EnzCast: Predicción de la cinética enzimática específica del paciente mediante aprendizaje profundo multimodal e inferencia bayesiana resuelta a nivel de isoformas, basada en la transcriptómica de células individuales.

Los parámetros cinéticos de las enzimas sustentan la biología mecanicista, pero siguen siendo escasos en el contexto fisiológico. Presentamos EnzCast, un marco multimodal que predice conjuntamente Km, kcat, kcat/Km y Ki a partir de la secuencia de proteínas, la estructura tridimensional, la química del sustrato y las condiciones experimentales, junto con IsoKin, un marco bayesiano que resuelve los isoformas y convierte los valores previos de EnzCast en cinética in vivo específica del paciente. Entrenado con KinBench, la base de datos de cinética más completa, EnzCast, adaptado a la tarea, logró un R2 = 0,413, 0,455, 0,227 y 0,105 para Km, Ki, kcat y kcat/Km, superando a todas las líneas de base en las tareas catalíticas. Los análisis sistemáticos de las condiciones recuperaron la inversión de la dirección del pH específica del compartimento y las respuestas a nivel de vía metabólica en función de la temperatura.

En una cohorte de 20 pacientes con cáncer colorrectal a nivel de célula única, IsoKin redujo la incertidumbre posterior en un 73,3% y un 77,3%, revelando una reprogramación específica del tipo celular. La validación ortogonal (flujo scFEA, esencialidad de DepMap (permutación P = 0,0008) y supervivencia de TCGA) proporcionó un apoyo mixto, pero consistentemente en la misma dirección. En conjunto, EnzCast e IsoKin conectan la predicción in vitro, la investigación bioquímica consciente de las condiciones y la inferencia in vivo específica del paciente.