Los alcaloides indólicos monoterpenoides representan una amplia clase de productos naturales estructuralmente diversos con una potente actividad antitumoral, lo que ofrece grandes posibilidades para el descubrimiento de nuevos agentes antitumorales con mecanismos de acción sin precedentes. En este estudio, se aislaron cinco alcaloides indólicos monoterpenoides sin precedentes, junto con quince análogos conocidos, de Melodinus axillaris utilizando la tecnología HSQC-DeepSAT. En particular, los compuestos 1-5, que poseen un sistema de anillos único de 6/5/5/5/5, representan los primeros ejemplos descritos de la ruptura del enlace N4-C3 en los alcaloides indólicos monoterpenoides. Sus estructuras se elucidaron mediante RMN 1D y 2D, elucidación de la estructura asistida por ordenador (CASE), análisis DP4/DP4+/DP5 y cálculos ECD.
Se evaluó la actividad antitumoral de los compuestos 1-20, y entre ellos, el compuesto 1 demostró efectos inhibitorios significativos tanto en modelos celulares como en organoides esféricos 3D. Las investigaciones mecanísticas demostraron que el compuesto 1 altera la homeostasis del hierro celular al suprimir las proteínas clave del metabolismo del hierro TFR1 y FPN, lo que induce la ferroptosis.
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