La terapia dirigida para el cáncer colorrectal avanzado (CRC) sigue siendo una necesidad clínica importante no cubierta. En el presente estudio, investigamos el mecanismo del conjugado anticuerpo-fármaco anti-TROP2, IMMU132, que administra SN-38 para inducir daño en el ADN mediado por TOP1 y citotoxicidad.
Además, descubrimos que este fármaco suprime simultáneamente el eje PERK-eIF2α-ATF4 de la respuesta de proteínas no plegadas, una vía clave de supervivencia adaptativa activada por el estrés del retículo endoplásmico (RE) inducido por la terapia. Esta doble acción de eliminación directa y alteración de la adaptación al estrés puede desmantelar un mecanismo de resistencia clave.
Además, la combinación de IMMU132 con el inhibidor de PERK, GSK2606414, produce una potente sinergia en varios modelos preclínicos de CRC. Mecánicamente, esta sinergia se debe a la mayor supresión del estrés del RE y de la vía oncogénica Wnt/β-catenina.
Por lo tanto, nuestros hallazgos revelan que el co-direccionamiento de la respuesta al daño del ADN, la vía PERK y la vía Wnt/β-catenina es una estrategia prometedora para superar la resistencia a los conjugados anticuerpo-fármaco (ADC) dirigidos a TROP2 en el CRC avanzado, proporcionando un marco racional para las terapias combinadas.
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