Eficacia de la quimioterapia por infusión en la arteria hepática combinada con regorafenib y sintilimab frente a regorafenib en monoterapia en metástasis hepáticas de cáncer colorrectal MSS/pMMR tras el fracaso del tratamiento de segunda línea.

El cáncer colorrectal (CCR) representa el tercer cáncer más común a nivel mundial en términos de incidencia y la segunda causa principal de mortalidad relacionada con el cáncer [^[1]]. En el momento del diagnóstico, las metástasis hepáticas (MH) están presentes en al menos el 60% de los pacientes, y aproximadamente el 50%–70% de estos casos progresan a metástasis hepáticas de cáncer colorrectal irresecables (MHCIR), un factor determinante importante del mal pronóstico [^[2]]. Para los pacientes con MHCIR que presentan progresión después de la terapia sistémica estándar de segunda línea, las opciones terapéuticas son muy limitadas y los resultados siguen siendo desalentadores.

Las estrategias de tratamiento de tercera línea actuales consisten principalmente en inhibidores de la tirosina quinasa [^[3], ^[4]] y el agente quimioterapéutico oral trifluridina/tipiracil [^[5]]. Sin embargo, el beneficio clínico derivado de estos agentes es modesto. El regorafenib produce una supervivencia libre de progresión (SLP) mediana de 1,9 meses, mientras que el TAS-102 demuestra una SLP de 2,0 meses, con tasas de respuesta objetiva (TRO) consistentemente inferiores al 5%. La eficacia insatisfactoria persistente de los regímenes existentes subraya la urgente necesidad de enfoques terapéuticos más eficaces.

Los inhibidores del punto de control inmunitario (ICPI) confieren un beneficio clínico en el pequeño subconjunto de pacientes con CCR que presentan inestabilidad de microsatélites alta o estado de reparación de desajustes deficiente. No obstante, más del 95% de los pacientes tienen tumores con microsatélites estables/reparación de desajustes competente (MSE/RDC), que son en gran medida resistentes a la inmunoterapia, lo que deja a esta mayoría sin opciones de tratamiento eficaces. El estudio REGONIVO fue pionero en la combinación de ITK con ICPI, y notificó una TRO del 36% y una SLP de 7,9 meses en pacientes con CCR metastásico MSE/RDC en estadio avanzado, superando los resultados que normalmente se observan con las terapias post-segunda línea estándar [^[6]]. Sin embargo, los estudios de validación posteriores de esta combinación, en particular en cohortes con MH predominantes, arrojaron resultados menos favorables. En consecuencia, persiste una necesidad terapéutica importante para esta población de pacientes.

Según las Guías de la NCCN, las terapias intraarteriales (incluida la terapia de radiación interna selectiva [TRIS], la quimioembolización transarterial [QTA] y la quimioterapia por infusión hepática arterial [QIHA]) representan opciones potenciales para controlar la progresión de la enfermedad intrahepática en el MHCIR. La TRIS es principalmente aplicable a pacientes con enfermedad irresecable y carga tumoral hepática limitada. Sin embargo, su eficacia está sustancialmente limitada en pacientes con metástasis hepáticas difusas. La QIHA ofrece una ventaja distinta al administrar selectivamente altas concentraciones de agentes quimioterapéuticos directamente al hígado a través de la arteria hepática. Este enfoque aprovecha la vascularización preferencial de los tumores hepáticos y logra una alta extracción de primer paso, lo que permite dirigir eficazmente las células tumorales. Además, la evidencia sugiere que la QIHA puede mejorar las tasas de respuesta en pacientes refractarios a la quimioterapia [^[7]] y puede tener el potencial de influir en el microambiente tumoral, lo que la convierte en una estrategia terapéutica cada vez más atractiva.

Partiendo de la premisa de que la QIHA y las terapias dirigidas modulan el microambiente tumoral a través de mecanismos distintos pero potencialmente complementarios, planteamos la hipótesis de que la combinación de QIHA con un ITK y un ICPI puede producir efectos terapéuticos sinérgicos. Actualmente, la evidencia sólida con respecto a la eficacia de la QIHA combinada con regorafenib y sintilimab específicamente en pacientes con MHCIR MSE/RDC después del fracaso de la terapia de segunda línea sigue siendo limitada. Este estudio se centra en este desafiante subgrupo de pacientes y representa la primera evaluación sistemática de la eficacia y la seguridad del régimen de triple combinación (QIHA + regorafenib + sintilimab). Nuestro objetivo es proporcionar una nueva opción terapéutica capaz de mejorar los resultados y prolongar la supervivencia de esta población refractaria.

Materiales y Métodos

Pacientes

Este estudio retrospectivo unicéntrico recibió la aprobación del Comité de Ética del Hospital Oncológico de Jiangsu (Número de Aprobación: 2023-039). Dado que el análisis utilizó datos existentes desidentificados, el Comité de Ética renunció al requisito del consentimiento informado. Revisamos consecutivamente a todos los pacientes con MHCIR que recibieron QIHA combinada con regorafenib y sintilimab o regorafenib en monoterapia después del fracaso de ≥ 2 líneas de terapia sistémica entre junio de 2021 y junio de 2023, lo que representa una cohorte completa durante este período.

Los criterios de inclusión fueron: (1) edad de 18 a 80 años; (2) MHCIR histológicamente confirmado, confirmado por la evaluación de un equipo multidisciplinario; (3) progresión documentada después de ≥ 2 líneas de terapia sistémica previa; (4) presencia de MH multifocal/difusa irresecable; (5) estado MSE/RDC confirmado; (6) disponibilidad de ≥ 1 evaluación de la respuesta tumoral postratamiento. Se excluyeron los pacientes que presentaban otras neoplasias malignas concurrentes, carecían de datos básicos o de seguimiento esenciales, o tenían una duración del seguimiento < 6 meses.

Utilizando las palabras clave "MHCIR", "regorafenib" y "sintilimab", la base de datos del Sistema de Información Hospitalaria (SIH) identificó 163 pacientes que cumplían con los criterios de búsqueda iniciales. Después de aplicar los criterios de inclusión y exclusión, finalmente se incluyeron 138 pacientes con MHCIR MSE/RDC (Figura 1).

Procedimientos y Regímenes de Tratamiento

Todos los pacientes se sometieron a una tomografía computarizada (TC) o resonancia magnética (RM) abdominal con contraste dentro de los 1 meses antes del inicio del tratamiento. Se realizaron evaluaciones de laboratorio basales, incluido el hemograma completo, la bioquímica sanguínea y los marcadores tumorales, dentro de los 3 días antes del inicio del tratamiento.

El régimen de QIHA-R-S se administró cada 4 semanas. El protocolo de QIHA, como se describió anteriormente [^[8]], consistió en: oxaliplatino (85 mg/m2 por vía intraarterial durante 0-2 horas), ácido folínico (400 mg/m2 por vía intraarterial), seguido de bolo de 5-fluorouracilo (5-FU; 400 mg/m2 por vía intraarterial) e infusión continua de 5-FU (2400 mg/m2 por vía intraarterial durante 46 horas). El regorafenib se administró por vía oral a 160 mg una vez al día en los días 3-23 de cada ciclo, seguido de un período de descanso de 1 semana. El sintilimab (200 mg) se administró por vía intravenosa dentro de las 24 horas posteriores a la QIHA.

La administración de la QIHA utilizó un catéter hepático arterial temporal. En resumen, se realizó una punción de la arteria femoral utilizando la técnica de Seldinger. La angiografía posterior del tronco celíaco y la arteria mesentérica superior identificó las variaciones anatómicas de la arteria hepática. Luego, se colocó un microcatéter (2,7F, Terumo, Japón) de forma superselectiva en la arteria hepática adecuada, con la punta del catéter colocada distal al origen de la arteria gastroduodenal (AGD) para garantizar la perfusión de todo el hígado y minimizar la perfusión no objetivo hacia el tracto gastrointestinal. Esta técnica se empleó para evitar la isquemia gastroduodenal que podría resultar de la embolización rutinaria de la AGD, ya que el posicionamiento distal de la punta del microcatéter evita naturalmente la AGD. La QIHA se administró en la sala de hospital. El catéter y la vaina se retiraron al finalizar la QIHA. El procedimiento se repitió para los ciclos posteriores. Los pacientes que lograron el control de la enfermedad hepática después de 4-6 ciclos de QIHA-R-S pasaron a la terapia de mantenimiento con regorafenib y sintilimab hasta la progresión de la enfermedad o la toxicidad inaceptable.

El grupo de regorafenib en monoterapia recibió regorafenib por vía oral (160 mg una vez al día en los días 1-21 de un ciclo de 28 días) hasta la progresión de la enfermedad, la muerte o la toxicidad intolerable.

Evaluaciones y Seguimiento

El punto final primario fue la supervivencia global (SG). Los puntos finales secundarios incluyeron la supervivencia libre de progresión (SLP), la TRO, la tasa de control de la enfermedad (TCE) y los eventos adversos relacionados con el tratamiento (EAR). Se realizaron pruebas de laboratorio (hemograma completo, bioquímica, marcadores tumorales) antes de cada ciclo de tratamiento o cada 3 meses (lo que ocurra primero) hasta la progresión o la muerte. Se realizó una TC o RM abdominal con contraste después de cada dos ciclos de tratamiento o cada 3 meses hasta la progresión o la muerte. Dos radiólogos independientes, cada uno con más de 10 años de experiencia en imagen oncológica, analizaron todas las exploraciones de TC/RM.

La respuesta tumoral se evaluó según RECIST versión 1.1. La TRO incluyó la respuesta completa (RC) y la respuesta parcial (RP). La TCE incluyó la RC, la RP y la enfermedad estable. Los EAR se clasificaron utilizando los Criterios Comunes de Terminología para los Eventos Adversos del Instituto Nacional del Cáncer (NCI-CTCAE) versión 5.0.

Análisis Estadístico

Las variables continuas se presentan como media ± desviación estándar (DE) o mediana (rango intercuartílico, RIC) y se analizan utilizando la prueba t para muestras independientes o la prueba U de Mann-Whitney según las características de la distribución. Las variables categóricas se expresan como frecuencias/proporciones y se comparan utilizando la prueba de chi-cuadrado o la prueba exacta de Fisher, según corresponda. Las variables que se consideran clínicamente relevantes para el cálculo del puntaje de propensión incluyeron: edad, sexo, regímenes de quimioterapia previos, estado de mutación de BRAF/KRAS, estado funcional ECOG y sitios de metástasis. Se realizó el ajuste del puntaje de propensión (PSM) en una proporción de 1:1 utilizando el ajuste del vecino más cercano con un ancho de calibre de 0,2 desviaciones estándar del puntaje de propensión logarítmico. Se generaron histogramas que muestran la distribución del puntaje de propensión antes y después del ajuste para confirmar el equilibrio entre los grupos. Las diferencias entre grupos antes y después del PSM se evaluaron para determinar la significación estadística utilizando la prueba de chi-cuadrado (variables categóricas), la prueba U de Mann-Whitney (variables continuas no paramétricas) y la prueba t para muestras independientes (variables continuas paramétricas). La SG y la SLP en la cohorte ajustada se estimaron utilizando el método de Kaplan-Meier y se compararon con la prueba de rango logarítmico. También se realizó un análisis de Kaplan-Meier no ajustado en la cohorte original no ajustada. La SG se definió como el tiempo desde el inicio del tratamiento hasta la muerte por cualquier causa o el último seguimiento. La SLP se definió como el tiempo desde el inicio del tratamiento hasta la progresión de la enfermedad o la muerte por cualquier causa, lo que ocurra primero. Para el análisis de regresión de Cox, primero realizamos un análisis univariado para todas las variables clínicamente relevantes. Para evitar el sobreajuste y la multicolinealidad, luego aplicamos la regresión paso a paso bidireccional utilizando la función stepAIC del paquete MASS en el software R para seleccionar las variables para los modelos multivariados finales. Para la SG (84 eventos), el modelo multivariado final incluyó 6 variables: Grupo, Otros, Cetuximab, Sexo, Ganglio linfático y Sitio primario, adhiriéndose al principio de no más de 1 variable predictora por 10 eventos. Para la SLP (82 eventos), el modelo multivariado final incluyó 6 variables: Grupo, Cetuximab, Sitio primario, Mutación de KRAS, Sexo y Nivel de CEA, cumpliendo también con la regla de variables por evento. Se realizaron análisis de regresión de riesgos proporcionales de Cox univariados y multivariados utilizando las variables seleccionadas para identificar los factores asociados con los resultados de supervivencia. Un valor de p bilateral < 0,05 se consideró estadísticamente significativo para todos los análisis. Los análisis estadísticos se realizaron utilizando el software R (versión 4.2.0; www.r-project.org).

Pacientes

Este estudio retrospectivo unicéntrico recibió la aprobación del Comité de Ética del Hospital Oncológico de Jiangsu (Número de Aprobación: 2023-039). Dado que el análisis utilizó datos existentes desidentificados, el Comité de Ética renunció al requisito del consentimiento informado. Revisamos consecutivamente a todos los pacientes con MHCIR que recibieron QIHA combinada con regorafenib y sintilimab o regorafenib en monoterapia después del fracaso de ≥ 2 líneas de terapia sistémica entre junio de 2021 y junio de 2023, lo que representa una cohorte completa durante este período.

Los criterios de inclusión fueron: (1) edad de 18 a 80 años; (2) MHCIR histológicamente confirmado, confirmado por la evaluación de un equipo multidisciplinario; (3) progresión documentada después de ≥ 2 líneas de terapia sistémica previa; (4) presencia de MH multifocal/difusa irresecable; (5) estado MSE/RDC confirmado; (6) disponibilidad de ≥ 1 evaluación de la respuesta tumoral postratamiento. Se excluyeron los pacientes que presentaban otras neoplasias malignas concurrentes, carecían de datos básicos o de seguimiento esenciales, o tenían una duración del seguimiento < 6 meses.

Utilizando las palabras clave “CRCLM”, “regorafenib” y “sintilimab”, la base de datos del Sistema de Información Hospitalaria (SIH) identificó 163 pacientes que cumplían con los criterios de búsqueda iniciales. Después de aplicar los criterios de inclusión y exclusión, se incluyeron finalmente 138 pacientes con CRCLM MSS/pMMR (Figura 1).

Procedimientos y Regímenes de Tratamiento

Todos los pacientes se sometieron a una tomografía computarizada (TC) o resonancia magnética (RM) abdominal con contraste en el plazo de 1 mes antes del inicio del tratamiento. Se realizaron evaluaciones de laboratorio basales, que incluyeron hemograma completo, bioquímica sanguínea y marcadores tumorales, en el plazo de 3 días antes del inicio del tratamiento.

El régimen HAIC-R-S se administró cada 4 semanas. El protocolo HAIC, según se describió anteriormente [^[8]], consistió en: oxaliplatino (85 mg/m² por vía intraarterial durante 0-2 horas), ácido fólico (400 mg/m² por vía intraarterial), seguido de 5-fluorouracilo (5-FU; 400 mg/m² por vía intraarterial) en bolo e infusión continua de 5-FU (2400 mg/m² por vía intraarterial durante 46 horas). El regorafenib se administró por vía oral a 160 mg una vez al día, entre los días 3 y 23 de cada ciclo, seguido de un período de descanso de 1 semana. El sintilimab (200 mg) se administró por vía intravenosa en el plazo de 24 horas después de la administración de HAIC.

La administración de HAIC se realizó mediante un catéter hepático arterial temporal. En resumen, se realizó una punción de la arteria femoral utilizando la técnica de Seldinger. La angiografía posterior del tronco celíaco y la arteria mesentérica superior identificó las variaciones anatómicas de la arteria hepática. A continuación, se colocó un microcatéter (2,7F, Terumo, Japón) de forma superselectiva en la arteria hepática adecuada, con la punta del catéter situada distal al origen de la arteria gastroduodenal (AGD) para garantizar la perfusión de todo el hígado y minimizar la perfusión no dirigida al tracto gastrointestinal. Se empleó esta técnica para evitar la isquemia gastroduodenal que podría producirse como resultado de la embolización rutinaria de la AGD, ya que la posición distal de la punta del microcatéter evita de forma natural la AGD. La administración de HAIC se realizó en la unidad de hospitalización. Se retiró el catéter y la vaina al finalizar la administración de HAIC. El procedimiento se repitió en los ciclos posteriores. Los pacientes que presentaban control de la enfermedad hepática después de 4 a 6 ciclos de HAIC-R-S pasaron a terapia de mantenimiento con regorafenib y sintilimab hasta la progresión de la enfermedad o la toxicidad inaceptable.

El grupo de monoterapia con regorafenib recibió regorafenib por vía oral (160 mg una vez al día, entre los días 1 y 21 de un ciclo de 28 días) hasta la progresión de la enfermedad, la muerte o la toxicidad intolerable.

Evaluaciones y Seguimiento

El punto final primario fue la supervivencia global (SG). Los puntos finales secundarios incluyeron la supervivencia libre de progresión (SLP), la tasa de respuesta objetiva (TRO), la tasa de control de la enfermedad (TCE) y los acontecimientos adversos relacionados con el tratamiento (EA). Se realizaron pruebas de laboratorio (hemograma completo, bioquímica, marcadores tumorales) antes de cada ciclo de tratamiento o cada 3 meses (lo que fuera aplicable) hasta la progresión o la muerte. Se realizó una TC o RM abdominal con contraste después de cada dos ciclos de tratamiento o cada 3 meses hasta la progresión o la muerte. Dos radiólogos independientes, cada uno con más de 10 años de experiencia en imagen oncológica, analizaron todas las exploraciones de TC/RM.

La respuesta tumoral se evaluó según la versión 1.1 de RECIST. La TRO incluyó la respuesta completa (RC) y la respuesta parcial (RP). La TCE incluyó la RC, la RP y la enfermedad estable. Los EA relacionados con el tratamiento se clasificaron utilizando los Criterios Comunes de Terminología para los Acontecimientos Adversos del Instituto Nacional del Cáncer (NCI-CTCAE), versión 5.0.

Análisis Estadístico

Las variables continuas se presentan como media ± desviación estándar (DE) o mediana (rango intercuartílico, RIC) y se analizaron utilizando la prueba t de Student para muestras independientes o la prueba de Mann-Whitney U, según las características de la distribución. Las variables categóricas se expresan como frecuencias/proporciones y se comparan utilizando la prueba de chi-cuadrado o la prueba exacta de Fisher, según corresponda. Las variables que se consideraron clínicamente relevantes para el cálculo del puntaje de propensión incluyeron: edad, sexo, regímenes de quimioterapia previos, estado de mutación de BRAF/KRAS, estado funcional ECOG y sitios de metástasis. Se realizó el ajuste del puntaje de propensión (PSM) en una proporción de 1:1 utilizando el método de coincidencia del vecino más cercano con un ancho de calibre de 0,2 desviaciones estándar del puntaje de propensión logarítmico. Se generaron histogramas que muestran la distribución del puntaje de propensión antes y después del ajuste para confirmar el equilibrio entre los grupos. Las diferencias entre los grupos antes y después del PSM se evaluaron para determinar su significación estadística utilizando la prueba de chi-cuadrado (variables categóricas), la prueba de Mann-Whitney U (variables continuas no paramétricas) y la prueba t de Student para muestras independientes (variables continuas paramétricas). La SG y la SLP en la cohorte ajustada se estimaron utilizando el método de Kaplan-Meier y se compararon con la prueba de log-rank. También se realizó un análisis de Kaplan-Meier no ajustado en la cohorte original no ajustada. La SG se definió como el tiempo desde el inicio del tratamiento hasta la muerte por cualquier causa o el último seguimiento. La SLP se definió como el tiempo desde el inicio del tratamiento hasta la progresión de la enfermedad o la muerte por cualquier causa, lo que ocurriera primero. Para el análisis de regresión de Cox, primero realizamos un análisis univariado para todas las variables clínicamente relevantes. Para evitar el sobreajuste y la multicolinealidad, aplicamos a continuación una regresión paso a paso bidireccional utilizando la función stepAIC del paquete MASS en el software R para seleccionar las variables para los modelos multivariados finales. Para la SG (84 eventos), el modelo multivariado final incluyó 6 variables: Grupo, Otros, cetuximab, sexo, ganglios linfáticos y sitio primario, adhiriéndose al principio de no más de 1 variable predictora por cada 10 eventos. Para la SLP (82 eventos), el modelo multivariado final incluyó 6 variables: Grupo, cetuximab, sitio primario, mutación de KRAS, sexo y nivel de CEA, cumpliendo también con la regla de eventos por variable. A continuación, se realizaron análisis de regresión de Cox univariados y multivariados utilizando las variables seleccionadas para identificar los factores asociados con los resultados de supervivencia. Se consideró que un valor de p bilateral < 0,05 era estadísticamente significativo para todos los análisis. Los análisis estadísticos se realizaron utilizando el software R (versión 4.2.0; www.r-project.org).

Resultados

Características de los Pacientes

El estudio incluyó inicialmente a 138 pacientes, con una mediana de seguimiento de 9,9 meses (RIC: 6,2-14,1) desde el inicio del tratamiento hasta la muerte o la censura. Las características basales diferían entre el grupo de combinación HAIC-R-S y el grupo de monoterapia con regorafenib en la cohorte original. Los regímenes basados en oxaliplatino previos fueron más frecuentes en el grupo HAIC-R-S (93,5% frente a 77,6%; p = 0,010). Si bien no fue estadísticamente significativo, se observaron tendencias hacia un desequilibrio en la edad (p = 0,068), el uso previo de irinotecán (p = 0,134) y la exposición previa a bevacizumab (p = 0,142). El sexo, el estado funcional ECOG, los niveles de CEA/CA19-9, los sitios de metástasis extrahepáticas y las tasas de mutación de KRAS/BRAF fueron comparables entre los grupos (Tabla 1).

El PSM produjo 45 pares coincidentes (n = 90). La cohorte de PSM demostró un equilibrio de las covariables clínicas sin diferencias significativas entre los grupos (Tabla 1). Los histogramas confirmaron una alineación adecuada de la distribución del puntaje de propensión después del ajuste (Figura S1).

En la cohorte ajustada (n = 90), la mediana de edad fue de 59 años (RIC: 51-67), con 58 hombres (64,4%) y 32 mujeres (35,6%) (Tabla 1). El estado funcional ECOG fue 0 en 39 pacientes (43,3%) y 1 en 51 (56,7%). La cohorte presentó una carga de enfermedad sustancial: 49 pacientes (54,4%) presentaban metástasis en LM sincrónicas, y >50% presentaban ≥2 sitios de metástasis. La carga tumoral hepática basal estaba bien equilibrada entre los grupos, sin diferencias significativas observadas. El grupo HAIC-R-S presentaba una mediana de 8 lesiones hepáticas (rango: 5-12) en comparación con 7 (rango: 4-11) en el grupo de monoterapia con regorafenib (p = 0,499). Las lesiones hepáticas bilaterales estaban presentes en el 84,4% (38/45) de los pacientes del grupo HAIC-R-S frente al 80,0% (36/45) del grupo de regorafenib (p = 0,581). Las tasas de positividad basales de CEA y CA19-9 fueron del 22,2% y del 35,6%, respectivamente. Las ubicaciones del tumor primario incluyeron el colon derecho (n = 26; 28,9%), el colon izquierdo (n = 32; 35,6%) y el recto (n = 32; 35,6%). Las mutaciones de KRAS y BRAF se produjeron en 17 (18,9%) y 24 (26,7%) pacientes. Líneas de tratamiento previas a la inclusión: segunda línea (n = 60; 66,7%), tercera línea (n = 11; 12,2%) y ≥cuarta línea (n = 19; 21,1%). El grupo HAIC-R-S recibió una media de 3,87 ± 1,53 ciclos de HAIC.

Eficacia del Tratamiento

La progresión de la enfermedad o la muerte se produjo en 39/45 (86,7%) pacientes del grupo HAIC-R-S frente a 43/45 (95,6%) pacientes del grupo de regorafenib. El régimen HAIC-R-S prolongó significativamente tanto la SLP (6,5 meses [IC del 95%: 4,7-8,5] frente a 3,4 meses [IC del 95%: 2,3-4,1]; p < 0,001) como la SG (14,1 meses [IC del 95%: 12,5-18,5] frente a 8,1 meses [IC del 95%: 7,1-10,3]; p < 0,001) en comparación con la monoterapia (Figura 2). Se observaron resultados similares antes del ajuste (Figura S2). La TRO (37,8% frente a 2,2%; p < 0,001) y la TCE (71,1% frente a 42,2%; p = 0,006) fueron superiores en el grupo de combinación. Las categorías detalladas de la respuesta tumoral se presentan en la (Tabla 2).

El análisis multivariado confirmó que el HAIC-R-S se asoció de forma independiente con una mejora de la SG (HR: 0,18; IC del 95%: 0,10-0,32; p < 0,001) y la SLP (HR: 0,16; IC del 95%: 0,09-0,31; p < 0,001) después del ajuste por los factores de confusión (Tablas 3 y 4). Los análisis de subgrupos demostraron beneficios consistentes en la SLP y la SG que favorecieron la combinación en la mayoría de los estratos (Figuras 3 y 4).

Seguridad

Se produjeron acontecimientos adversos relacionados con el tratamiento (EA) en 54/90 pacientes (60,0%), con una mayor incidencia en el grupo HAIC-R-S (77,8% [35/45] frente a 42,2% [19/45]; p = 0,0006; Tabla 5). Los EA más frecuentes del HAIC-R-S fueron la leucopenia (57,8%; 26/45), la elevación de las transaminasas (51,1%; 23/45) y la trombocitopenia (48,8%; 22/45). En el grupo de regorafenib, predominaron el síndrome mano-pie (37,8%; 17/45), la hipertensión (33,3%; 15/45) y las náuseas (22,2%; 10/45). Se produjeron acontecimientos de grado 3/4 en 12 (26,7%) pacientes del grupo HAIC-R-S frente a 6 (13,3%) pacientes del grupo de regorafenib. No se observaron acontecimientos de grado 5.

En cuanto a las complicaciones específicas de HAIC, no se observaron pseudoaneurismas, disecciones arteriales ni trombosis de la arteria hepática en el grupo HAIC-R-S. No se registraron casos de esclerosis biliar o infarto. Se produjeron problemas relacionados con el catéter en tres pacientes (6,7%), que experimentaron una obstrucción transitoria del catéter durante la infusión; todos los casos se resolvieron con un lavado con solución salina con heparina sin secuelas. Se retrasaron los ciclos de tratamiento en 8 pacientes (17,8%) debido a la toxicidad, con una mediana de retraso de 7 días (rango: 4-14 días): 3 casos debido a trombocitopenia de grado 3, 2 casos debido a leucopenia de grado 3, 2 casos debido a elevación de la bilirrubina de grado 2 y 1 caso debido a la preferencia/fatiga del paciente.

Características de los Pacientes

El estudio incluyó inicialmente a 138 pacientes, con una mediana de seguimiento de 9,9 meses (RIC: 6,2-14,1) desde el inicio del tratamiento hasta la muerte o la censura. Las características basales diferían entre el grupo de combinación HAIC-R-S y el grupo de monoterapia con regorafenib en la cohorte original. Los regímenes basados en oxaliplatino previos fueron más frecuentes en el grupo HAIC-R-S (93,5% frente a 77,6%; p = 0,010). Si bien no fue estadísticamente significativo, se observaron tendencias hacia un desequilibrio en la edad (p = 0,068), el uso previo de irinotecán (p = 0,134) y la exposición previa a bevacizumab (p = 0,142). El sexo, el estado funcional ECOG, los niveles de CEA/CA19-9, los sitios de metástasis extrahepáticas y las tasas de mutación de KRAS/BRAF fueron comparables entre los grupos (Tabla 1).

El PSM produjo 45 pares coincidentes (n = 90). La cohorte de PSM demostró un equilibrio de las covariables clínicas sin diferencias significativas entre los grupos (Tabla 1). Los histogramas confirmaron una alineación adecuada de la distribución del puntaje de propensión después del ajuste (Figura S1).

En la cohorte emparejada (n = 90), la edad media fue de 59 años (rango intercuartílico: 51–67), con 58 hombres (64,4%) y 32 mujeres (35,6%) (Tabla 1). El estado ECOG fue 0 en 39 pacientes (43,3%) y 1 en 51 (56,7%). La cohorte presentó una carga tumoral considerable: 49 pacientes (54,4%) presentaban metástasis hepáticas sincrónicas y >50% tenían ≥2 sitios metastásicos. La carga tumoral hepática basal estaba bien equilibrada entre los grupos, sin diferencias significativas observadas. El grupo HAIC-R-S tuvo una mediana de 8 lesiones hepáticas (rango: 5–12) en comparación con 7 (rango: 4–11) en el grupo de monoterapia con regorafenib (p = 0,499). Las lesiones hepáticas bilaterales estaban presentes en el 84,4% (38/45) de los pacientes en el grupo HAIC-R-S frente al 80,0% (36/45) en el grupo de regorafenib (p = 0,581). Las tasas de positividad basal de CEA y CA19-9 fueron del 22,2% y del 35,6%, respectivamente. Las localizaciones del tumor primario incluyeron colon derecho (n = 26; 28,9%), colon izquierdo (n = 32; 35,6%) y recto (n = 32; 35,6%). Las mutaciones de KRAS y BRAF se produjeron en 17 (18,9%) y 24 (26,7%) pacientes. Líneas de tratamiento previas a la inclusión: segunda línea (n = 60; 66,7%), tercera línea (n = 11; 12,2%) y ≥cuarta línea (n = 19; 21,1%). El grupo HAIC-R-S recibió una media de 3,87 ± 1,53 ciclos de HAIC.

Eficacia del tratamiento

Se produjo progresión de la enfermedad o muerte en 39/45 (86,7%) pacientes del grupo HAIC-R-S frente a 43/45 (95,6%) pacientes del grupo de regorafenib. El régimen HAIC-R-S prolongó significativamente tanto la SLP (6,5 meses [intervalo de confianza del 95%, IC: 4,7–8,5] frente a 3,4 meses [IC del 95%: 2,3–4,1]; p < 0,001) como la SO (14,1 meses [IC del 95%: 12,5–18,5] frente a 8,1 meses [IC del 95%: 7,1–10,3]; p < 0,001) en comparación con la monoterapia (Figura 2). Se observaron resultados similares antes del emparejamiento (Figura S2). La tasa de respuesta objetiva (TRO) (37,8% frente a 2,2%; p < 0,001) y la tasa de control de la enfermedad (TCE) (71,1% frente a 42,2%; p = 0,006) fueron superiores en el grupo de combinación. Las categorías detalladas de respuesta tumoral se presentan en la (Tabla 2).

El análisis multivariante confirmó que HAIC-R-S se asoció de forma independiente con una mejora de la SO (HR: 0,18; IC del 95%: 0,10–0,32; p < 0,001) y la SLP (HR: 0,16; IC del 95%: 0,09–0,31; p < 0,001) tras el ajuste por factores de confusión (Tablas 3 y 4). Los análisis de subgrupos demostraron beneficios consistentes en la SLP y la SO que favorecieron la combinación en la mayoría de los estratos (Figuras 3 y 4).

Seguridad

Se produjeron eventos adversos relacionados con el tratamiento (EAR) en 54/90 pacientes (60,0%), con una mayor incidencia en el grupo HAIC-R-S (77,8% [35/45] frente a 42,2% [19/45]; p = 0,0006; Tabla 5). Los EAR más frecuentes del grupo HAIC-R-S fueron leucopenia (57,8%; 26/45), elevación de las transaminasas (51,1%; 23/45) y trombocitopenia (48,8%; 22/45). En el grupo de regorafenib, predominaron el síndrome mano-pie (37,8%; 17/45), la hipertensión (33,3%; 15/45) y las náuseas (22,2%; 10/45). Se produjeron eventos de grado 3/4 en 12 (26,7%) pacientes del grupo HAIC-R-S frente a 6 (13,3%) pacientes del grupo de regorafenib. No se observaron eventos de grado 5.

En cuanto a las complicaciones específicas de HAIC, no se observaron pseudoaneurismas, disecciones arteriales ni eventos de trombosis de la arteria hepática en el grupo HAIC-R-S. No se registraron casos de esclerosis biliar o infarto. Se produjeron problemas relacionados con el catéter en tres pacientes (6,7%), que experimentaron una obstrucción transitoria del catéter durante la infusión; todos los casos se resolvieron con un lavado con solución salina heparinizada sin secuelas. Se retrasaron los ciclos de tratamiento en 8 pacientes (17,8%) debido a toxicidad, con un retraso medio de 7 días (rango: 4–14 días): 3 casos debido a trombocitopenia de grado 3, 2 casos debido a leucopenia de grado 3, 2 casos debido a elevación de la bilirrubina de grado 2 y 1 caso debido a la preferencia/fatiga del paciente.

Discusión

Según nuestro conocimiento, este es el primer estudio clínico que compara HAIC combinado con regorafenib y sintilimab frente a la monoterapia con regorafenib en pacientes con CRC metastásico MSS/pMMR con metástasis hepáticas después del fracaso de ≥2 líneas previas de terapia sistémica. Nuestros datos demuestran que HAIC combinado con regorafenib y sintilimab se asocia con una SLP, SO y TRO superiores. Los eventos adversos de grado ≥3 se produjeron en el 26,7% y el 13,3% de los pacientes de los grupos de combinación y monoterapia, respectivamente. Estos hallazgos se validaron de forma consistente tanto en la cohorte general como en la cohorte emparejada por puntuación de propensión. El análisis multivariante que incorporó posibles factores de confusión confirmó que la terapia de combinación fue un predictor independiente de una SLP y SO prolongadas, con beneficios observados en la mayoría de los subgrupos.

Normalmente, el parénquima hepático normal obtiene su suministro sanguíneo principalmente de la vena porta, mientras que los tumores primarios y metastásicos se perfunden predominantemente a través de la arteria hepática [^[9], ^[10]]. HAIC administra agentes quimioterapéuticos directamente en la arteria hepática, logrando concentraciones intratumorales de fármacos 10 a 50 veces superiores en comparación con la administración intravenosa, al tiempo que reduce la toxicidad sistémica [^[11]]. Las altas concentraciones locales de fármacos penetran en las barreras vasculares tumorales, induciendo directamente daños en el ADN: el oxaliplatino forma enlaces cruzados en el ADN [^[12]], mientras que el 5-fluorouracilo inhibe la síntesis de ADN [^[13]]. Además, el efecto de primer paso da como resultado una extracción hepática del 60% al 80% de los agentes quimioterapéuticos [^[14]]. HAIC también promueve la apoptosis de las células tumorales, liberando patrones moleculares asociados al daño (por ejemplo, HMGB1, ATP) que activan las células dendríticas y mejoran la infiltración de células T CD8+ [^[15], ^[16]]. La evidencia clínica indica que HAIC combinado con inhibidores de puntos de control inmunitarios (ICIs) aumenta la expresión de PD-L1 y la actividad de las células T, lo que aumenta la inmunidad antitumoral [^[17]]. En esencia, las altas concentraciones locales de fármacos superan la resistencia a múltiples fármacos mediada por bombas de eflujo (por ejemplo, la proteína P-glucoproteína), lo que reduce la selección de clones resistentes [^[18], ^[19]]. En conjunto, HAIC ofrece un enfoque terapéutico racional para el CRCLM quimiorresistente a través de una mejor administración locorregional de fármacos, una farmacocinética optimizada, la modulación del microambiente inmunitario y la reversión de la quimiorresistencia. La interacción sinérgica entre HAIC, la terapia dirigida y la inmunoterapia [^[20]] proporciona una base terapéutica convincente para esta combinación triple.

En cuanto a los métodos de administración de HAIC, existen dos enfoques principales: bombas de HAIC implantables quirúrgicamente y colocación repetida de catéteres percutáneos. Las bombas implantables ofrecen la ventaja de evitar las punciones femorales repetidas y facilitan la infusión prolongada de fármacos, lo que es particularmente beneficioso para los agentes dependientes del tiempo, como el fluorouracilo. Sin embargo, una limitación importante es la incapacidad de ajustar la posición del catéter entre los ciclos de tratamiento, lo que puede ser problemático en pacientes con múltiples arterias que irrigan el tumor o patrones vasculares en evolución, un escenario común en las metástasis hepáticas difusas. Por el contrario, la cateterización percutánea repetida permite un posicionamiento superselectivo dentro de las arterias que irrigan el tumor en cada ciclo, lo que maximiza las concentraciones locales de fármacos y puede mejorar la respuesta antitumoral. Si bien no existen estudios comparativos directos que hayan comparado estas dos modalidades, múltiples ensayos clínicos aleatorizados de fase III de HAIC han utilizado con éxito la cateterización percutánea repetida [^[21], ^[22], ^[23]]. En particular, este enfoque conlleva un menor trauma procedimental y evita las complicaciones relacionadas con la bomba, como la infección del puerto, el desplazamiento de la punta del catéter y la trombosis. Las directrices de HAIC de 2024 de China respaldan la cateterización percutánea repetida como el método preferido (evidencia de alto nivel, recomendación sólida) [^[11]]. Dado que nuestra población de pacientes presentaba metástasis hepáticas difusas y múltiples posibles vasos sanguíneos, optamos por utilizar la cateterización percutánea repetida para optimizar la administración de fármacos.

Las nuevas estrategias locorregionales, como la quimioembolización transarterial con microesferas de irinotecán (DEB-TACE) y la terapia con radioisótopos (Y90), demuestran beneficios significativos en el control tumoral local [^[24], ^[25]]. Sin embargo, tanto DEB-TACE como Y90 están indicados principalmente para metástasis confinadas a ≤2 segmentos hepáticos dentro de un solo lóbulo, con eficacia limitada en enfermedades metastásicas difusas. Las opciones tradicionales de tercera línea (regorafenib, fruquintinib, TAS-102) producen resultados subóptimos, lo que requiere enfoques alternativos.

Wang XD et al. informaron sobre mejores resultados con HAIC combinado con fruquintinib e inhibición de PD-1 en CRCLM refractario [^[26]], aunque este estudio de un solo brazo carecía de comparación con las terapias de tercera línea recomendadas por las guías. Wang DS et al. demostraron la actividad clínica de HAIC después del fracaso de la terapia estándar [^[27]], pero tampoco incluyeron grupos de control ni incorporaron combinaciones contemporáneas de terapia dirigida/inmunoterapia. Para los pacientes con CRCLM MSS/pMMR después de ≥2 líneas de tratamiento, las opciones terapéuticas siguen siendo limitadas. HAIC aborda de forma única las metástasis hepáticas multifocales/difusas, y su combinación con terapia dirigida/inmunoterapia produce una mayor eficacia. Nuestro estudio es el primero en evaluar HAIC combinado con regorafenib y sintilimab frente a la terapia de tercera línea estándar en esta población.

Nuestros hallazgos establecen la superioridad de la combinación triple: después del emparejamiento, la SLP mediana alcanzó los 6,5 meses (IC del 95%: 4,7–8,5) con una TRO del 37,8%. Esto se compara favorablemente con los regímenes de tercera línea establecidos: el ensayo CORRECT (regorafenib) informó sobre una SLP de 1,9 meses y una TRO del 1% [^[3]]; FRESCO (fruquintinib) mostró una SLP de 3,7 meses y una TRO del 4,7% [^[4]]; RECOURSE (TAS-102) demostró una SLP de 2,0 meses [^[5]]. Nuestro régimen también muestra una eficacia prometedora en comparación con otras estrategias de combinación [^[28], ^[29], ^[30]]. Esta mayor eficacia probablemente se deba a las interacciones sinérgicas entre HAIC y los agentes sistémicos, junto con la rápida capacidad citoreductora de HAIC, lo que mejora las TRO y los beneficios para la supervivencia.

En comparación con otras combinaciones basadas en HAIC en CRC en líneas de tratamiento posteriores, nuestras tendencias de SO, SLP y TRO se alinean favorablemente con los resultados informados, superando la monoterapia o los regímenes duales de terapia dirigida/inmunoterapia, aunque siguen siendo ligeramente inferiores a algunos estudios de un solo brazo [^[26], ^[27]]. Esta diferencia puede reflejar que solo incluimos pacientes con metástasis hepáticas difusas, que normalmente presentan una mayor carga tumoral, una peor función hepática y un peor estado funcional en comparación con aquellos con enfermedad oligometastásica.

En cuanto a la seguridad, la mayor incidencia de EAR en el grupo de combinación, en particular leucopenia y trombocitopenia, probablemente refleja el perfil de toxicidad hematológica de HAIC. Las toxicidades predominantes del grupo de regorafenib (síndrome mano-pie, hipertensión) se ajustan a los datos de seguridad establecidos [^[3]]. En particular, se produjo un evento de dolor abdominal de grado 4 en el grupo de combinación, que se atribuyó a la perforación gástrica secundaria a la enfermedad ulcerosa péptica. Tras una revisión más exhaustiva de este caso, concluimos que el dolor abdominal de la perforación de la úlcera gástrica probablemente se debió a la reflujo inadvertido de agentes quimioterapéuticos en la arteria gastroduodenal (AGD) o en sus ramas paralelas durante la administración de HAIC, a pesar de nuestra colocación distal del microcatéter. Este reflujo puede haber sido el resultado de una presión de infusión excesiva o espasmo vascular inducido por los agentes quimioterapéuticos. El paciente mejoró con analgésicos, antiespasmódicos e inhibidores de la bomba de protones. El riesgo de perfusión/reflujo no objetivo es un desafío inherente a todos los procedimientos de HAIC. Incluso con una colocación superselectiva del catéter, son esenciales medidas como la angiografía intraprocedimental y el control de la presión para minimizar este riesgo. Los protocolos futuros deberían refinar las técnicas de cateterización superselectiva para prevenir el reflujo, considerar la oclusión temporal con balón cuando sea apropiado e implementar un cribado endoscópico preprocedimental o un seguimiento posprocedimental estrecho para los pacientes de alto riesgo con antecedentes de enfermedad ulcerosa péptica o irritación gastrointestinal temprana.

En relación con las complicaciones específicas de la quimioembolización intraarterial hepática (HAIC), las técnicas de cateterización contemporáneas y la estricta selección de pacientes han minimizado sustancialmente los riesgos relacionados con el procedimiento. En nuestra cohorte, no se produjo ningún pseudoaneurisma, esclerosis biliar o trombosis de la arteria hepática, lo que coincide con los perfiles de seguridad modernos de la HAIC [^[31]]. El bloqueo transitorio del catéter observado en tres pacientes (6,7%) se manejó eficazmente con un lavado con heparina sin secuelas permanentes. Las toxicidades hematológicas fueron la causa principal de los retrasos en el tratamiento, y ocurrieron en el 17,8% de los pacientes; sin embargo, nuestra estrategia de implementar retrasos en los ciclos en lugar de la interrupción prematura permitió que la mayoría de los pacientes completaran los ciclos de HAIC posteriores, equilibrando el manejo de la toxicidad con la eficacia terapéutica. Estos hallazgos subrayan la importancia de la monitorización proactiva de la toxicidad y la programación individualizada de las dosis para optimizar la adherencia al tratamiento.

Se deben reconocer varias limitaciones. En primer lugar, el diseño retrospectivo unicéntrico y el tamaño de muestra modesto pueden introducir sesgos de selección y limitar la generalización, y no se pudo proporcionar una cohorte de validación independiente. Sin embargo, para esta población altamente refractaria de CRCLM MSS/pMMR que carece de opciones de tratamiento eficaces después de ≥ 2 líneas de terapia, estos datos comparativos proporcionan la primera evidencia clínica de que la terapia triple basada en HAIC puede mejorar significativamente los resultados, lo que permite diseñar estudios de validación prospectivos. Si bien la comparación por puntuación de propensión (PSM) minimizó la confusión, no puede excluir factores de confusión no medidos, como el estado general de salud, la función hepática basal, los criterios de selección institucionales para la elegibilidad de la HAIC u otras características favorables del paciente que no se capturan completamente en las covariables coincidentes. El sesgo de recuerdo inherente a los estudios retrospectivos puede afectar la evaluación de los eventos adversos (EA). En segundo lugar, no podemos atribuir definitivamente los beneficios observados únicamente a la HAIC, ya que faltaba un grupo de control que recibiera regorafenib más sintilimab sin HAIC. Aunque la terapia doble de TKI-ICI demostró actividad en el estudio REGONIVO [^[6]], esos ensayos excluyeron predominantemente a los pacientes con tumores hepáticos predominantes. Nuestra cohorte se limitó específicamente a metástasis hepáticas difusas, lo que sugiere que la HAIC puede desempeñar un papel más importante que la inhibición de PD-1 en la enfermedad hepática predominante. Sin embargo, se requieren estudios aleatorizados prospectivos con diseños de múltiples brazos para analizar la contribución independiente de la HAIC. La heterogeneidad en los regímenes sistémicos previos representa un factor de confusión adicional. En tercer lugar, este estudio careció de datos inmunológicos o de biomarcadores relevantes para respaldar las hipótesis (como la expresión de PD-L1, la infiltración de células T, los perfiles de citoquinas, etc.). Los futuros ensayos prospectivos incorporarán biopsias tumorales y muestras de sangre seriadas para estudios correlativos inmunológicos. En cuarto lugar, el seguimiento relativamente corto puede limitar la evaluación de las toxicidades de aparición tardía y la durabilidad de los beneficios a largo plazo, lo que enfatiza que se justifica un seguimiento prolongado en futuros estudios. Enfatizamos que estos resultados son generadores de hipótesis; se necesitan ensayos aleatorizados multicéntricos prospectivos para validar estos hallazgos en una cohorte independiente y establecer la generalización de nuestros resultados.

En conclusión, este estudio retrospectivo, generador de hipótesis, sugiere que la HAIC combinada con regorafenib y sintilimab demuestra una mejora significativa en la supervivencia libre de progresión (SLP), la supervivencia global (SG) y la tasa de respuesta objetiva (TRO) en comparación con la monoterapia con regorafenib en CRCLM MSS/pMMR refractario, aunque con un aumento de la toxicidad hematológica. Si bien estos hallazgos son alentadores, se necesitan ensayos aleatorizados multicéntricos prospectivos para validar estos resultados antes de su adopción clínica, y se necesitan mejoras técnicas para mejorar la seguridad.

Contribuciones de los autores

Concepto y diseño del estudio: Yi Lu y Guowen Yin. Adquisición de datos: Ran You, Qingyu Xu, Bin Leng, Chendong Wang, Zeyu Yu, Lingfeng Diao y Ya Lu. Análisis e interpretación de datos: Ran You, Qingyu Xu y Lixing Wang. Redacción del manuscrito: Ran You y Qingyu Xu. Revisión crítica del manuscrito para obtener contenido intelectual importante: Yi Lu, Guowen Yin y Lixing Wang. Análisis estadístico: Lixing Wang. Apoyo administrativo, técnico o material: Ya Lu y Lingfeng Diao. Supervisión y administración del proyecto: Yi Lu y Guowen Yin. Obtención de financiación: Yi Lu y Guowen Yin.

Financiación

Este estudio fue financiado por el Proyecto Especial de Investigación Clínica del Programa de Ascenso de la Ciencia y la Tecnología Clínica del Hospital Oncológico de Jiangsu (ZL202203).

Declaración ética

El estudio se llevó a cabo de acuerdo con la Declaración de Helsinki y fue aprobado por el Comité de Ética del Hospital Oncológico de Jiangsu (número de identificación del estudio 039, aprobado el 28 de junio de 2023).

Consentimiento

Se renunció a los consentimientos de los participantes en este estudio retrospectivo, que fue aprobado por nuestro comité de ética (2023-039). Declaramos que los datos de los pacientes se mantuvieron de forma confidencial y que todo el proceso cumple con los requisitos del Comité de Ética del Hospital Oncológico de Jiangsu.

Conflictos de intereses

Los autores declaran no tener conflictos de intereses.