De los grupos de pacientes a la práctica clínica: una firma de 8 genes, combinada con la presencia de un componente mucinoso, permite estratificar el beneficio de la adición de un anti-CTLA-4 al tratamiento con un anti-PD-1 en pacientes con cáncer colorrectal metastásico con dMMR/MSI-H.

Aproximadamente del 15% al 50% de los pacientes con cáncer colorrectal metastásico (mCRC) con dMMR/MSI-H experimentan resistencia primaria y secundaria a los inhibidores de los puntos de control inmunitario (ICI). Previamente, describimos tres grupos transcriptómicos (A, B, C) relacionados con la supervivencia libre de progresión (SLP), siendo el grupo A ("StromalHIGH - ProliferationLOW") el asociado con la SLP más corta. Aquí, combinamos una firma génica y el fenotipo mucinoso para predecir el beneficio del tratamiento con anti-CTLA-4 más anti-PD-1. Utilizamos datos de secuenciación de ARN 3' de muestras pretratamiento de dos cohortes independientes de pacientes con mCRC dMMR/MSI-H tratados con anti-PD-1 ± anti-LAG-3 ("Mono") o anti-PD-1 + anti-CTLA-4 ("Combo").

Se entrenó un clasificador k-Top Scoring Pairs (k-TSP) basado en rangos en la Cohorte 1 (103 pacientes) para predecir la asignación al Grupo A frente al Grupo B/C y se validó en la Cohorte 2 (87 pacientes). Se excluyeron los pacientes que recibieron un anti-PD-L1 y que presentaban un ECOG ≥ 2. Definimos un estrato compuesto que cruza el Grupo k-TSP (A frente a B/C) con el componente mucinoso (presente frente a ausente). El Grupo A presentaba una mayor proporción de tumores mucinosos y una SLP más corta en ambas cohortes.

El k-TSP seleccionó cuatro pares de genes predictivos del Grupo A (YPEL2 > H2AZ1, H6PD > COX7A2, STAT5B > SNRPE, ZHX3 > TRAPPC4) y se validó en la Cohorte 2 con una precisión equilibrada del 68,1%. En la población combinada (163 pacientes), la interacción entre el estrato compuesto y el tratamiento mejoró el ajuste del modelo (p del cociente de verosimilitud ≈ 0,04). Los pacientes con Grupo k-TSP A + mucinoso (25/163, 15,3%) obtuvieron un beneficio del tratamiento combinado (Combo) en comparación con el tratamiento con un solo fármaco (Mono): SLP a los 24 meses ajustada del 72,2% frente al 13,8% (HR 0,10, IC del 95% 0,02-0,39; p < 0,001). Una firma de 8 genes combinada con el componente mucinoso identifica un subgrupo que se beneficia preferentemente del tratamiento con anti-PD-1 + CTLA-4, lo que justifica una validación prospectiva para guiar la selección del régimen en el mCRC dMMR/MSI-H.