comunes relacionados con el tratamiento (EAR). Entre los 38 pacientes evaluables para la eficacia, la ORR fue del 42% (todos con respuesta parcial, RP) y la tasa de control de la enfermedad (DCR) fue del 95% [[68]].
La prometedora eficacia con un perfil de toxicidad manejable apoya la investigación adicional de divarasib y olomorasib en combinación con cetuximab en CRC KRAS-G12C-positivo. Los ensayos clínicos en curso que investigan los inhibidores de KRAS G12C y las terapias combinadas en CRC con mutación KRAS-G12C se resumen en la Tabla 1.
Se ha explorado una estrategia similar en el manejo del CRC metastásico que presenta la mutación BRAF V600E, que se produce en el 8–12% de los casos de CRC y confiere un curso clínico agresivo. Los inhibidores de BRAF en monoterapia (por ejemplo, vemurafenib) han mostrado una eficacia limitada en el CRC metastásico debido a la activación de retroalimentación mediada por EGFR [[76]]. El ensayo BEACON CRC demostró que la combinación de encorafenib y cetuximab (con o sin binimetinib) proporcionó un beneficio en la supervivencia en comparación con la terapia estándar en CRC metastásico con mutación BRAF-V600E previamente tratado [[77]]. Más recientemente, el estudio de fase 3 BREAKWATER ha estado evaluando encorafenib + cetuximab ± quimioterapia (FOLFOX o FOLFIRI) en primera línea y en líneas posteriores. Los resultados iniciales sugieren una eficacia prometedora, con un aumento notable de la ORR al 60,9% en el brazo de terapia triple en comparación con el 40,0% con quimioterapia sola (razón de probabilidades 2,443; p = 0,0008) en pacientes sin exposición previa a quimioterapia, lo que refuerza el potencial de la inhibición de BRAF/EGFR como base en líneas de tratamiento más tempranas [[78]]. Estos hallazgos llevaron a la aprobación acelerada por parte de la FDA de esta combinación el 20 de diciembre de 2024, estableciendo un nuevo estándar de atención en el tratamiento de primera línea para el CRC metastásico con mutación BRAF-V600E.
4.3. Dirigido a otras mutaciones de KRAS
4.3.1. KRAS G12D
A diferencia de KRAS G12C, KRAS G12D carece de un residuo reactivo proximal al bolsillo de unión de switch-II, lo que dificulta una modificación covalente [[79],[80]]. El desarrollo de inhibidores específicos de KRAS-G12D utilizó diferentes enfoques. MRTX1133 es un inhibidor de KRAS G12D potente, altamente selectivo y no covalente que se une a la forma inactiva unida a GDP de KRAS G12D y ocupa el bolsillo de switch-II. Inhibió notablemente la señalización dependiente de KRAS y demostró una potente actividad antitumoral tanto in vitro como in vivo [[79],[81]]. Un ensayo de fase 1/2 de MRTX1133 en tumores sólidos avanzados que albergan KRAS G12D está en curso.
HRS-4642 es un inhibidor de KRAS G12D de alta afinidad, selectivo y no covalente. Mostró una alta selectividad en la inhibición del crecimiento de líneas celulares con mutación KRAS-G12D y demostró una eficacia robusta contra modelos humanos de cáncer de páncreas y CRC con mutación KRAS-G12D [[80]]. Los resultados preliminares del primer estudio en humanos, de fase 1, en pacientes con tumores sólidos avanzados con mutación KRAS-G12D informaron de un perfil de seguridad tolerable. Entre los 13 pacientes evaluables para la eficacia, el 61,1% presentaba enfermedad estable y el 33,3% experimentó una reducción de la lesión diana, incluidos aquellos con cáncer de pulmón y CRC [[82]].
LY3962673 es otro inhibidor de KRAS G12D no covalente con alta afinidad por KRAS G12D-GDP y demostró una potente actividad antitumoral en líneas celulares cancerosas y en múltiples modelos de xenoinjerto derivados de pacientes (PDX) con mutación KRAS-G12D [[83]]. RMC-9805 es un inhibidor covalente de primera clase y selectivo de mutantes de RASG12D(ON), que es el estado activo unido a GTP (“estado ON”) de RASG12D. Interrumpe la señalización RAS descendente mediante la oclusión estérica de la unión de efectores e inhibe la proliferación y la apoptosis celular. Las combinaciones de RMC-9805 con RMC-6236 (inhibidor de RASMULTI(ON)) o un anticuerpo anti-EGFR mejoraron la profundidad de la respuesta y retrasaron la aparición de resistencia en modelos de CRC con mutación KRAS G12D [[84]]. Estos y varios otros inhibidores dirigidos a KRAS-G12D se están evaluando en ensayos de fase temprana, en los que se incluyen pacientes con CRC metastásico, como monoterapia y en combinación (Tabla 2).
Las quimeras de direccionamiento de proteólisis (PROTAC) son moléculas bifuncionales que reclutan ligasas de ubiquitina E3, por ejemplo, VHL o CRBN, para etiquetar proteínas oncogénicas, como KRAS, para la ubiquitinación y la posterior degradación proteasómica [[85],[86]]. A diferencia de los inhibidores directos de KRAS, las PROTAC logran una eliminación completa de la proteína, lo que podría superar los mecanismos de resistencia impulsados por bucles de retroalimentación compensatorios [[87]]. Los primeros estudios preclínicos han demostrado que las PROTAC dirigidas a KRAS, incluidos los degradadores específicos para los mutantes KRAS G12D y KRAS G12V, reducen eficazmente los niveles de proteína KRAS y suprimen la señalización de MAPK descendente en varias líneas celulares cancerosas y modelos de xenoinjerto [[88],[89]]. Los resultados preliminares de un ensayo de fase 1 que evalúa un degradador de proteínas KRAS-G12D-selectivo de primera clase, ASP3082, en cáncer de páncreas avanzado, CRC y CPNM mostraron un perfil de seguridad aceptable y una prometedora actividad antitumoral, especialmente en cáncer de páncreas previamente tratado [[90]].
4.3.2. Inhibidores pan-KRAS
Los inhibidores pan-KRAS son un área prometedora de investigación para el tratamiento del CRC metastásico con mutación KRAS. QTX3034 es un inhibidor pan-KRAS altamente selectivo, no covalente y con múltiples variantes de KRAS, con una potente actividad en varias variantes de KRAS, incluidas G12D y G12V [[91],[92]]. QTX3034 se une a las formas unidas a GDP de KRAS mutante y de tipo salvaje, inhibiendo la señalización de KRAS in vitro e induciendo regresiones tumorales en modelos de xenoinjerto de páncreas y colon con KRAS G12D. Un ensayo de fase 1 en tumores con mutación KRAS-G12D está en curso [[92]]. RMC-6236 es un inhibidor tri-complejo no covalente y potente de variantes RAS mutantes y de tipo salvaje y se dirige al estado activo unido a GTP de RAS(ON) [[93]]. RMC-6236 exhibió una robusta eficacia antitumoral en líneas celulares dependientes de RAS y en múltiples tipos de tumores en modelos de xenoinjerto KRAS G12X [[94]]. Estos y varios otros inhibidores pan-RAS se están investigando en CRC metastásico con mutación KRAS (Tabla 2).
4.4. Dirigido a las vías de señalización de KRAS
Las mutaciones de KRAS activan cascadas de señalización descendentes, incluidas las vías MAPK (RAS-RAF-MEK-ERK) y PI3K-AKT-mTOR, que impulsan el crecimiento y la supervivencia del tumor. Las nuevas terapias dirigidas a estas vías tienen como objetivo superar las limitaciones de la monoterapia interrumpiendo los mecanismos de resistencia o amplificando los efectos terapéuticos.
SOS1 es una GEF que facilita el intercambio de GDP por GTP y la activación de KRAS. MRTX0902 es un inhibidor de SOS1 selectivo y potente que interrumpe la interacción proteína-proteína KRAS:SOS1. MRTX0902 se sinergizó con adagrasib y aumentó la actividad antitumoral en modelos de xenoinjerto humano de CPNM y CRC con mutación KRAS-G12C. En modelos con mutación en la vía KRAS-MAPK, la inhibición dual de la señalización de la vía RTK/MAPK por MRTX0902 con inhibidores de EGFR o RAF/MEK resultó en una mayor supresión de la señalización de la vía y mejores respuestas antitumorales [[95]]. MRTX0902 solo y con adagrasib se están evaluando en un estudio de fase 1/2 (Tabla 1).
SHP2 es una proteína tirosina fosfatasa esencial para activar la vía RAS-MAPK aguas abajo de las quinasas tirosina receptoras. La inhibición de SHP2 interrumpe la señalización de KRAS y sensibiliza los tumores a los inhibidores de KRAS [[96],[97]]. Actualmente, se están llevando a cabo ensayos que evalúan la monoterapia con inhibidores de SHP2 y en combinación con un inhibidor de KRAS (Tabla 1, Tabla 2 y Tabla 3). Los resultados preliminares de glecirasib (un inhibidor de KRAS G12C) más JAB-3312 (un inhibidor de SHP2) demostraron un perfil de seguridad manejable en pacientes con tumores con mutación KRAS-G12C, incluidos 17 cánceres colorrectales, y una ORR y una PFS prometedoras como tratamiento de primera línea para pacientes con CPNPC con mutación KRAS G12C [[98]].
Los inhibidores de MEK, como trametinib y binimetinib, bloquean la cascada de señalización MAPK aguas abajo. Hasta ahora, los inhibidores de MEK en combinación con diversas terapias dirigidas han dado como resultado una eficacia clínica limitada para el CRC metastásico con mutación KRAS, como SAR405838 (un inhibidor de HDM2) más pimasertib (un inhibidor de MEK1/2) [[99]], afatinib (un inhibidor pan-HER) más selumetinib (un inhibidor de MEK) [[100]], neratinib (un inhibidor pan-ERBB) más trametinib [[101]], navitoclax (un inhibidor de Bcl-2) más trametinib [[102]], panitumumab más trametinib [[103]] y binimetinib más palbociclib (un inhibidor de CDK4/6) [[104]]. Los modelos preclínicos sugieren que la combinación de inhibidores de MEK con inhibidores de KRAS G12C puede reducir la reactivación de retroalimentación de la vía y mejorar la regresión tumoral [[69]]. Actualmente, se está llevando a cabo un estudio de fase 1/2 que evalúa el inhibidor de KRAS G12C JDQ443 en combinación con trametinib para pacientes con tumores sólidos avanzados, incluido el CRC metastásico (Tabla 1).
De manera similar, aunque los inhibidores de RAF por sí solos han mostrado un éxito limitado en el CRC con mutación KRAS, se están explorando estrategias de combinación que se dirigen a RAF y MEK o a RAF y EGFR para suprimir la señalización de MAPK y, potencialmente, superar la resistencia (Tabla 3). Avutometinib (VS-6766) es un inhibidor único de RAF/MEK que bloquea la actividad de la quinasa MEK y evita la fosforilación de MEK por RAF. La evaluación preclínica de avutometinib en combinación con panitumumab mostró una actividad antitumoral significativa en modelos PDX de CRC que albergan mutaciones de KRAS, con una mayor regresión tumoral observada en un modelo PDX de KRAS G12V que en un modelo de KRAS G12D [[84]].
La vía PI3K-AKT-mTOR a menudo está sobreexpresada en los tumores con mutación KRAS, lo que impulsa la resistencia a los inhibidores de KRAS [[105]]. Se está investigando la focalización de esta vía con inhibidores de PI3K o inhibidores duales de PI3K/mTOR [[106],[107]]. Estos agentes se han probado en combinación con inhibidores de KRAS para bloquear simultáneamente múltiples vías de supervivencia en el CPNPC [[108],[109]].
4.5. Focalización de otras vías
La letalidad sintética se produce cuando la inhibición de una vía secundaria en un tumor que alberga una mutación específica (por ejemplo, KRAS) da como resultado la muerte celular [[110]]. La letalidad sintética en el CRC metastásico con mutación KRAS representa una prometedora estrategia terapéutica al dirigirse a las vulnerabilidades específicas de las células tumorales con mutación KRAS, al tiempo que se preservan las células normales. Dado que la inhibición directa de KRAS mutante históricamente ha sido un desafío, los investigadores se han centrado en explotar las interacciones de letalidad sintética, como la focalización de las vías de reparación del daño del ADN, las dependencias metabólicas clave y las redes de señalización paralelas, además de la inhibición de las vías efectoras de KRAS [[111]]. Comprender estas interacciones ofrece nuevas vías para superar la resistencia a los fármacos y mejorar los resultados en el CRC metastásico con mutación KRAS (Tabla 3).
Por ejemplo, se ha identificado la creatina quinasa-B (CKB) como un impulsor del cáncer en el CRC con mutación KRAS al promover el crecimiento y la supervivencia del tumor en la hipoxia. El metabolito energético fosfocreatina (PCr), generado por CKB, se importa a las células a través del transportador de creatina, SLC6A8. El inhibidor de moléculas pequeñas SLC6A8 RGX-202-01 agota la PCr y el ATP intracelulares y conduce a la apoptosis. En un estudio de fase 1a, la monoterapia con RGX-202-01 demostró una actividad antitumoral objetiva para el CRC metastásico con mutación KRAS refractario/recurrente sin toxicidad limitante de la dosis. RGX-202-01 en combinación con FOLFIRI y bevacizumab fue bien tolerado en pacientes con CRC pretratado. Entre nueve pacientes con CRC con mutación KRAS, la ORR fue del 56% y el DCR fue del 100% [[112]].
La serina/treonina quinasa polo-like quinasa 1 (PLK1) regula el ciclo celular al controlar la entrada y la progresión de la mitosis. El inhibidor selectivo de PLK1 onvansertib ha demostrado una potente actividad antitumoral en modelos preclínicos de CRC, tanto como agente único como en combinación con irinotecán. Onvansertib inhibió la vía de la hipoxia y demostró una potente actividad antitumoral en combinación con bevacizumab al suprimir la angiogénesis. Además, se ha observado la letalidad sintética entre la inhibición de PLK1 y las mutaciones de KRAS en modelos de CRC [[113]]. Onvansertib combinado con FOLIFRI y bevacizumab exhibió una seguridad manejable y una eficacia prometedora como tratamiento de segunda línea en pacientes con CRC metastásico con mutación KRAS [[113],[114]].
4.6. Vacunas contra el cáncer dirigidas a KRAS mutante
Las vacunas contra el cáncer dirigidas a KRAS mutante están surgiendo como una prometedora estrategia inmunoterapéutica para el CRC metastásico con mutación KRAS. Estas vacunas tienen como objetivo estimular el sistema inmunitario para que reconozca y ataque las células cancerosas que albergan neoantígenos específicos asociados con las mutaciones de KRAS, como G12D, G12V o G12C. Se están explorando vacunas basadas en péptidos, ARNm y células dendríticas para mejorar las respuestas de las células T [[115],[116]]. Los ensayos clínicos recientes han demostrado la viabilidad y la seguridad de estos enfoques, y algunos muestran signos tempranos de eficacia [[9],[10],[11]]. Por ejemplo, la vacuna contra el cáncer ELI-002 2P consiste en la modificación anfífila (Amph) de los péptidos de KRAS mutante G12D y G12R (Amph-Peptide-2P) y un adyuvante de oligonucleótidos CpG (Amph-CpG-7909), que mejora la administración a los ganglios linfáticos y la respuesta inmunitaria. En un estudio de fase 1, ELI-002 2P indujo respuestas significativas de las células T y biomarcadores en pacientes con cáncer de páncreas y cáncer colorrectal con mutación KRAS que eran resistentes a la inmunoterapia y con enfermedad residual mínima (ERM) [[10]]. ELI-002 7P comprende el péptido 7P anfífilo (péptidos G12X y G12D) y el anfífilo-CpG-7909. En pacientes con cáncer de páncreas o cáncer colorrectal con ERM, ELI-002 7P indujo respuestas de células T medianas más altas que ELI-002 2P en la dosis recomendada para la fase 2 y exhibió indicaciones tempranas de actividad antitumoral [[11]]. Los desafíos como la evasión inmune tumoral, la heterogeneidad de los antígenos y el microambiente tumoral inmunosupresor aún deben abordarse para mejorar la eficacia de las vacunas [[115]]. Las estrategias de combinación con ICI o terapias adoptivas de células T pueden mejorar aún más su potencial terapéutico en el CRC metastásico (Tabla 4).
4.7. Terapia adoptiva de células T
La terapia adoptiva de células T (ACT) es otro enfoque emergente que aprovecha el sistema inmunitario para atacar y eliminar específicamente las células tumorales que expresan KRAS mutante. Se están explorando estrategias como las células T con receptores de células T (TCR) diseñados y los linfocitos infiltrantes tumorales (TIL) para mejorar el reconocimiento inmunitario de las mutaciones de KRAS (Tabla 4). Se informó que la transferencia adoptiva de TIL restringidos por HLA-C*08:02 específicos de KRAS-G12D mutante (células T CD8+) logró regresiones tumorales duraderas en un paciente con CRC metastásico [[12]]. Los avances recientes en el descubrimiento de neoantígenos y las tecnologías de edición de genes, incluido CRISPR/Cas9, han facilitado el desarrollo de células T con TCR altamente específicas que reconocen los péptidos de KRAS mutante presentados por las moléculas del complejo mayor de histocompatibilidad (CMH) [[117],[118]].
5. Desafíos y perspectivas futuras
A pesar de los recientes avances en la focalización del CRC con mutación KRAS, persisten varios desafíos para traducir estos avances en beneficios clínicos duraderos. Un obstáculo importante es la heterogeneidad de las mutaciones de KRAS, que difieren en sus actividades biológicas y respuestas a las terapias [[40]]. Además, se ha demostrado que la resistencia puede surgir después del tratamiento con inhibidores de KRAS, lo que representa un obstáculo importante para un beneficio terapéutico sostenido. Esta resistencia está impulsada por diversos mecanismos, incluidas las mutaciones secundarias en KRAS que alteran la unión del inhibidor; la activación de vías de señalización de derivación, como PI3K-AKT y MAPK; y la plasticidad de la línea, como lo ejemplifica la EMT. La activación de retroalimentación de los RTK, así como la presencia de co-mutaciones en TP53, STK11 o KEAP1, complican aún más el panorama terapéutico [[119],[120]]. Los estudios recientes también han enfatizado los papeles de los factores del MET y la modulación inmune en la configuración de la resistencia [[121]]. En consecuencia, existe un creciente interés en las estrategias combinadas que integran los inhibidores de KRAS con agentes que se dirigen a las vías compensatorias, los puntos de control inmunitarios y los reguladores epigenéticos para retrasar o superar la resistencia [[122]].
La evidencia emergente sugiere que las adaptaciones transcripcionales sin mutaciones de resistencia adquiridas pueden contribuir a la resistencia contra la terapia anti-EGFR en el CRC [[123]]. En particular, se ha demostrado que las mutaciones de KRAS inducen alteraciones sustanciales en las modificaciones epigenéticas, lo que también puede desempeñar un papel fundamental en la progresión del CRC [[36]]. El análisis de biomarcadores reciente del ensayo KRYSTAL-1 identificó alteraciones patógenas adquiridas en el 74% (25/34) de los casos [[75]], lo que sugiere que la resistencia impulsada por el ADN puede representar un mecanismo predominante de resistencia a los inhibidores de KRAS, aunque con un tamaño de muestra pequeño. Si bien estos hallazgos subrayan la base genética de la resistencia, los papeles de las modificaciones epigenéticas en las resistencias primaria y secundaria aún no se comprenden completamente. Se justifican investigaciones adicionales con cohortes más grandes para dilucidar la interacción entre la reprogramación epigenética y la resistencia terapéutica en el CRC con mutación KRAS.
La exploración de los enfoques de letalidad sintética que se dirigen a las codependencias en los tumores impulsados por KRAS, como las vulnerabilidades en la respuesta al daño del ADN o las vías metabólicas, presenta una nueva estrategia para la intervención terapéutica [[36],[110],[111]]. El metabolismo alterado es una característica del CRC impulsado por KRAS, que desempeña un papel crucial tanto en la progresión tumoral como en la resistencia a la terapia. Las mutaciones oncogénicas de KRAS reprograman el metabolismo celular para aumentar la captación de nutrientes, la glucólisis y la utilización de glutamina, apoyando así la proliferación rápida y la supervivencia en las condiciones de privación de nutrientes y hipoxia del microambiente tumoral. Estas alteraciones metabólicas crean vulnerabilidades explotables, ya que la focalización de las vías clave, como la glucólisis, el equilibrio redox y el metabolismo de los lípidos, puede interrumpir selectivamente el crecimiento de las células de CRC con mutación KRAS al tiempo que se preservan los tejidos normales [[35],[124]]. La evidencia emergente ha demostrado ser prometedora en el potencial terapéutico de la combinación de inhibidores metabólicos con tratamientos estándar para superar la resistencia a los fármacos y mejorar los resultados clínicos [[125]]. Una comprensión más profunda de la reprogramación metabólica impulsada por KRAS puede allanar el camino para estrategias más eficaces y de focalización de precisión en este agresivo subtipo de CRC.
Otro obstáculo importante es el microambiente tumoral inmunosupresor (MET) que se asocia comúnmente con las mutaciones de KRAS. El CRC con mutación KRAS a menudo exhibe una baja carga de mutación tumoral y una escasa infiltración de células inmunitarias, lo que lo hace menos receptivo a las ICI [[53]]. Esto destaca el beneficio potencial de combinar los inhibidores de KRAS con la inmunoterapia. Sin embargo, los ensayos clínicos recientes han destacado importantes problemas de toxicidad con este enfoque. Los datos de los ensayos CodeBreaK 100/101 y KRYSTAL-7, que evaluaron los inhibidores de KRAS G12C en combinación con anticuerpos anti-PD-(L)1, demostraron un aumento marcado de las toxicidades de grado 3-4 [[126],[127]]. Una hipótesis potencial es que las terapias dirigidas a KRAS modulan el sistema inmunitario, lo que exacerba las toxicidades mediadas por el sistema inmunitario causadas por los inhibidores de los puntos de control, aunque los mecanismos precisos aún no están claros [[128]]. Para abordar estos desafíos, se pueden explorar estrategias de combinación optimizadas, que incluyen el refinamiento de la secuenciación del tratamiento, la administración intermitente de los inhibidores de KRAS y regímenes de combinación alternativos, para mejorar la tolerabilidad al tiempo que se mantiene la eficacia [[128]].
Otras estrategias inmuno-mediadas dirigidas a KRAS, que incluyen vacunas contra KRAS, terapia con células T y moduladores de células T, como BiTEs-KRAS, se encuentran actualmente en investigación [[128],[129],[130]]. Además, dirigirnos a componentes inmunitarios específicos, como los macrófagos y las células T reguladoras, y a las mutaciones inmunosupresoras concurrentes, como las mutaciones LKB1 y KEAP1, puede ser un área para una mayor exploración [[128],[131],[132]]. Estas estrategias podrían mitigar la naturaleza inmunosupresora de los cánceres con mutación KRAS, incluidos los de origen colorrectal. Se justifica una mayor investigación para refinar estas estrategias y evaluar su eficacia clínica.
De cara al futuro, un enfoque clave será la identificación de biomarcadores que puedan predecir las respuestas de los pacientes a las terapias dirigidas a KRAS y respaldar estrategias de tratamiento personalizadas. Por ejemplo, el ctDNA y las biopsias líquidas están surgiendo como herramientas valiosas para rastrear los mecanismos de resistencia y ajustar los tratamientos en tiempo real, ofreciendo información dinámica sobre la evolución del tumor y las respuestas terapéuticas [[133],[134],[135]]. Además, se espera que los enfoques multiómicos (integrando datos genómicos, transcriptómicos y proteómicos), junto con las tecnologías de células individuales, mejoren nuestra comprensión de la biología impulsada por KRAS y la heterogeneidad intratumoral, lo que podría descubrir nuevos objetivos terapéuticos y combinaciones de fármacos eficaces [[136]]. También se vislumbran modalidades de tratamiento innovadoras, que incluyen RNAi para suprimir la expresión de KRAS mutante, la edición genómica basada en CRISPR para modificar o eliminar los alelos oncogénicos de KRAS, plataformas de administración basadas en nanopartículas diseñadas para mejorar la biodisponibilidad del fármaco y la especificidad tumoral, al tiempo que se minimizan los efectos fuera del objetivo, y PROTACs bifuncionales que aprovechan las E3 ubiquitina ligasas para dirigir KRAS a la degradación a través del proteasoma [[13],[14],[15],[16],[17],[18],[85]].
6. Conclusiones
Las mutaciones de KRAS representan un impulsor crítico del CRC, que contribuye a la tumorigénesis, la resistencia terapéutica y el mal pronóstico. Aunque históricamente se consideró que no eran susceptibles de tratamiento farmacológico, los avances recientes en las terapias dirigidas a KRAS, incluidos los inhibidores de G12C y los enfoques combinados, han comenzado a cambiar el paradigma del tratamiento del CRC con mutación KRAS. A pesar de estos avances, las tasas de respuesta modestas, la aparición de resistencia y las opciones de tratamiento limitadas para las mutaciones que no son G12C subrayan la urgente necesidad de una innovación continua. Aunque persisten importantes obstáculos, la creciente comprensión de la biología de KRAS y el rápido ritmo de la investigación traslacional brindan esperanza para un progreso significativo en el manejo del CRC con mutación KRAS. Un enfoque multidisciplinario que integre la ciencia básica, la innovación clínica y la medicina personalizada será esencial para superar los desafíos actuales y mejorar la supervivencia y la calidad de vida de estos pacientes.
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