La resistencia adquirida a los inhibidores de los puntos de control inmunitario se asocia con la hipoxia y la remodelación de la matriz extracelular en el cáncer colorrectal.

La resistencia adquirida a los inhibidores de los puntos de control inmunitario (ICIs) limita la duración de las respuestas terapéuticas en múltiples tipos de cáncer, pero los mecanismos subyacentes siguen estando poco definidos. Utilizando el modelo murino de cáncer colorrectal MC38, establecimos un modelo in vivo que reproduce los patrones de respuesta clínica, incluyendo la regresión completa, la resistencia primaria y la resistencia adquirida. Los tumores con resistencia adquirida progresaron después de un beneficio inicial con la terapia combinada anti-PD-1 y anti-CTLA-4, y mantuvieron la resistencia tras el reimplante en huéspedes no expuestos previamente, lo que indica un factor intrínseco a las células cancerosas que impulsa la resistencia. El secuenciamiento del genoma completo no mostró mutaciones en las vías de presentación de antígenos o de señalización del IFN-gamma que se hayan descrito previamente en casos clínicos aislados de resistencia adquirida, y los ensayos funcionales confirmaron la preservación de la antigenicidad y la capacidad de respuesta al IFN-gamma.

En cambio, el perfilado transcriptómico y metabólico de las células cancerosas resistentes reveló una reprogramación metabólica caracterizada por una mayor respiración mitocondrial y un enriquecimiento de las firmas génicas relacionadas con la hipoxia, lo que sugiere adaptaciones intrínsecas a las células cancerosas que remodelan el microambiente tumoral. Los tumores con resistencia adquirida mostraron un aumento de los macrófagos asociados al tumor, y estos macrófagos presentaron firmas transcripcionales enriquecidas de hipoxia, angiogénesis y remodelación de la matriz extracelular (MEC). El análisis proteómico de los fragmentos tumorales enriquecidos en MEC mostró una acumulación de proteoglicanos y enzimas como la lisil oxidasa, lo que es consistente con una remodelación activa de la matriz. Estos cambios coincidieron con una alteración de la activación de las células T, caracterizada por una reducción de la expresión de genes citotóxicos y una disminución de la expresión de CD44 en las células T infiltrantes del tumor, lo que sugiere una alteración de las funciones efectoras dentro del microambiente resistente.

Este estudio identifica mecanismos no genéticos de resistencia adquirida a los ICIs y destaca los programas de remodelación metabólica y de la MEC como posibles dianas terapéuticas para prevenir o revertir la resistencia adquirida a los ICIs.