La dieta y el microbioma intestinal son determinantes importantes e interdependientes del riesgo de cáncer colorrectal (CCR). Esta revisión analiza la evidencia actual sobre cómo los patrones dietéticos remodelan la ecología microbiana, modulan la virulencia microbiana y alteran las vías metabólicas, inflamatorias y oncogénicas del huésped para influir en la carcinogénesis colorrectal. Destacamos los principales microbios asociados al CCR, como Escherichia coli pks⁺, Fusobacterium nucleatum, Bacteroides fragilis enterotoxigénico y Streptococcus gallolyticus, y analizamos cómo la dieta regula su abundancia, la producción de toxinas y su potencial oncogénico. Las investigaciones mecanicistas sobre las interacciones dieta-microbio revelan cómo las dietas occidentales, proinflamatorias y bajas en fibra, favorecen la inflamación de la mucosa, la generación de especies reactivas de oxígeno y nitrógeno y los nichos microbianos genotóxicos, mientras que las dietas ricas en fibra y polifenoles favorecen los comensales protectores y la producción de metabolitos antiinflamatorios.
También describimos los principales desafíos, como la variabilidad interindividual del microbioma y los modelos traslacionales limitados, y proponemos futuras líneas de investigación para integrar estrategias dietéticas, microbianas y dirigidas al huésped para la prevención y el tratamiento del CCR.
El cáncer colorrectal (CCR) representa un importante desafío para la salud a nivel mundial, ocupando el tercer lugar en incidencia y el segundo en mortalidad relacionada con el cáncer. Según GLOBOCAN 2020, se estimaron 1,9 millones de nuevos casos de CCR y 930.000 muertes a nivel mundial en 2020, con proyecciones que indican un aumento a 3,2 millones de casos y 1,6 millones de muertes anuales para 2040 si las tendencias actuales persisten.[1] Si bien la incidencia de CCR sigue siendo mayor en las regiones de altos ingresos, los aumentos más rápidos se observan actualmente en los países de bajos y medianos ingresos, lo que refleja una adopción acelerada de estilos de vida y hábitos alimenticios occidentales. Una tendencia particularmente preocupante es el aumento mundial del CCR de inicio temprano (en individuos menores de 50 años), que también refleja los cambios globales hacia dietas de estilo occidental.[2-5] La evidencia acumulada ha identificado múltiples factores dietéticos y relacionados con el huésped que modulan el riesgo de CCR. El alto consumo de carnes rojas y procesadas, el consumo excesivo de alcohol, la obesidad y las afecciones inflamatorias crónicas, como la enfermedad inflamatoria intestinal (EII), junto con una predisposición genética subyacente, se asocian con un mayor riesgo de CCR.[6-12] En contraste, varias exposiciones han demostrado tener efectos protectores, incluido el uso regular de aspirina, niveles más altos de vitamina D en sangre, una ingesta adecuada de folato, una dieta rica en fibra y una mayor actividad física.[10] En conjunto, estos hallazgos subrayan la compleja interacción entre la dieta, la biología del huésped y los factores ambientales en la configuración de la susceptibilidad al CCR.[4],[13] Desde el punto de vista mecanístico, estos factores asociados con el riesgo de CCR no solo provocan disfunción metabólica e inflamación sistémica, sino que también alteran la composición de la microbiota intestinal a lo largo de la vida. Las comunidades microbianas alteradas, caracterizadas por la pérdida de taxones beneficiosos que fermentan la fibra y la expansión de especies proinflamatorias, genotóxicas o metabólicamente adversas, interactúan con el epitelio cólico para promover el daño del ADN, la reprogramación epigenética, la disfunción inmunitaria y el deterioro de la integridad de la barrera. En conjunto, estas perturbaciones ambientales y dietéticas crean un microambiente intestinal protumorogénico impulsado por la microbiota que acelera la iniciación y la progresión del CCR.
El CCR se desarrolla a través de la acumulación gradual de mutaciones somáticas en oncogenes clave y genes supresores de tumores dentro de las células madre del colon.[14],
[15] Este proceso sigue la secuencia clásica de adenoma-carcinoma, en la que el epitelio cólico normal progresa secuencialmente a lesiones adenomatosas y, finalmente, a CCR invasivo. Esta secuencia está impulsada por la acumulación de alteraciones genéticas y epigenéticas, incluidas las mutaciones en APC, KRAS, TP53 y los genes de reparación de desajustes del ADN, acompañadas de la activación aberrante de vías de señalización como Wnt/β-catenina y MAPK. Sin embargo, los mecanismos carcinogénicos que subyacen al CCR asociado a la colitis difieren de la secuencia clásica de adenoma-carcinoma y, en cambio, siguen la vía de inflamación-displasia-carcinoma. En la secuencia clásica de adenoma-carcinoma, las mutaciones de APC suelen aparecer primero, seguidas de las mutaciones de KRAS, y las mutaciones de TP53 surgen en etapas posteriores de la progresión tumoral. En contraste, el CCR asociado a la colitis se caracteriza por mutaciones tempranas de TP53, seguidas de mutaciones de APC y KRAS en etapas posteriores, lo que refleja una trayectoria mutacional impulsada por la inflamación y temporalmente distinta.[16],
[17] Estas vías carcinogénicas pueden acelerarse mediante la inflamación crónica, el estrés oxidativo y la exposición a genotoxinas, que inducen daño al ADN, promueven la proliferación epitelial y alteran las respuestas inmunitarias locales. La evidencia creciente implica aún más la disbiosis de la microbiota intestinal como un modulador clave de esta trayectoria neoplásica.[18] Por lo tanto, la secuencia de adenoma-carcinoma proporciona un marco biológico que vincula las exposiciones ambientales, las perturbaciones microbianas y las alteraciones moleculares en la evolución gradual del CCR.[14],
[19-21]
Las interacciones entre las exposiciones ambientales, en particular la dieta, y la microbiota intestinal determinan el resultado de muchos procesos biológicos en la salud y la enfermedad, incluido el cáncer. Además, la dieta influye profundamente en la composición y el rendimiento metabólico de la microbiota intestinal, lo que a su vez influye en el riesgo de CCR.[21-23] Las dietas de estilo occidental (ricas en azúcar y grasas con bajo contenido de fibra) o una dieta baja en carbohidratos y fibra, en particular, han demostrado inducir disbiosis intestinal caracterizada por la expansión de cepas patógenas o tolerantes a los ácidos biliares y el agotamiento de los microbios productores de ácidos grasos de cadena corta (AGCC). Estas alteraciones microbianas y metabólicas pueden comprometer la integridad de la barrera epitelial, desencadenar la inflamación de la mucosa y activar cascadas de señalización oncogénicas,[24-26] lo que en conjunto acelera la secuencia de adenoma-carcinoma incluso a una edad más temprana.[2],[3],[5] Descifrar cómo los componentes dietéticos específicos y la disbiosis microbiana convergen para impulsar la carcinogénesis colorrectal es, por lo tanto, crucial para desarrollar intervenciones preventivas y terapéuticas dirigidas a la microbiota.
En esta revisión, proporcionamos una descripción general completa de los principales taxones microbianos asociados con el CCR y analizamos los factores dietéticos que se sabe que influyen en su prevalencia, actividad o potencial patógeno. Además, integramos la evidencia mecanística emergente que ilustra cómo las interacciones entre la dieta y la microbiota intestinal remodelan el microambiente intestinal y tumoral, centrándonos en las formas en que los metabolitos derivados de la dieta (como los ácidos biliares secundarios, el hemo y los compuestos de azufre) y las moléculas producidas por los microbios (incluidos los AGCC y los agentes genotóxicos) impulsan colectivamente la inflamación crónica, la alteración de la integridad de la barrera epitelial y la inestabilidad genómica. Finalmente, analizamos los desafíos clave, como la heterogeneidad microbiana interindividual, los patrones dietéticos dinámicos, los factores del huésped que complican el análisis y las limitaciones de las herramientas multiómicas actuales, que complican la interpretación de la relación compleja y bidireccional entre el microbioma intestinal y la dieta en la patogénesis del CCR.
El microbioma intestinal disbiótico en el CCR
La densidad microbiana aumenta a lo largo del tracto gastrointestinal y alcanza su punto máximo en el colon, que contiene aproximadamente 10¹² bacterias por gramo de contenido luminal.[27] En consecuencia, los tumores colorrectales albergan algunos de los mayores niveles de biomasa microbiana entre los cánceres humanos.[28] Los estudios en humanos muestran constantemente que el microbioma intestinal de los individuos con CCR difiere marcadamente del de los individuos sanos, exhibiendo niveles reducidos de comensales beneficiosos y una sobrerrepresentación de taxones potencialmente patógenos tanto en las muestras fecales [29,30,31] como en las muestras de la mucosa.[32],[33] Estas alteraciones en el microbioma intestinal están fuertemente relacionadas con la alteración de la función de la barrera epitelial, el aumento de la permeabilidad intestinal, los niveles elevados de lipopolisacáridos circulantes y la inflamación crónica de bajo grado, lo que en conjunto fomenta un microambiente cólico protumorogénico. Un gran metaanálisis multicohorte publicado en 2019 identificó 29 especies microbianas fecales que se enriquecen constantemente en el CCR en diversas poblaciones geográficas, estableciendo firmas microbianas taxonómicas y funcionales generalizables a nivel mundial del CCR.[31] Si bien los taxones bacterianos específicos se enriquecen de manera reproducible en los tejidos del CCR, y su presencia se correlaciona con resultados clínicos adversos,[31] establecer una relación causal sigue siendo un desafío. El CCR se desarrolla durante muchos años antes del diagnóstico, y la ausencia de microbios asociados al CCR en los tumores avanzados no excluye su participación en las etapas iniciales de la iniciación tumoral. No obstante, la investigación preclínica reciente respalda el papel procarcinogénico de los microbios asociados al CCR, demostrando su capacidad para promover activamente la iniciación, el crecimiento y la diseminación del tumor.[19],[23],[34-40]
En paralelo, los perfiles del microbioma fecal y de la mucosa en el CCR muestran con frecuencia una reducción sustancial de los microbios que promueven la salud, en particular las especies de Lactobacillus y los principales géneros productores de butirato, como Lachnospiraceae.[5],
[27],
[41] Esta pérdida de microbios y funciones microbianas protectoras refleja un cambio desde una comunidad intestinal homeostática a una que permite que los microbios oportunistas y protumorogénicos se expandan. Este desequilibrio microbiano puede comprometer la resistencia epitelial y la producción de AGCC, al tiempo que amplifica la señalización inflamatoria, el estrés oxidativo y las presiones genotóxicas, condiciones que en conjunto facilitan la transformación maligna y la progresión tumoral.[5] Por lo tanto, la evaluación del microbioma en el riesgo de CCR requiere considerar no solo el enriquecimiento de bacterias patógenas o procarcinogénicas, sino también el agotamiento de los microbios comensales beneficiosos que normalmente ayudan a reforzar la resistencia a la carcinogénesis. De hecho, especies como Faecalibaculum rodentium y su homólogo humano Holdemanella biformis protegen contra el desarrollo de tumores intestinales y ejercen efectos antitumorales a través de la producción de butirato, un AGCC que suprime la señalización de NF-κB y reduce las citocinas proinflamatorias, incluido el IL-6 y el TNF.[42] Además, las dietas que imitan el ayuno suprimen la tumorigénesis colorrectal en parte al enriquecer Bifidobacterium pseudolongum en las heces, que produce L-arginina que promueve la diferenciación de las células T CD8+ en células de memoria residentes en los tejidos, mejorando así la inmunidad antitumoral.[43] Sin embargo, a pesar del creciente reconocimiento de las funciones protectoras de estos comensales beneficiosos, las consecuencias mecanísticas de su agotamiento en el desarrollo del CCR siguen estando insuficientemente definidas y requieren una investigación más sistemática. En conjunto, estos hallazgos resaltan los roles duales del microbioma intestinal, tanto como fuente de estímulos carcinogénicos como de un reservorio de metabolitos protectores, y subrayan la importancia de comprender las interacciones entre los microbios y el huésped en el desarrollo del CCR para identificar posibles estrategias para la prevención y la terapia del CCR dirigidas a la microbiota.
Microbios protumorogénicos en el CCR
Se ha descubierto que muchos microbios están asociados con los tumores, pero es posible que no sean los impulsores del cáncer y que estén asociados con las lesiones del CCR debido al entorno alterado proporcionado por el tumor. Sin embargo, varios taxones se han relacionado constantemente con el riesgo de CCR, cada uno de los cuales emplea mecanismos distintos pero a veces convergentes que contribuyen a la iniciación, la progresión o la diseminación metastásica del tumor. Entre los más estudiados se encuentran pks+
Escherichia coli, Bacteroides fragilis, Fusobacterium nucleatum, Streptococcus gallolyticus, Peptostreptococcus anaerobius, Clostridioides difficile y Campylobacter jejuni.[19],[23],[34],[36],[37],[39],[44-49] Estos microbios promueven el CCR a través de un amplio espectro de mecanismos de promoción tumoral, incluida la producción de genotoxinas que inducen daño al ADN y mutaciones en las células epiteliales del huésped,[35],
[38],
[40],
[50],
[51],
[52] la modulación de las vías de señalización epitelial, la alteración de las respuestas inmunitarias de la mucosa y el establecimiento de estados inflamatorios crónicos. En conjunto, estos mecanismos divergentes por los cuales estos microbios promueven el CCR subrayan la naturaleza multifactorial de la tumorigénesis colorrectal. Además, estos microbios a menudo funcionan dentro de complejos biofilms polimicrobianos en el intestino, lo que amplifica su potencial carcinogénico. Sus funciones individuales y cooperativas en el desarrollo del CCR se analizan en detalle en las siguientes secciones.
Pks+ Escherichia coli
E. coli es una bacteria gramnegativa, anaerobia facultativa y uno de los primeros colonizadores del intestino humano. Aunque la gran mayoría de las cepas de E. coli identificadas son comensales inofensivos, ciertas cepas, clasificadas en particular como filogrupos B2, albergan factores de virulencia y causan enfermedades intestinales y extraintestinales, incluido el Cáncer Colorrectal (CCR). Las cepas dentro de este filogrupo suelen portar la isla de patogenicidad poliquétido sintasa (pks), que codifica la maquinaria biosintética para la colibactina, un híbrido poliquétido-péptido no ribosómico genotóxico que puede inducir daños en el ADN y mutaciones.[35], [51], [53], [54], [55], [56] Se ha relacionado fuertemente la colibactina con la carcinogénesis colorrectal; sin embargo, se cree que su función evolutiva primaria es la competencia interbacteriana en lugar de la mutagénesis del huésped. En apoyo de esta idea, nosotros y otros hemos demostrado que la producción de colibactina altera sustancialmente la comunidad microbiana intestinal tanto en condiciones de enfermedad como en condiciones de salud.[23], [57], [58] Sin embargo, cómo estas alteraciones de la comunidad se traducen en una ventaja ecológica selectiva para las cepas productoras de colibactina dentro del intestino aún no está claro y justifica una mayor investigación.
Pks⁺
E. coli induce daños en el ADN en las células del huésped de forma dependiente del contacto, lo que requiere la unión mediada por adhesinas a las células epiteliales,[59], [60], y desencadena efectos citopáticos en las células epiteliales, incluido el arresto del ciclo celular en G2/M, el alargamiento celular y la senescencia prematura.[23], [61], [62] Estos efectos están mediados por ciclomodulinas, una familia de efectores bacterianos que causan daños en el ADN. Entre estos, la colibactina es la mejor caracterizada, y promueve la tumorigénesis del colon mediante la alquilación del ADN, la formación de aductos de ADN, enlaces cruzados entre hebras o roturas de doble hebra, y la inducción de mutaciones en APC para estabilizar β-catenina y prolongar la activación de la vía de señalización de Wnt.[35], [51], [52], [54], [55], [56] Las lesiones del ADN inducidas por la colibactina a menudo se reparan de forma incompleta, lo que aumenta la carga mutacional y promueve la transformación maligna. Estudios recientes han dilucidado la biosíntesis y las consecuencias mutacionales de la colibactina. El locus pks contiene 19 genes clb, que codifican proteínas clave como ClbA (transferasa de fosfopanteteinilo), ClbM (transportador) y ClbP (peptidasa necesaria para la maduración final de la toxina), que participan en el ensamblaje y la maduración de la colibactina.[63] El grupo ciclopropano reactivo en la colibactina permite la alquilación del ADN, lo que da como resultado aductos de ADN y probablemente impulsa la firma mutacional identificada para la colibactina.[54], [56] Estudios fundamentales que investigan las mutaciones inducidas por la colibactina identificaron una firma mutacional distinta asociada con la colibactina, es decir, sustituciones de una sola base (SBS-pks) y un pequeño indel (ID-pks) con deleciones e inserciones en los sitios T.[35], [50] Estas firmas, designadas SBS88 e ID18, se han detectado desde entonces en varios tejidos cancerosos, incluido el CCR, lo que destaca la relevancia clínica de la colibactina en el desarrollo del CCR.[35], [51] Además, se ha demostrado que la infección por pks⁺ E. coli o la exposición a colibactina sintética exacerba las mutaciones características de la deficiencia de reparación de errores de emparejamiento (MMRd), lo que sugiere que la colibactina contribuye al panorama mutacional de los tumores MMRd o que la vía MMR es un mecanismo primario para reparar las lesiones del ADN inducidas por la colibactina.[64] En apoyo de esta última idea, los ratones deficientes en MMR son más susceptibles a la tumorigénesis del colon dependiente de la colibactina.[23] Por lo tanto, dilucidar la vía biosintética de la colibactina y los mecanismos que regulan su expresión es de considerable interés, ya que la inhibición farmacológica de esta toxina o sus reguladores ascendentes puede ofrecer vías para la prevención o la terapia del CCR, aunque estas estrategias enfrentan desafíos sustanciales dado el largo período de tiempo del desarrollo del CCR.
Las firmas asociadas a la colibactina, SBS88 e ID18, están significativamente enriquecidas en el cáncer colorrectal de inicio temprano, y ocurren aproximadamente 3,3 veces más frecuentemente en individuos diagnosticados antes de los 40 años en comparación con aquellos diagnosticados después de los 70 años.[65] De manera consistente, pks⁺ E. coli coloniza comúnmente el intestino a una edad temprana,[66], y las mutaciones asociadas a la colibactina se acumulan lentamente a lo largo de las décadas, lo que refleja la larga historia natural del CCR esporádico. Esto plantea la posibilidad de que la colonización persistente o la activación episódica de la isla pks contribuyan de forma acumulativa a la tumorigénesis. De manera consistente, nosotros y otros hemos informado que la abundancia bacteriana, el momento y la magnitud de la exposición a la colibactina, el entorno inflamatorio y las interacciones con los microbios competidores son los factores clave que influyen en el impacto oncogénico de pks⁺ E. coli.[23], [36], [59], [60] Por lo tanto, definir las señales ambientales, incluidos los factores dietéticos, sus metabolitos y las señales inflamatorias, que promueven la expansión, la persistencia, la adhesión al epitelio o la activación de la virulencia de pks⁺ E. coli es esencial para descubrir los factores modificables que dan forma al riesgo a largo plazo de CCR. Estos determinantes y sus implicaciones mecánicas en el CCR se examinan en detalle en la siguiente sección.
Bacteroides fragilis
B. fragilis es una bacteria gramnegativa anaerobia comensal y un colonizador temprano del intestino, y se ha informado que desempeña un papel importante en la homeostasis inmunitaria mediada por células T. Aunque normalmente representa solo el 1-2% de las bacterias fecales cultivadas, es un miembro común de la microbiota intestinal humana.[67], [68], [69] Esta especie se ha dividido en dos tipos según su producción de una metaloproteasa dependiente de zinc, la toxina B. fragilis (BFT): las cepas no toxigénicas (NTBF) no producen la toxina, mientras que las cepas enterotoxigénicas (ETBF) secretan tres isoformas de BFT (BFT-1 a BFT-3). Se ha detectado ETBF en la mucosa de pacientes con CCR. Además, su detección en la mucosa colónica se asocia con neoplasia, especialmente en el CCR en etapa tardía, y también se asocia con un peor pronóstico.[70] Los estudios preclínicos han encontrado que BFT impulsa la oncogénesis al escindir el dominio extracelular de la E-caderina, alterar la integridad epitelial e inducir la espermina oxidasa, que altera la morfología celular y genera estrés oxidativo. La escisión de la E-caderina también altera la integridad epitelial, causa la acumulación citosólica de β-catenina y promueve su translocación nuclear, donde se une a los factores de transcripción TCF/LEF para aumentar la expresión de protooncogenes como c-MYC y la ciclina D1 (CCND1). Los niveles elevados de ETBF también se correlacionan con una mayor expresión de AXIN y CTNNB1 en los tejidos tumorales. BFT mejora aún más la señalización de MAPK y WNT y estimula las citocinas proinflamatorias, incluido IL-8, promoviendo un entorno tumoral permisivo.[46], [71], [72], [73] Además, ETBF aumenta los niveles de la histona desmetilasa que contiene el dominio JmjC 2B (JMJD2B) en una vía dependiente de TLR4-NFAT5 y promueve la troncalidad colónica para el desarrollo del CCR.[74] En ratones ApcMin/+, ETBF induce un entorno tumoral proinflamatorio a través de STAT3, TH17 y las células γδ T derivadas de IL-17, con las células TH17 que amplifican la tumorigénesis impulsada por IL-17.[37] A pesar de sus profundos efectos sobre la señalización epitelial, la inflamación y el desarrollo del CCR, ETBF no induce una firma mutacional distinta en los tumores de CCR,[75], lo que sugiere que esta bacteria produce carcinogénesis independientemente de la genotoxicidad directa. Es importante destacar que la expresión de BFT está influenciada por varias señales ambientales y factores dietéticos que pueden influir en el potencial tumorigénico de esta bacteria, y se explora más a fondo en la siguiente sección.[76]
Fusobacterium nucleatum
F. nucleatum es una bacteria anaerobia gramnegativa que se encuentra predominantemente en la cavidad oral y rara vez coloniza el tracto gastrointestinal inferior sano.[77], [78] Sin embargo, se encuentra en alta abundancia en los tumores de CCR en comparación con el tejido normal adyacente, y su abundancia se correlaciona con la recurrencia de la enfermedad, la metástasis y el mal pronóstico.[78], [79], [80], [81] La abundancia de F. nucleatum en la mucosa varía entre los pacientes con CCR, lo que sugiere que los factores efectores específicos del individuo pueden regular su abundancia. Los tumores de CCR expresan altos niveles de los restos de azúcar d-galactosa-β(1-3)-N-acetil-d-galactosamina (Gal-GalNAc) en las etapas temprana y metastásica de la enfermedad. F. nucleatum se adhiere a las células tumorales a través de las adhesinas Fap2 y FadA, uniéndose a Gal-GalNAc y E-caderina, respectivamente.[44], [82] Los tejidos del colon de los pacientes con CCR exhiben niveles 10-100 veces más altos de fadA en relación con los individuos sanos, y esta elevación corresponde a una mayor expresión de genes oncogénicos e inflamatorios.[44] La interacción FadA-E-caderina desencadena la señalización de β-catenina/Wnt, promoviendo la expresión de c-MYC y la ciclina D1, mientras que Fap2 se une al punto de control inmunitario TIGIT, suprimiendo la actividad de las células NK y T.[44], [82] También se une a DHX15, una proteína de la familia de helicasas de ARN expresada en las células tumorales del cáncer colorrectal, y activa la señalización de ERK/STAT3, impulsa la inflamación mediada por NF-κB, los entornos tumorales ricos en IL-17 y la resistencia a la quimioterapia a través de la inducción de la autofagia.[83], [84] También se ha observado que F. nucleatum induce cambios epigenéticos, aumenta la actividad de la ADN metiltransferasa y causa hipermetilación de los genes supresores de tumores. Este proceso también contribuye a una alta inestabilidad de microsatélites (MSI-H) y un fenotipo de metilación de la isla CpG (CIMP) en el CCR, y altera la señalización de Chk2, interrumpiendo la regulación del ciclo celular y la reparación del ADN.[85], [86] La colonización de F. nucleatum en modelos de ratón eleva los niveles de SCFA y formiato, que tienen potencial inmunomodulador, pueden modular las respuestas inmunitarias y el metabolismo tumoral a través de las vías de los receptores acoplados a proteínas G (GPCR) y el receptor de hidrocarburos aromáticos (AhR), respectivamente, promoviendo la troncalidad del cáncer y el crecimiento dependiente de la glutamina.[87], [88]
F. nucleatum, en contraste con los otros microbios asociados al CCR, no produce toxinas, pero emerge constantemente como un microbio enriquecido en el CCR y promueve la tumorigénesis en múltiples modelos preclínicos a través de su capacidad para dar forma a un microentorno protumoral y prometastásico mediante la modulación de la inmunidad del huésped y la inducción de la reprogramación metabólica. Sin embargo, el alcance en que el desarrollo del CCR inducido por F. nucleatum está influenciado por las señales ambientales, incluidos los factores dietéticos, aún no se comprende completamente y se analiza en la siguiente sección.
Campylobacter spp.
Campylobacter es una bacteria gramnegativa que está enriquecida en las lesiones de CCR en comparación con el tejido normal adyacente.[33], [89] Esta bacteria produce la toxina distendedora citolética (CDT), una genotoxina capaz de inducir roturas de doble hebra del ADN y promover la tumorigénesis y la metástasis intestinal en modelos preclínicos de CCR.[90], [91] Más allá de la genotoxicidad mediada por CDT, varias especies de Campylobacter pueden activar las vías de señalización oncogénicas, incluido mTOR y β-catenina, y estimular la proliferación de las células epiteliales. Estas bacterias también exacerban las respuestas inflamatorias, generando potencialmente condiciones de la mucosa que facilitan la expansión de otros microbios asociados al CCR, como F. nucleatum. El perfilado meta-transcriptómico de los tejidos de CCR humanos ha encontrado co-agregación de Campylobacter spp., particularmente Campylobacter concisus, con especies de Fusobacterium dentro de los biofilms asociados al tumor.[92] Esta colocalización espacial destaca la posible cooperación ecológica o funcional entre estos taxones dentro del microentorno tumoral, lo que puede mejorar colectivamente la persistencia microbiana y las actividades promotoras del tumor.
Streptococcus gallolyticus
S. gallolyticus subsp. gallolyticus (Sgg) ha surgido como un oncomicrobio de importancia clínica debido a su capacidad para potenciar la proliferación epitelial y acelerar la tumorigénesis colorrectal.[93] No todas las cepas identificadas se comportan de la misma manera, ya que la cepa TX20005 estimula vigorosamente la proliferación epitelial, mientras que la cepa ATCC 43143 carece de esta actividad. Un determinante genómico clave de la patogenicidad de Sgg es la región asociada a la patogenicidad de Sgg (SPAR). La pérdida de este locus compromete su capacidad para colonizar el colon, adherirse a las superficies epiteliales, activar las vías proliferativas del huésped y promover el crecimiento tumoral in vivo.[93]
Sgg también codifica una hidrolasa de sales biliares y produce una bacteriocina, galocina, cuya actividad se ve notablemente potenciada en presencia de ácidos biliares. Estas características proporcionan a Sgg una ventaja de crecimiento selectiva en el entorno enriquecido con ácidos biliares del tejido adenomatoso colorrectal, lo que favorece su persistencia y dominio competitivo dentro del nicho tumoral en evolución.[94] Clínicamente, la bacteriemia por Sgg está fuertemente relacionada con la neoplasia colorrectal subyacente.[47] Los pacientes con infecciones por Sgg en el torrente sanguíneo presentan una probabilidad aproximadamente un 60% mayor de albergar adenomas o adenocarcinomas, y casi la mitad de los individuos con endocarditis asociada a Sgg desarrollan tumores colorrectales en un plazo de 5 años.[47],
[95] Los estudios mecanísticos muestran que Sgg activa múltiples vías oncogénicas, incluyendo c-Myc, Wnt/β-catenina y el antígeno nuclear de células proliferantes (PCNA).[95] La evidencia emergente indica que Sgg puede activar el receptor de hidrocarburos aromáticos (AhR) y las enzimas de la familia CYP1 en las células de CRC. Esta activación mejora la biotransformación de sustratos tóxicos ambientales y endógenos, generando intermediarios reactivos capaces de formar aductos de ADN. Este estrés genotóxico impulsado metabólicamente puede acelerar aún más la progresión del CRC.[94]
Peptostreptococcus anaerobius
P. anaerobius, una bacteria anaerobia grampositiva, se encuentra enriquecida tanto en la mucosa como en las heces de pacientes con CRC.[29],
[96] Además, la colonización con P. anaerobius acelera la formación de tumores intestinales en un modelo murino de CRC.[48],
[96] Los estudios mecanísticos han identificado una proteína de superficie bacteriana, la repetición de unión a la pared celular 2 (PCWBR2), como un ligando responsable de interactuar con el receptor α2β1 integrina expresado en las células epiteliales del CRC. La unión de PCWBR2 a la integrina α2β1 desencadena el reclutamiento y la activación de las quinasas de la familia Src, lo que conduce a la fosforilación de la quinasa de unión focal (FAK) y a la posterior activación de la señalización PI3K-AKT. Estas vías mejoran colectivamente la proliferación epitelial, estimulan la activación de NF-κB y activan los programas inflamatorios y prosupervivencia.[48]
P. anaerobius amplifica aún más los procesos tumorigénicos a través de la señalización inmune innata. La activación de TLR2 y TLR4 aumenta las especies reactivas de oxígeno (ROS) intracelulares, creando estrés oxidativo que impulsa la proliferación epitelial. Esta respuesta dependiente de las ROS está estrechamente relacionada con la regulación al alza de la biosíntesis de colesterol, un programa metabólico esencial para la producción de membranas, el crecimiento y la supervivencia celular.[97] Más allá de la señalización epitelial directa, P. anaerobius también remodela el microambiente inmune tumoral al aumentar la infiltración tumoral de células supresoras derivadas de la médula ósea (MDSC), que se sabe que perjudican las respuestas citotóxicas de las células T CD8⁺ antitumorales, y por lo tanto pueden promover la angiogénesis y la progresión metastásica.[48] En conjunto, los estudios existentes destacan la patogenicidad multifacética de P. anaerobius. Al modular simultáneamente las vías oncogénicas epiteliales, la señalización inmune innata, el equilibrio redox, el metabolismo lipídico del huésped y la inmunosupresión local, este microbio influye en varios de los rasgos canónicos del cáncer, incluyendo la inestabilidad del genoma, la reprogramación metabólica y la evasión de la inmunidad antitumoral.
Clostridioides difficile
Clostridioides difficile, anteriormente conocida como Clostridium difficile, es una anaerobia grampositiva que forma esporas y que coloniza predominantemente el colon y que generalmente se detecta en baja abundancia en la microbiota intestinal de las heces de individuos sanos.[98] Sin embargo, la exposición a antibióticos de amplio espectro facilita la expansión colónica de las cepas resistentes de C. difficile y el desarrollo de diarrea asociada a antibióticos.[98],
[99] Las cepas virulentas secretan las toxinas TcdA y TcdB de C. difficile, que interrumpen la integridad de la barrera epitelial, inducen la muerte celular y provocan fuertes respuestas inflamatorias, lo que da lugar a diarrea y colitis en individuos susceptibles.[99],
[100] Cada vez hay más evidencia que implica a C. difficile en el desarrollo del CRC, y se observa una mayor abundancia en los tejidos tumorales en comparación con la mucosa no maligna adyacente.[101] En modelos murinos preclínicos, las comunidades de biofilms polimicrobianos derivadas de suspensiones de mucosa obtenidas de pacientes con CRC promueven la formación de tumores colónicos; notablemente, el agotamiento selectivo de C. difficile de estas comunidades elimina su potencial tumorigénico, lo que demuestra que C. difficile es tanto necesario como suficiente para convertir un consorcio microbiano no tumorigénico en uno pro-tumorigénico, al menos en un modelo murino.[40] Mecanísticamente, TcdB induce la vía Wnt/β-catenina en las células progenitoras epiteliales del colon, promueve la producción de ROS y favorece la expansión de las células inmunes productoras de IL-17 pro-tumorales.[40] Además, se ha demostrado que TcdB induce la senescencia celular y el fenotipo secretor asociado a la senescencia (SASP), lo que puede facilitar la progresión de las lesiones preneoplásicas a CRC manifiesto.[100] Sin embargo, la evidencia directa que relaciona a C. difficile con el CRC humano sigue siendo limitada, y su papel en la iniciación o progresión del CRC, por lo tanto, justifica una mayor investigación.
El microbioma intestinal disbiótico en el CRC
La densidad microbiana aumenta a lo largo del tracto gastrointestinal y alcanza su punto máximo en el colon, que contiene aproximadamente 10¹² bacterias por gramo de contenido luminal.[27] En consecuencia, los tumores colorrectales albergan algunas de las mayores cantidades de biomasa microbiana entre los cánceres humanos.[28] Los estudios en humanos muestran constantemente que el microbioma intestinal de los individuos con CRC difiere notablemente del de los individuos sanos, exhibiendo niveles reducidos de comensales beneficiosos y una sobrerrepresentación de taxones potencialmente patógenos tanto en las muestras de heces [29,30,31] como en las de la mucosa.[32],[33] Estas alteraciones en el microbioma intestinal están fuertemente relacionadas con la alteración de la función de la barrera epitelial, el aumento de la permeabilidad intestinal, la elevación de los niveles de lipopolisacáridos circulantes y la inflamación crónica de bajo grado, lo que en conjunto fomenta un entorno colónico pro-tumorigénico. Un gran metaanálisis multicohorte publicado en 2019 identificó 29 especies microbianas fecales que se enriquecen de forma constante en el CRC en poblaciones geográficamente diversas, estableciendo firmas taxonómicas y funcionales del microbioma del CRC generalizables a nivel mundial.[31] Aunque se ha demostrado que los taxones bacterianos específicos se enriquecen de forma reproducible en los tejidos del CRC, y su presencia se correlaciona con resultados clínicos adversos,[31] establecer una relación causal sigue siendo un desafío. El CRC se desarrolla durante muchos años antes del diagnóstico, y la ausencia de microbios asociados al CRC en los tumores avanzados no excluye su participación en las etapas iniciales de la iniciación tumoral. No obstante, la investigación preclínica reciente apoya el papel procarcinogénico de los microbios asociados al CRC, demostrando su capacidad para promover activamente la iniciación, el crecimiento y la diseminación del tumor.[19],[23],[34-40]
En paralelo, los perfiles del microbioma fecal y de la mucosa en el CRC muestran con frecuencia una reducción sustancial de los microbios promotores de la salud, en particular las especies de Lactobacillus y los principales géneros productores de butirato, como Lachnospiraceae.[5],
[27],
[41] Esta pérdida de microbios y funciones microbianas protectoras refleja un cambio desde una comunidad intestinal homeostática a una que permite que los microbios oportunistas y pro-tumorigénicos se expandan. Este desequilibrio microbiano puede comprometer la resistencia epitelial y la producción de ácidos grasos de cadena corta (AGCC) al tiempo que amplifica la señalización inflamatoria, el estrés oxidativo y las presiones genotóxicas, condiciones que en conjunto facilitan la transformación maligna y la progresión tumoral.[5] Por lo tanto, la evaluación del microbioma en el riesgo de CRC requiere considerar no solo el enriquecimiento de bacterias patógenas o procarcinogénicas, sino también el agotamiento de los microbios comensales beneficiosos que normalmente ayudan a reforzar la resistencia a la carcinogénesis. De hecho, especies como Faecalibaculum rodentium y su homólogo humano Holdemanella biformis protegen contra el desarrollo de tumores intestinales y ejercen efectos antitumorales a través de la producción de butirato, un AGCC que suprime la señalización de NF-κB y reduce las citocinas proinflamatorias, incluyendo IL-6 y TNF.[42] Además, las dietas que imitan el ayuno suprimen la tumorigénesis colorrectal en parte al enriquecer Bifidobacterium pseudolongum en las heces, que produce L-arginina que promueve la diferenciación de las células T CD8⁺ en células de memoria residentes en los tejidos, mejorando así la inmunidad antitumoral.[43] Sin embargo, a pesar del creciente reconocimiento de las funciones protectoras de estos comensales beneficiosos, las consecuencias mecanísticas de su agotamiento en el desarrollo del CRC siguen estando insuficientemente definidas y requieren una investigación más sistemática. En conjunto, estos hallazgos destacan los dobles roles del microbioma intestinal, tanto como fuente de estímulos carcinogénicos como de un reservorio de metabolitos protectores, y subrayan la importancia de comprender las interacciones microbio-huésped en el desarrollo del CRC para identificar posibles estrategias para la prevención y la terapia del CRC dirigidas al microbioma.
Microbios pro-tumorigénicos en el CRC
Se ha descubierto que muchos microbios están asociados con los tumores, pero es posible que no sean los impulsores del cáncer y que estén asociados con las lesiones del CRC debido al entorno alterado proporcionado por el tumor. Sin embargo, se ha implicado de forma constante a varios taxones en el riesgo de CRC, cada uno de los cuales emplea mecanismos distintos pero a veces convergentes que contribuyen a la iniciación, la progresión o la diseminación metastásica del tumor. Entre los más estudiados se encuentran Escherichia coli pks+, Bacteroides fragilis, Fusobacterium nucleatum, Streptococcus gallolyticus, Peptostreptococcus anaerobius, Clostridioides difficile y Campylobacter jejuni.[19],[23],[34],[36],[37],[39],[44-49] Estos microbios promueven el CRC a través de un amplio espectro de mecanismos de promoción tumoral, incluyendo la producción de genotoxinas que inducen daños en el ADN y mutaciones en las células epiteliales del huésped,[35],
[38],
[40],
[50],
[51],
[52] la modulación de las vías de señalización epitelial, la alteración de las respuestas inmunes de la mucosa y el establecimiento de estados inflamatorios crónicos. En conjunto, estos diversos mecanismos por los cuales estos microbios promueven el CRC subrayan la naturaleza multifactorial de la tumorigénesis colorrectal. Además, estos microbios a menudo funcionan dentro de complejos biofilms polimicrobianos en el intestino, lo que amplifica el potencial carcinogénico de los demás. Sus funciones individuales y cooperativas en el desarrollo del CRC se analizan en detalle en las siguientes secciones.
Escherichia coli Pks+
E. coli es una bacteria gramnegativa, anaerobia facultativa y uno de los primeros colonizadores del intestino humano. Aunque la gran mayoría de las cepas de E. coli identificadas son comensales inofensivas, ciertas cepas, clasificadas particularmente como filogrupos B2, albergan factores de virulencia y causan enfermedades intestinales y extraintestinales, incluido el CCRC. Las cepas dentro de este filogrupo suelen portar la isla de patogenicidad poliquétido sintasa (pks), que codifica la maquinaria biosintética para la colibactina, un híbrido poliquétido-péptido no ribosómico genotóxico que puede inducir daños en el ADN y mutaciones.[35], [51], [53], [54], [55], [56] Se ha relacionado fuertemente la colibactina con la carcinogénesis colorrectal; sin embargo, se cree que su función evolutiva primaria es la competencia interbacteriana en lugar de la mutagénesis del huésped. En apoyo de esta idea, nosotros y otros hemos demostrado que la producción de colibactina altera sustancialmente la comunidad microbiana intestinal tanto en condiciones de enfermedad como en condiciones de salud.[23], [57], [58] Sin embargo, cómo estas alteraciones de la comunidad se traducen en una ventaja ecológica selectiva para las cepas productoras de colibactina dentro del intestino aún no está claro y justifica una mayor investigación.
Pks⁺
E. coli induce daños en el ADN en las células del huésped de forma dependiente del contacto, lo que requiere la unión mediada por adhesinas a las células epiteliales,[59], [60], y desencadena efectos citopáticos en las células epiteliales, incluido el arresto del ciclo celular en G2/M, el alargamiento celular y la senescencia prematura.[23], [61], [62] Estos efectos están mediados por ciclomodulinas, una familia de efectores bacterianos que causan daños en el ADN. Entre estos, la colibactina es la mejor caracterizada, y promueve la tumorigénesis del colon mediante la alquilación del ADN, la formación de aductos de ADN, enlaces cruzados entre hebras o roturas de doble hebra, y la inducción de mutaciones en APC para estabilizar β-catenina y prolongar la activación de la vía de señalización de Wnt.[35], [51], [52], [54], [55], [56] Las lesiones del ADN inducidas por la colibactina a menudo se reparan de forma incompleta, lo que aumenta la carga mutacional y promueve la transformación maligna. Estudios recientes han dilucidado la biosíntesis y las consecuencias mutacionales de la colibactina. El locus pks contiene 19 genes clb, que codifican proteínas clave como ClbA (transferasa de fosfopanteteinilo), ClbM (transportador) y ClbP (peptidasa necesaria para la maduración final de la toxina), que participan en el ensamblaje y la maduración de la colibactina.[63] El grupo ciclopropano reactivo en la colibactina permite la alquilación del ADN, lo que da como resultado aductos de ADN y probablemente impulsa la firma mutacional identificada para la colibactina.[54], [56] Estudios fundamentales que investigan las mutaciones inducidas por la colibactina identificaron una firma mutacional distinta asociada con la colibactina, es decir, sustituciones de una sola base (SBS-pks) y un pequeño indel (ID-pks) con deleciones e inserciones en sitios T.[35], [50] Estas firmas, designadas SBS88 e ID18, se han detectado desde entonces en varios tejidos cancerosos, incluido el CCRC, lo que destaca la relevancia clínica de la colibactina en el desarrollo del CCRC.[35], [51] Además, se ha demostrado que la infección por pks⁺ E. coli o la exposición a colibactina sintética exacerba las mutaciones características de la deficiencia de reparación de errores de emparejamiento (MMRd), lo que sugiere que la colibactina contribuye al panorama mutacional de los tumores MMRd o que la vía MMR es un mecanismo primario para reparar las lesiones del ADN inducidas por la colibactina.[64] En apoyo de esta última idea, los ratones deficientes en MMR son más susceptibles a la tumorigénesis del colon dependiente de la colibactina.[23] Por lo tanto, dilucidar la vía biosintética de la colibactina y los mecanismos que regulan su expresión es de considerable interés, ya que la inhibición farmacológica de esta toxina o sus reguladores ascendentes puede ofrecer vías para la prevención o la terapia del CCRC, aunque estas estrategias enfrentan desafíos sustanciales dada la línea de tiempo de décadas del desarrollo del CCRC.
Las firmas asociadas a la colibactina, SBS88 e ID18, están significativamente enriquecidas en el cáncer colorrectal de inicio temprano, y ocurren aproximadamente 3,3 veces más frecuentemente en individuos diagnosticados antes de los 40 años en comparación con aquellos diagnosticados después de los 70 años.[65] De manera consistente, pks⁺ E. coli coloniza comúnmente el intestino a una edad temprana,[66], y las mutaciones asociadas a la colibactina se acumulan lentamente a lo largo de las décadas, lo que refleja la larga historia natural del CCRC esporádico. Esto plantea la posibilidad de que la colonización persistente o la activación episódica de la isla pks contribuyan de forma acumulativa a la tumorigénesis. De manera consistente, nosotros y otros hemos informado que la abundancia bacteriana, el momento y la magnitud de la exposición a la colibactina, el entorno inflamatorio y las interacciones con los microbios competidores son los factores clave que influyen en el impacto oncogénico de pks⁺ E. coli.[23], [36], [59], [60] Por lo tanto, definir las señales ambientales, incluidos los factores dietéticos, sus metabolitos y las señales inflamatorias, que promueven la expansión, la persistencia, la adhesión al epitelio o la activación de la virulencia de pks⁺ E. coli es esencial para descubrir los factores modificables que dan forma al riesgo a largo plazo de CCRC. Estos determinantes y sus implicaciones mecánicas en el CCRC se examinan en detalle en la siguiente sección.
Bacteroides fragilis
B. fragilis es una bacteria gramnegativa anaerobia comensal y un colonizador temprano del intestino, y se ha informado que desempeña un papel importante en la homeostasis inmunitaria mediada por células T. Aunque normalmente representa solo el 1-2% de las bacterias fecales cultivadas, es un miembro común de la microbiota intestinal humana.[67], [68], [69] Esta especie se ha dividido en dos tipos según su producción de una zinc-dependiente metaloproteasa, la toxina de B. fragilis (BFT): las cepas no toxigénicas (NTBF) no producen la toxina, mientras que las cepas enterotoxigénicas (ETBF) secretan tres isoformas de BFT (BFT-1 a BFT-3). Se ha detectado ETBF en la mucosa de los pacientes con CCRC. Además, su detección en la mucosa colónica se asocia con neoplasia, especialmente en el CCRC en etapa tardía, y también se asocia con un peor pronóstico.[70] Los estudios preclínicos han encontrado que BFT impulsa la oncogénesis al escindir el dominio extracelular de la E-caderina, alterar la integridad epitelial e inducir la espermina oxidasa, que altera la morfología celular y genera estrés oxidativo. La escisión de la E-caderina también altera la integridad epitelial, causa la acumulación citosólica de β-catenina y promueve su translocación nuclear, donde se une a los factores de transcripción TCF/LEF para aumentar la expresión de protooncogenes como c-MYC y la ciclina D1 (CCND1). Los niveles elevados de ETBF también se correlacionan con una mayor expresión de AXIN y CTNNB1 en los tejidos tumorales. BFT mejora aún más la señalización de MAPK y WNT y estimula las citocinas proinflamatorias, incluido IL-8, promoviendo un entorno tumoral permisivo.[46], [71], [72], [73] Además, ETBF aumenta los niveles de JmjC-dominio que contiene la histona desmetilasa 2B (JMJD2B) en una vía dependiente de TLR4-NFAT5 y promueve la troncalidad colónica para el desarrollo del CCRC.[74] En ratones ApcMin/+, ETBF induce un microentorno tumoral proinflamatorio a través de STAT3, TH17 y las células γδ T derivadas de IL-17, con las células TH17 que amplifican la tumorigénesis impulsada por IL-17.[37] A pesar de sus profundos efectos sobre la señalización epitelial, la inflamación y el desarrollo del CCRC, ETBF no induce una firma mutacional distinta en los tumores de CCRC,[75], lo que sugiere que esta bacteria produce carcinogénesis independientemente de la genotoxicidad directa. Es importante destacar que la expresión de BFT está influenciada por varias señales ambientales y factores dietéticos que pueden influir en el potencial tumorigénico de esta bacteria, y se exploran más a fondo en la siguiente sección.[76]
Fusobacterium nucleatum
F. nucleatum es una bacteria anaerobia gramnegativa que se encuentra predominantemente en la cavidad oral y rara vez coloniza el tracto gastrointestinal inferior sano.[77], [78] Sin embargo, se encuentra en alta abundancia en los tumores de CCRC en comparación con el tejido normal adyacente, y su abundancia se correlaciona con la recurrencia de la enfermedad, la metástasis y el mal pronóstico.[78], [79], [80], [81] La abundancia de F. nucleatum en la mucosa varía entre los pacientes con CCRC, lo que sugiere que los factores efectores específicos del individuo pueden regular su abundancia. Los tumores de CCRC expresan altos niveles de los restos de azúcar d-galactosa-β(1-3)-N-acetil-d-galactosamina (Gal-GalNAc) en las etapas temprana y metastásica de la enfermedad. F. nucleatum se adhiere a las células tumorales a través de las adhesinas Fap2 y FadA, uniéndose a Gal-GalNAc y E-caderina, respectivamente.[44], [82] Los tejidos del colon de los pacientes con CCRC exhiben niveles 10-100 veces más altos de fadA en relación con los individuos sanos, y esta elevación corresponde a una mayor expresión de genes oncogénicos e inflamatorios.[44] La interacción FadA-E-caderina desencadena la señalización de β-catenina/Wnt, promoviendo la expresión de c-MYC y la ciclina D1, mientras que Fap2 se une al punto de control inmunitario TIGIT, suprimiendo la actividad de las células NK y T.[44], [82] También se une a DHX15, una proteína de la familia de helicasas de ARN expresada en las células tumorales del colon, y activa la señalización de ERK/STAT3, impulsa la inflamación mediada por NF-κB, los entornos de tumores ricos en IL-17 y la resistencia a la quimioterapia a través de la inducción de la autofagia.[83], [84] También se ha observado que F. nucleatum induce cambios epigenéticos, aumenta la actividad de la ADN metiltransferasa y causa hipermetilación de los genes supresores de tumores. Este proceso también contribuye a una alta inestabilidad de microsatélites (MSI-H) y un fenotipo de metilación de la isla CpG (CIMP) en el CCRC, y altera la señalización de Chk2, interrumpiendo la regulación del ciclo celular y la reparación del ADN.[85], [86] La colonización de F. nucleatum en modelos de ratón eleva los niveles de SCFA y formiato, que tienen un potencial inmunomodulador, pueden modular las respuestas inmunitarias y el metabolismo tumoral a través de las vías de los receptores acoplados a proteínas G (GPCR) y el receptor de hidrocarburos aromáticos (AhR), respectivamente, promoviendo la troncalidad del cáncer y el crecimiento dependiente de la glutamina.[87], [88]
F. nucleatum, en contraste con los otros microbios asociados con el CCRC, no produce toxinas, pero emerge constantemente como un microbio enriquecido en el CCRC y promueve la tumorigénesis en múltiples modelos preclínicos a través de su capacidad para dar forma a un microentorno protumoral y prometastásico mediante la modulación de la inmunidad del huésped y la inducción de la reprogramación metabólica. Sin embargo, el alcance en que el desarrollo del CCRC inducido por F. nucleatum está influenciado por las señales ambientales, incluidos los factores dietéticos, no se comprende completamente y se analiza en la siguiente sección.
Campylobacter spp.
Campylobacter es una bacteria gramnegativa que está enriquecida en las lesiones de CCRC en comparación con el tejido normal adyacente.[33], [89] Esta bacteria produce la toxina distendedora citolética (CDT), una genotoxina capaz de inducir roturas de doble hebra del ADN y promover la tumorigénesis y la metástasis intestinal en modelos preclínicos de CCRC.[90], [91] Más allá de la genotoxicidad mediada por CDT, varias especies de Campylobacter pueden activar las vías de señalización oncogénicas, incluido mTOR y β-catenina, y estimular la proliferación de las células epiteliales. Estas bacterias también exacerban las respuestas inflamatorias, generando potencialmente condiciones de la mucosa que facilitan la expansión de otros microbios asociados con el CCRC, como F. nucleatum. El perfilado meta-transcriptómico de los tejidos de CCRC humanos ha encontrado co-agregación de Campylobacter spp., particularmente Campylobacter concisus, con especies de Fusobacterium dentro de los biofilms asociados con el tumor.[92] Esta colocalización espacial destaca la posible cooperación ecológica o funcional entre estos taxones dentro del microentorno tumoral, lo que puede mejorar colectivamente la persistencia microbiana y las actividades promotoras del tumor.
Streptococcus gallolyticus
S. gallolyticus subsp. gallolyticus (Sgg) ha surgido como un oncomicrobio de importancia clínica debido a su capacidad para potenciar la proliferación epitelial y acelerar la tumorigénesis colorrectal.[93] No todas las cepas identificadas se comportan de la misma manera, ya que la cepa TX20005 estimula fuertemente la proliferación epitelial, mientras que la cepa ATCC 43143 carece de esta actividad. Un determinante genómico clave de la patogenicidad de Sgg es la región asociada a la patogenicidad de Sgg (SPAR). La pérdida de este locus compromete su capacidad para colonizar el colon, adherirse a las superficies epiteliales, activar las vías proliferativas del huésped y promover el crecimiento tumoral in vivo.[93]
Sgg también codifica una hidrolasa de sales biliares y produce una bacteriocina, galocina, cuya actividad se ve notablemente potenciada en presencia de ácidos biliares. Estas características proporcionan a Sgg una ventaja de crecimiento selectiva en el entorno enriquecido con ácidos biliares del tejido adenomatoso colorrectal, lo que favorece su persistencia y dominio competitivo dentro del nicho tumoral en evolución.[94] Clínicamente, la bacteriemia por Sgg está fuertemente relacionada con la neoplasia colorrectal subyacente.[47] Los pacientes con infecciones por Sgg en el torrente sanguíneo presentan una probabilidad aproximadamente un 60% mayor de albergar adenomas o adenocarcinomas, y casi la mitad de los individuos con endocarditis asociada a Sgg desarrollan tumores colorrectales en un plazo de 5 años.[47],
[95] Los estudios mecanísticos muestran que Sgg activa múltiples vías oncogénicas, incluyendo c-Myc, Wnt/β-catenina y el antígeno nuclear de células proliferantes (PCNA).[95] La evidencia emergente indica que Sgg puede activar el receptor de hidrocarburos aromáticos (AhR) y las enzimas de la familia CYP1 en las células de CRC. Esta activación mejora la biotransformación de sustratos tóxicos ambientales y endógenos, generando intermediarios reactivos capaces de formar aductos de ADN. Este estrés genotóxico impulsado metabólicamente puede acelerar aún más la progresión del CRC.[94]
Peptostreptococcus anaerobius
P. anaerobius, una bacteria anaerobia grampositiva, se encuentra en mayor concentración tanto en la mucosa como en las heces de pacientes con CRC.[29],
[96] Además, la colonización con P. anaerobius acelera la formación de tumores intestinales en un modelo murino de CRC.[48],
[96] Los estudios mecanísticos han identificado una proteína de superficie bacteriana, la repetición de unión a la pared celular 2 (PCWBR2), como un ligando responsable de interactuar con el receptor α2β1 integrina expresado en las células epiteliales de CRC. La unión de PCWBR2 a la integrina α2β1 desencadena el reclutamiento y la activación de las quinasas de la familia Src, lo que conduce a la fosforilación de la quinasa de unión focal (FAK) y a la posterior activación de la señalización PI3K-AKT. Estas vías mejoran colectivamente la proliferación epitelial, estimulan la activación de NF-κB y activan los programas inflamatorios y prosupervivencia.[48]
P. anaerobius amplifica aún más los procesos tumorigénicos a través de la señalización inmune innata. La activación de TLR2 y TLR4 aumenta las especies reactivas de oxígeno (ROS) intracelulares, creando estrés oxidativo que impulsa la proliferación epitelial. Esta respuesta dependiente de las ROS está estrechamente relacionada con la regulación al alza de la biosíntesis de colesterol, un programa metabólico esencial para la producción de membranas, el crecimiento y la supervivencia celular.[97] Más allá de la señalización epitelial directa, P. anaerobius también remodela el microentorno inmune tumoral al aumentar la infiltración tumoral de células supresoras derivadas de la médula ósea (MDSC), que se sabe que perjudican las respuestas citotóxicas de las células T CD8⁺ antitumorales, y por lo tanto pueden promover la angiogénesis y la progresión metastásica.[48] En conjunto, los estudios existentes destacan la patogenicidad multifacética de P. anaerobius. Al modular simultáneamente las vías oncogénicas epiteliales, la señalización inmune innata, el equilibrio redox, el metabolismo lipídico del huésped y la inmunosupresión local, este microbio influye en varios de los rasgos canónicos del cáncer, incluyendo la inestabilidad del genoma, la reprogramación metabólica y la evasión de la inmunidad antitumoral.
Clostridioides difficile
Clostridioides difficile, anteriormente conocido como Clostridium difficile, es un anaerobio grampositivo formador de esporas que coloniza predominantemente el colon y generalmente se detecta en baja abundancia en la microbiota intestinal fecal de individuos sanos.[98] Sin embargo, la exposición a antibióticos de amplio espectro facilita la expansión colónica de las cepas resistentes de C. difficile y el desarrollo de diarrea asociada a antibióticos.[98],
[99] Las cepas virulentas secretan las toxinas C. difficile TcdA y TcdB, que interrumpen la integridad de la barrera epitelial, inducen la muerte celular y provocan fuertes respuestas inflamatorias, lo que da lugar a diarrea y colitis en individuos susceptibles.[99],
[100] Cada vez hay más evidencia que implica a C. difficile en el desarrollo del CRC, con una abundancia elevada observada en los tejidos tumorales en comparación con la mucosa no maligna adyacente.[101] En modelos murinos preclínicos, las comunidades de biopelículas polimicrobianas derivadas de muestras de mucosa de pacientes con CRC promueven la formación de tumores colónicos; notablemente, el agotamiento selectivo de C. difficile de estas comunidades elimina su potencial tumorigénico, lo que demuestra que C. difficile es tanto necesario como suficiente para convertir un consorcio microbiano no tumorigénico en uno pro-tumorigénico, al menos en un modelo murino.[40] Mecanísticamente, TcdB induce la vía Wnt/β-catenina en las células progenitoras epiteliales del colon, promueve la producción de ROS e impulsa la expansión de las células inmunes productoras de IL-17 pro-tumorales.[40] Además, se ha demostrado que TcdB induce la senescencia celular y el fenotipo secretor asociado a la senescencia (SASP), lo que puede facilitar la progresión de las lesiones preneoplásicas a CRC manifiesto.[100] Sin embargo, la evidencia directa que relaciona a C. difficile con el CRC humano sigue siendo limitada, y su papel en la iniciación o progresión del CRC, por lo tanto, justifica una mayor investigación.
Cooperación microbiana en el desarrollo del CRC
Si bien se han logrado avances sustanciales en la elucidación de los roles de los microbios individuales en la patogénesis del CRC, la evidencia emergente sugiere que la organización colectiva y la capacidad funcional de las comunidades microbianas pueden ejercer una influencia más fuerte en el riesgo y la progresión del CRC al remodelar conjuntamente el panorama metabólico, inmune e inflamatorio del colon. Las comunidades microbianas sinérgicas a menudo se organizan en biopelículas, donde la estrecha proximidad microbiana amplifica las señales oncogénicas, intensifica el estrés inflamatorio y genotóxico y da forma a un microentorno que apoya la iniciación y la progresión del CRC.[38],
[102] ETBF se colocaliza con frecuencia con pks⁺ E. coli en biopelículas mucosas, particularmente en pacientes con poliposis adenomatosa familiar, y mejora la tumorigénesis impulsada por pks⁺ E. coli al fomentar un entorno inflamatorio rico en IL-17.[38] De manera similar, Fusobacterium ocupa constantemente los mismos nichos de biopelículas que las especies Campylobacter, especialmente Campylobacter concisus, en los tejidos de CRC humanos;[92] sin embargo, no está claro si estos microbios coordinan funcionalmente para impulsar la tumorigénesis. La formación de biopelículas proporciona un mecanismo clave por el cual las bacterias colectivamente aseguran y estabilizan su posición en el microentorno tumoral. Esta comunidad polimicrobiana en las biopelículas intestinales erosiona la capa de moco, aumenta la permeabilidad epitelial y entrega citotoxinas y estímulos inflamatorios concentrados directamente a las células del huésped, lo que produce genotoxicidad y promueve la carcinogénesis. Dentro de las comunidades polimicrobianas, las bacterias se comunican entre sí y con el huésped a través del quorum sensing, un sistema de señalización química que coordina los comportamientos colectivos de manera dependiente de la densidad. El quorum sensing se basa en la producción, liberación y detección de moléculas de autoinductores difusibles, lo que permite a las poblaciones microbianas evaluar la densidad celular y sincronizar la expresión génica en redes intra e interespecies. Esta señalización coordinada respalda las funciones a nivel de comunidad que son ineficientes a nivel de célula única. La evidencia creciente indica que las actividades reguladas por el quorum sensing influyen en múltiples aspectos de la biología tumoral, incluyendo la organización de la biopelícula, la expresión de factores de virulencia, la modulación inmune y la progresión y metástasis del cáncer.[103],
[104] En conjunto, estos hallazgos indican que la cooperación ecológica y funcional dentro de las comunidades microbianas promueve su persistencia y actividad tumorigénica en el intestino, efectos que pueden verse aún más influenciados por factores ambientales, incluyendo la dieta, y subrayan la necesidad de enfoques integradores para comprender la patogénesis del CRC impulsada por la comunidad.
Factores dietéticos que influyen en el riesgo de CRC
La dieta representa uno de los principales factores etiológicos asociados con la iniciación y la progresión del CRC. El trabajo seminal de Doll y Peto (1981) estimó que aproximadamente el 35% de todas las muertes relacionadas con el cáncer, y hasta el 90% de la mortalidad por cáncer gastrointestinal, podrían atribuirse a factores dietéticos.[105],
[106] Desde entonces, los estudios epidemiológicos de las últimas cuatro décadas han consolidado la fuerte asociación de los factores dietéticos y el estilo de vida con el CRC. Más recientemente, los patrones dietéticos también se han relacionado con el alarmante aumento del CRC de inicio temprano entre los adultos jóvenes.[107],
[108] Ciertas exposiciones dietéticas, particularmente las dietas de estilo occidental enriquecidas con carnes procesadas y rojas, cereales/almidones altamente refinados y azúcares, se han asociado constantemente con un mayor riesgo de CRC, mientras que el consumo de pescado, aves, yogur, ciertas legumbres y otros alimentos de origen vegetal se asocia con un menor riesgo de CRC.[109],
[110] En los Estados Unidos, una proporción sustancial de la mortalidad relacionada con el CRC se atribuye a los patrones dietéticos: baja ingesta de fibra (~10%), consumo de carnes procesadas (~8%), carne roja (~5%) y ingesta insuficiente de calcio (~5%).[111]
La influencia de los factores dietéticos en el riesgo de CRC se ve mediada, en parte, por su capacidad para remodelar el panorama metabólico de la mucosa intestinal y el microentorno tumoral, lo que afecta la transformación maligna de las células epiteliales, el metabolismo de las células cancerosas y la dinámica del crecimiento tumoral. Más allá de los efectos directos sobre los tejidos del huésped, ahora se reconoce que los componentes dietéticos modulan profundamente tanto la composición como la actividad funcional de la microbiota intestinal,[112],
[113], lo que contribuye aún más a la transformación maligna y la progresión del cáncer.[113],
[114] Ciertos patrones dietéticos, como las carnes rojas y procesadas (por ejemplo, carne de res, cerdo y cordero), los cereales y azúcares refinados y el alcohol, promueven la inflamación crónica, el estrés genotóxico y la señalización tumorigénica y, por lo tanto, se consideran procarcinogénicos. En contraste, las dietas ricas en fibra, polifenoles y ácidos grasos omega-3 exhiben propiedades anticancerígenas al fortalecer la función de barrera epitelial, reducir la inflamación y apoyar el crecimiento de comunidades microbianas beneficiosas [115] (Figura 1). En las siguientes secciones, examinamos los patrones dietéticos que se relacionan constantemente con el desarrollo del CRC y enfatizamos cómo los metabolitos derivados de la dieta, tanto aquellos que se originan directamente de los componentes dietéticos como aquellos que se generan a través del metabolismo microbiano, dan forma colectivamente a un microentorno colónico tumoral permisivo o protector.
Carne roja y procesada
La carne roja y la carne procesada siguen siendo uno de los factores de riesgo dietéticos bien establecidos para el Cáncer Colorrectal (CCR). La evidencia epidemiológica apoya consistentemente la relación entre el consumo de carne y la incidencia de CCR tanto en hombres como en mujeres, y algunos estudios sugieren una asociación más fuerte en hombres.[11] Se estima que por cada aumento de 100 g/día en el consumo de carne roja y procesada, el riesgo de CCR aumenta en un 12% y el de CCR distal en un 70%.[11] Basándose en la acumulación de evidencia epidemiológica y mecanicista con respecto a la influencia de la dieta en el CCR, la Agencia Internacional para la Investigación del Cáncer (IARC) clasificó la carne roja como "probablemente carcinógena" (Grupo 2A), mientras que la carne procesada ha sido clasificada como carcinógena para los humanos.[110] Las dietas de estilo occidental, que suelen ser ricas en carne roja y procesada, grasas saturadas y carbohidratos refinados, aumentan el riesgo de CCR en gran medida.[116] Además, estudios recientes han identificado componentes dietéticos específicos y factores derivados de la carne que contribuyen a este efecto carcinógeno. La carne roja es rica en aminoácidos que contienen azufre y grasas saturadas, mientras que las carnes procesadas contienen azufre inorgánico que se utiliza como conservante; ambas características introducen factores de riesgo dietéticos que promueven la iniciación de adenomas colorrectales.[117], [118], [119] Múltiples estudios han relacionado las dietas con alto contenido de azufre con un aumento en la incidencia de adenomas colorrectales de inicio temprano.[108], [109] Además, el hierro hemo, abundante en la carne roja, promueve la formación endógena de compuestos N-nitroso, potentes carcinógenos gastrointestinales a través del estrés oxidativo y la proliferación de colonocitos.[119], [120], [121], [122] Los compuestos N-nitroso también son un grupo importante de compuestos que se añaden a las carnes procesadas como conservantes. Además, la cocción de la carne a alta temperatura genera aminas heterocíclicas e hidrocarburos aromáticos policíclicos, ambos de los cuales son carcinógenos establecidos en modelos experimentales y están asociados con el riesgo de CCR en humanos.[123], [124], [125], [126] Estas asociaciones entre los factores derivados de la carne y el riesgo de CCR son aún más pronunciadas en individuos con predisposiciones genéticas, como aquellos con mutaciones en APC o KRAS.[122], [127], [128] Los individuos con mayor actividad de las enzimas N-acetiltransferasa (NAT1 y NAT2), potentes enzimas para la activación carcinógena de las aminas heterocíclicas, parecen tener un mayor riesgo de CCR, aunque estas asociaciones requieren una mayor validación.[129-131]
Azúcar y bebidas azucaradas
Más allá del consumo de carne, una alta ingesta de azúcar y bebidas azucaradas (BAZ) aumenta sustancialmente el riesgo de CCR. La evidencia epidemiológica muestra que un mayor consumo de BAZ durante la infancia y la adolescencia se asocia con un aumento de dos veces en el riesgo de CCR en la edad adulta en mujeres.[132] Además, el rápido aumento en el consumo de BAZ, particularmente bebidas que contienen azúcares añadidos, jarabe de maíz de alta fructosa o sacarosa, se correlaciona con el aumento de la incidencia y la mortalidad por CCR en adultos jóvenes. De manera consistente, la glucosa, la fructosa y la maltosa dietéticas se han asociado con un mayor riesgo de desarrollar CCR en estudios en humanos.[133], [134] Mecánicamente, un estudio reciente apoya esta asociación al demostrar que la glucosa y la fructosa de las BAZ pueden aumentar la metástasis del CCR a través de la regulación de la deshidrogenasa del sorbitol.[135] Además, las BAZ promueven la formación de adenomas colorrectales independientemente de la obesidad en ratones Apcmin_ genéticamente susceptibles, lo que sugiere un papel directo en la promoción tumoral de los azúcares dietéticos más allá de su efecto sobre el aumento de peso.[136] Sin embargo, la obesidad sigue siendo un factor superpuesto importante. La ingesta de azúcar refinada, a menudo en combinación con el consumo de carne roja y procesada, contribuye a la obesidad, un factor de riesgo bien establecido para el CCR. Los individuos con sobrepeso y obesos tienen un 18% y un 32% más de riesgo de desarrollar CCR, respectivamente.[137], [138] Sin embargo, la observación de que las BAZ aumentan el riesgo de CCR incluso en ausencia de obesidad indica que la carcinogénesis inducida por el azúcar puede implicar mecanismos adicionales, que aún no están completamente definidos y requieren una mayor investigación.
Alcohol
La Agencia Internacional para la Investigación del Cáncer (IARC) clasifica las bebidas alcohólicas como carcinógenas para los humanos, y el consumo de alcohol aumenta el riesgo de CCR en más del 50%.[12], [110], [139] Entre los factores dietéticos, el alcohol muestra una de las asociaciones positivas más fuertes con el CCR, con vínculos particularmente sólidos con el cáncer de recto y, en menor medida, con el CCR proximal. Aunque una mayor ingesta de alcohol aumenta el riesgo de cáncer de colon y recto tanto en hombres como en mujeres, varios estudios indican una asociación más fuerte con el CCR distal en comparación con el CCR proximal.[110] Aunque el mecanismo preciso por el cual el consumo de alcohol promueve el CCR no se comprende completamente, los estudios han demostrado que la producción de compuestos mutagénicos como los aldehídos (en altas concentraciones) puede afectar la maquinaria de reparación del ADN, formar aductos de ADN, inducir alteraciones epigenéticas, promover la peroxidación lipídica, alterar la integridad de la barrera epitelial, desregular el sistema inmunitario intestinal y promover las especies reactivas de oxígeno y nitrógeno (EROS), todo lo cual podría contribuir a la iniciación y progresión del tumor.[140] Además, el alcohol interfiere con el metabolismo de un carbono, particularmente el metabolismo del folato. En consonancia con esto, varios estudios han demostrado que una ingesta dietética adecuada de folato ayuda a reducir el riesgo de CCR, especialmente entre los individuos que consumen alcohol.[141], [142] Además, el etanol promueve el estrés oxidativo a través de las EROS, un proceso que está involucrado en la patogénesis de diferentes tipos de cáncer, incluido el CCR.[143], [144] Se ha demostrado que la alteración de la señalización de la insulina, el deterioro metabólico asociado con una mala dieta y la alteración de las defensas inmunitarias del huésped son algunos de los otros mecanismos asociados con la incidencia de CCR inducida por el alcohol.
Frutas y verduras
Existe una gran cantidad de evidencia que sugiere que un mayor consumo de frutas y verduras reduce el riesgo de CCR.[145] Sus efectos protectores se atribuyen a una variedad de constituyentes anticancerígenos, que incluyen fibra dietética, antioxidantes, vitaminas del grupo B, minerales y diversos fitoquímicos. Se han informado asociaciones protectoras más fuertes en subgrupos específicos, como individuos con una baja ingesta de carne roja, aquellos que son obesos o sedentarios y aquellos que se abstienen de fumar o consumir alcohol,[146-148], aunque se necesitan más estudios para llegar a conclusiones más definitivas sobre la asociación de las frutas y verduras en el desarrollo del CCR o para establecer mecanismos causales.
Granos integrales
Las hipótesis originales de Burkitt (1971) propusieron que las dietas con granos integrales refinados y con una reducción de la fibra dietética podrían promover el CCR, un concepto que desde entonces ha sido respaldado por varios estudios epidemiológicos y mecanicistas.[149-152] Numerosos estudios informan que una mayor ingesta de granos integrales se asocia con un riesgo significativamente reducido de CCR. Los granos integrales son una rica fuente de vitaminas, minerales, carbohidratos complejos y fitoquímicos, muchos de los cuales poseen posibles propiedades anticancerígenas.[153] El desarrollo de biomarcadores objetivos de la ingesta de granos integrales (por ejemplo, alquilresorcinoles circulantes) ha ayudado a abordar las imprecisiones en los informes dietéticos y la variabilidad en el procesamiento.[154-156] Los análisis que utilizan estos biomarcadores muestran una fuerte asociación inversa entre la ingesta de granos integrales y el riesgo de CCR, con los efectos protectores más pronunciados observados para los cánceres que surgen en el colon distal.[157]
Fibra dietética
Las frutas, las verduras, las legumbres, las semillas, los cereales y los frutos secos contienen proporciones variables de fibra soluble e insoluble, aunque ninguna fuente de alimentos proporciona todos los tipos de fibra. A través de la actividad metabólica de los comensales intestinales, estas fibras se fermentan en los principales ácidos grasos de cadena corta (AGCC), que incluyen el butirato, el propionato y el acetato.[25] El papel de la fibra dietética en la salud intestinal ha despertado un interés considerable, ya que múltiples estudios demuestran que una baja ingesta de fibra se asocia con un mayor riesgo de enfermedad inflamatoria intestinal (EII) y CCR.[158-161] La fibra dietética puede proteger contra el CCR al aumentar el volumen fecal y la capacidad de retención de agua, acelerar el tránsito intestinal y, por lo tanto, diluir y reducir la exposición del epitelio colónico a carcinógenos microbianos o dietéticos.[162] Además, un metaanálisis reciente informó que las concentraciones fecales reducidas de butirato, propionato y acetato se correlacionan con una mayor incidencia de CCR.[163] Además de ser la fuente de energía preferida para los colonocitos, varios estudios han demostrado las propiedades antiinflamatorias y antineoplásicas del butirato a través de su capacidad para reducir la proliferación celular e inducir la apoptosis. En condiciones fisiológicas, el butirato se metaboliza en las mitocondrias, y su baja concentración promueve la proliferación de los colonocitos. Sin embargo, el butirato actúa como un inhibidor de la HDAC a concentraciones más altas y migra al núcleo en lugar de metabolizarse en las mitocondrias. Dado que las células cancerosas utilizan la glucólisis como fuente de energía primaria, una baja concentración de butirato ingresa al núcleo e inhibe la proliferación de los colonocitos neoplásicos al actuar como un inhibidor de la HDAC.[164] Además, el butirato también señala a través del receptor de la célula T reguladora GPR43, promoviendo la expansión de las células Treg y, por lo tanto, contribuyendo a su actividad antiinflamatoria.[165], [166]
El propionato, otro AGCC importante generado a través de la fermentación microbiana de la fibra dietética, también exhibe actividad antitumoral. Los primeros estudios demostraron que el propionato suprime la proliferación de las células de adenocarcinoma colorrectal, en parte, al inhibir la ornitina descarboxilasa, una enzima clave en la síntesis de poliaminas.[167] El trabajo mecanicista más reciente muestra que el propionato atenúa la colitis asociada al azoximetano (AOM) más sulfato de dextrano (DSS) y el CCR a través de la señalización a través del receptor olfatorio OR51E2, lo que lleva a la modulación de las vías cAMP y MEK/ERK.[168] Además, Ryu et al. informaron que el propionato suprime la progresión del CCR al atacar la metiltransferasa de histonas EHMT2 (también conocida como G9a) para la degradación proteasómica mediada por HECTD2.[169] En conjunto, estos estudios destacan el propionato como un metabolito microbiano clave que contribuye a los efectos antiproliferativos y antineoplásicos de una dieta rica en fibra.
En contraste, el papel del acetato en la carcinogénesis del colon sigue siendo controvertido. Algunos estudios informan que el acetato inhibe la proliferación en las líneas de células de cáncer de colon, mientras que otros muestran un efecto mínimo o nulo.[167], [170-173] El trabajo mecanicista indica que el acetato puede suprimir el crecimiento de las células de CCR al alterar la homeostasis mitocondrial y lisosomal. Tras la captación a través de los transportadores de monocarboxilatos, el acetato altera el metabolismo mitocondrial y activa un programa apoptótico dependiente de las mitocondrias. En paralelo, el acetato induce la permeabilización de la membrana lisosomal y la liberación de la catepsina D (CatD), que, a pesar de estar frecuentemente sobreexpresada en el CCR, ejerce una función antiapoptótica que atenúa parcialmente el efecto citotóxico del acetato.[170] En conjunto, estos hallazgos sugieren que el impacto del acetato en el CCR es muy dependiente del contexto y puede variar según la concentración de acetato, la expresión del receptor (por ejemplo, GPR43/GPR41), el estado metabólico, el subtipo de tumor y la participación diferencial de las vías de estrés mitocondrial-lisosomal.
En general, los AGCC derivados de la fibra dietética apoyan la integridad de la barrera epitelial, modulan la función inmunitaria y ejercen efectos antiinflamatorios, antiproliferativos y antineoplásicos. En conjunto, estas propiedades hacen de la fibra dietética una estrategia preventiva y terapéutica convincente para el CCR.
Productos lácteos
El consumo de productos lácteos se ha asociado con un menor riesgo de CRC, aunque la evidencia sobre los efectos de productos lácteos específicos, como el yogur, el queso, la leche entera o fermentada y la leche descremada, sigue siendo limitada. En particular, la ingesta de leche se ha relacionado con un menor riesgo de cáncer de colon distal y cáncer de recto[151],[174] (https://www.wcrf.org/wp-content/uploads/2024/10/Colorectal-cancer-report.pdf). Se cree que los efectos beneficiosos de los productos lácteos se deben a su alto contenido de calcio y otros micronutrientes. Aunque el calcio representa el componente central en la protección contra el CRC mediada por los productos lácteos, los estudios han identificado otros componentes lácteos, como el ácido linoleico conjugado (CLA), una molécula con propiedades antiinflamatorias/inmunomoduladoras, antioxidantes y antineoplásicas.[174-178] En modelos animales, la suplementación con CLA se asoció con un menor riesgo de CRC.[176],[179] Además del CLA, el ácido butírico, un SCFA producido a través del metabolismo de los productos lácteos, también demostró ser protector en el CRC.[180],[181] Los productos lácteos fermentados con bacterias del ácido láctico también exhiben posibles propiedades anticancerígenas, principalmente a través de la modulación del metabolismo microbiano intestinal, la atenuación de la inflamación intestinal y la reducción de la absorción o biodisponibilidad de carcinógenos formados durante la cocción a alta temperatura. A diferencia de otros factores dietéticos descritos anteriormente, los datos siguen siendo inconclusos en cuanto a la participación de los productos lácteos en el CRC, y se justifica la necesidad de más investigaciones en este campo para confirmar estas asociaciones.
Interacción dieta-microbiota en la patogénesis del CRC
Aunque la dieta y las alteraciones de la microbiota intestinal pueden influir de forma independiente en la susceptibilidad al CRC en individuos con predisposición genética, su interacción a menudo establece un nicho ecológico que influye en el desarrollo del CRC. El metabolismo microbiano de los componentes dietéticos produce una amplia gama de metabolitos bioactivos, como los SCFAs, los ácidos grasos de cadena larga y los ácidos biliares secundarios, que en conjunto modulan la renovación epitelial, la integridad del ADN, la homeostasis inmunitaria y las vías de señalización oncogénica.[24-26] Dada la capacidad regenerativa excepcionalmente alta del epitelio intestinal y su exposición continua a los aportes dietéticos y los productos microbianos, la alteración de estos procesos reguladores aumenta la vulnerabilidad a la transformación maligna. En esta sección, exploramos cómo los cambios en la composición y la actividad metabólica de la microbiota intestinal inducidos por la dieta dan forma al metabolismo epitelial, la función de barrera, la inflamación y la estabilidad genómica en la patogénesis del CRC.
Remodelación de los nichos microbianos y la composición microbiana impulsada por la dieta.
Los patrones dietéticos influyen profundamente en el ecosistema intestinal al modificar la inflamación, la disponibilidad de nutrientes y los nichos metabólicos microbianos, modulando así el riesgo de CRC. Las dietas de estilo occidental se asocian constantemente con una inflamación crónica de bajo grado, disbiosis microbiana y un mayor riesgo de CRC. En particular, estas dietas se relacionan con una mayor prevalencia de tumores de CRC enriquecidos con pks⁺ E. coli[182] e inducen inflamación sistémica e intestinal,[183], lo que subraya la importancia de la inflamación inducida por la dieta como un factor clave en la configuración de los nichos microbianos al crear presiones selectivas que favorecen a ciertos microorganismos patógenos. De manera consistente, la inflamación de la mucosa promueve la expansión de microorganismos con potencial genotóxico, incluido pks⁺ E. coli, acelerando así la carcinogénesis asociada a la colitis.[36] Los regímenes dietéticos proinflamatorios, en particular las dietas bajas en carbohidratos y fibra, inducen inflamación de la mucosa y expresión de la óxido nítrico sintasa inducible, lo que resulta en un aumento de la producción de RONS de origen hospedador. Estos RONS contribuyen al desarrollo del CRC al amplificar la inflamación, alterar la diferenciación de las células madre epiteliales, aumentar la carga mutacional, superar los procesos de reparación del ADN epitelial y mejorar la susceptibilidad a la transformación maligna.[18],[39],[184]. El daño oxidativo del ADN, en particular el 8-oxoG, surgió como una lesión oncogénica clave que media la genotoxicidad impulsada por los RONS en el CRC.[39]. Más allá de sus efectos genotóxicos directos, los RONS inducidos por la inflamación también reprograman el panorama metabólico del intestino. Las dietas bajas en carbohidratos y fibra elevan los niveles de nitrato luminal de forma dependiente de PPARγ, generando un nicho metabólico que favorece selectivamente a los anaerobios facultativos, como pks⁺ E. coli, a través de la respiración dependiente del nitrato[23],[185],[186] (Figura 2). En contraste, las dietas ricas en frutas, verduras y cereales integrales que contienen altas cantidades de fibra y polifenoles promueven el aumento de la abundancia de taxones beneficiosos, como Lactobacillus, Bifidobacterium, Faecalibacterium y Ruminococcus, al tiempo que reducen E. coli y Bacteroides uniformis, reforzando las funciones microbianas que restringen la inflamación, preservan la integridad epitelial y se oponen a la tumorigénesis.[187],[188-190]. De manera similar, la suplementación de dietas bajas en carbohidratos y fibra con la fibra fermentable inulina, que promueve la expansión de Lactobacillus y la producción de SCFAs,[191], suprimió la disponibilidad de nitrato y redujo significativamente el crecimiento, la genotoxicidad y la actividad oncogénica de pks⁺ E. coli.[23]. En particular, la suplementación oral con tungsteno que inhibe las metaloenzimas necesarias para la respiración del nitrato, agota selectivamente a Enterobacteriaceae,[192],[193], lo que ofrece el metabolismo microbiano como un objetivo viable para contrarrestar la disbiosis inducida por la dieta proinflamatoria y limitar la expansión de microorganismos genotóxicos oportunistas que impulsan la iniciación y la progresión del tumor.
Los componentes dietéticos asociados con el consumo de carne roja y procesada ilustran aún más cómo la disponibilidad de nutrientes se cruza con la capacidad metabólica microbiana para promover la carcinogénesis. Los productos cárnicos ricos en nitratos y nitritos aumentan la abundancia de bacterias productoras de compuestos N-nitroso, incluidos E. coli, Klebsiella, Proteus y Pseudomonas, taxones que normalmente permanecen en baja abundancia en el intestino en condiciones homeostáticas normales.[194-196]
Los compuestos N-nitroso generados a través de la nitrosación dentro del tracto gastrointestinal son carcinógenos potentes.[197],[198]. Además de los compuestos N-nitroso, el hemo y los hidrocarburos aromáticos derivados de los productos cárnicos pueden perturbar aún más la composición microbiana al alterar el panorama oxidativo y nutricional en contextos inflamatorios, aunque su papel preciso en el CRC sigue sin estar claro.[199],[200]. La ingesta de hemo se ha asociado con un aumento de la abundancia de Enterobacteriaceae, Bacteroides, Helicobacter, Prevotella y Akkermansia, junto con una reducción de la abundancia de Lactobacillus spp.[200]. La evidencia emergente también implica que el óxido de trimetilamina (TMAO), un metabolito microbiano derivado de la colina, la carnitina y la betaína de la dieta, es otro posible contribuyente al CRC. Los niveles elevados de TMAO se asocian con inflamación, estrés oxidativo y del RE, disfunción metabólica y mayor riesgo de CRC.[201-204]. El TMAO se genera por los comensales intestinales a través de tres vías microbianas distintas. La colina TMA-liasa (complejo CutC/D) se describió por primera vez en la bacteria anaeróbica reductora de sulfato Desulfovibrio desulfuricans, que también se encuentra en Firmicutes, Actinobacteria y Proteobacteria, pero no en Bacteroidetes en el microbioma humano. El complejo carnitina monooxigenasa (CntA/B) está presente en Proteobacteria y Firmicutes, mientras que los miembros de la familia Enterobacteriaceae utilizan γ-butirobetaína como sustrato para producir TMAO (el complejo YeaW/X).[205-209]. Estas vías destacan cómo los taxones y las capacidades metabólicas microbianas específicos se interrelacionan con los sustratos dietéticos derivados de la carne para generar metabolitos procarcinogénicos.
Una mayor ingesta de azúcares y bebidas azucaradas exacerba aún más la disbiosis microbiana inducida por la dieta, particularmente en condiciones inflamatorias.[210-212]. Aunque los mecanismos dependientes de la microbiota que vinculan el consumo de azúcar con el CRC no están completamente definidos, los estudios experimentales demuestran que las bebidas azucaradas empeoran la colitis inducida por una dieta alta en grasas al alterar la composición microbiana intestinal y promover la inflamación sistémica.[210]. Los edulcorantes artificiales, como el sucraloso, también agravan la colitis y el CRC asociado a la colitis en modelos de ratón al inducir disbiosis microbiana.[213-215]. En el modelo de CRC asociado a la inflamación inducido por el mutágeno azoximetano (AOM) combinado con sulfato de dextrano (DSS), el sucraloso aumentó la abundancia de Firmicutes, Actinobacteria, Peptostreptococcus stomatis, Clostridium symbiosum y Peptostreptococcus anaerobius, al tiempo que redujo Proteobacteria, un cambio microbiano relacionado con una mayor inflamación y tumorigénesis.[213].
El consumo de alcohol también remodela los nichos microbianos de manera que favorece la carcinogénesis colorrectal. La ingesta crónica de alcohol se asocia con una menor diversidad microbiana y un cambio hacia la disbiosis, incluida una reducción de la relación Firmicutes/Bacteroidetes en las heces, que se correlaciona con el desarrollo del CRC.[216],[217]. La alimentación con alcohol también disminuye los anaerobios obligatorios dominantes (Bacteroides, Bifidobacterium, Ruminococcus) al tiempo que enriquece las especies asociadas a la mucosa, como Streptococcus y otras bacterias oportunistas.[217]. Es importante destacar que el acetaldehído, un metabolito carcinógeno primario del etanol, es generado no solo por las enzimas del huésped, sino también por los microorganismos intestinales, como Collinsella, Prevotella, Coriobacterium y Bifidobacterium, lo que amplifica la exposición local a carcinógenos.[218]. Además, la producción endógena de etanol a través del metabolismo de los carbohidratos dentro del intestino por H. Pylori, Klebsiella pneumoniae, Enterobacter cloacae y Escherichia coli, y Clostridium
spp.[219],[220] y su conversión microbiana a acetaldehído en condiciones intestinales aeróbicas promueven aún más el estrés oxidativo y el daño al ADN, ambos centrales en la patogénesis del CRC.[221].
Además, la genética del huésped también favorece a microorganismos específicos en la patogénesis del CRC.[222]. Los tumores del síndrome de Lynch (SL), que surgen de mutaciones en línea germinal en los genes de reparación de errores de emparejamiento (MMR), muestran un enriquecimiento de F. nucleatum, pks⁺ E. coli, pero no de ETBF, en comparación con los CRC esporádicos con MMR competente. Además, un SNP rs2355016 ubicado en el intrón del canal de potasio rectificador interno sensible a ATP 11 (KCNJ11) se asocia con la abundancia de F. nucleatum en los tumores de CRC. Este SNP, rs2355016, condujo a una menor expresión de KCNJ11, un aumento de Gal-GalNAc en las células de CRC y una mayor adhesión y invasión mediada por Fap2 de F. nucleatum, lo que promueve la proliferación tumoral.[223]. Los componentes dietéticos y sus metabolitos interactúan aún más con la genética del huésped al producir mutaciones o modular el epigenoma, modificando así los programas de expresión génica que regulan las respuestas inmunitarias, la proliferación celular y la reparación del ADN. Una amina heterocíclica derivada de los alimentos, la 2-amino-1-metil-6-fenilimidazo[4, 5-b]piridina (PhIP), que forma selectivamente aductos en los residuos de guanina, puede inducir la pérdida alélica de los genes MMR, lo que resulta en una deficiencia de MMR e hipermutagénesis.[224]. Los SCFAs derivados de la fermentación de la fibra, en particular el butirato, funcionan como inhibidores de la histona desacetilasa (HDAC), mientras que los donantes de metilo dietéticos (por ejemplo, folato, colina, betaína) modifican los patrones de metilación del ADN, alterando la accesibilidad de la cromatina en las células epiteliales e inmunitarias. En conjunto, estos efectos epigenéticos pueden dar forma al microambiente de la mucosa y modificar la susceptibilidad del huésped a las vías oncogénicas impulsadas por los microorganismos.
Regulación dietética de la fisiología epitelial y la función de barrera.
Otro determinante clave de las dietas proinflamatorias en la patogenia del Cáncer Colorrectal (CCR) es la alteración de la integridad epitelial y la función de barrera. La mucosa cólica está protegida por un sistema de mucosidad de dos capas, una capa interna estéril y una capa externa microbiana, que juntas protegen el epitelio de los alimentos y las toxinas dietéticas, los antígenos luminales y los microorganismos. La evidencia emergente sugiere que las dietas de estilo occidental o sin fibra comprometen esta barrera protectora al promover la expansión de los microbios que degradan la mucosidad, lo que erosiona la capa de mucosidad glucosilada y/o al suprimir la expresión de Muc2 en el colon, aumentando así la vulnerabilidad epitelial a las patologías cólicas inducidas por los microbios.[23],[225],[226] Además, los estudios preclínicos han demostrado que los emulsionantes dietéticos o los aditivos alimentarios, como la carboximetilcelulosa (CMC) y el polisorbato 80, alteran la arquitectura de la mucosidad al modificar el tamaño y el grosor de los poros de la mucosidad, lo que desencadena la inflamación de la mucosa y la disfunción de la barrera.[227],[228] La alteración de la barrera permite que las bacterias patógenas, como pks⁺
E. coli, se adhieran estrechamente al epitelio, lo que amplifica su genotoxicidad.[23],[225],[226]
Los cambios inducidos por la dieta en el metabolismo microbiano también comprometen la fisiología epitelial. Las dietas basadas en carne favorecen la expansión de las bacterias reductoras de sulfato, lo que resulta en niveles elevados de sulfuro de hidrógeno (H2S), un metabolito microbiano que es proinflamatorio y citotóxico en concentraciones fisiológicamente relevantes.[229],[230] Se ha informado que el aumento de la abundancia de taxones productores de H2S, incluidos Bilophila, Desulfovibrio, Bilophila wadsworthia y Fusobacterium, se encuentra en pacientes con colitis y CCR y se asocia con daño del ADN epitelial, hiperproliferación de las células epiteliales cólicas y alteración de la integridad de la barrera.[231-233] A una concentración de milimolar, el H2S induce estrés reductivo e inhibe la citocromo oxidasa, suprimiendo así la fosforilación oxidativa y la generación de ATP en las células epiteliales cólicas.[234] De manera similar, el hierro de la carne roja aumenta la abundancia cólica de las bacterias que degradan la mucosidad, como Akkermansia muciniphila, y promueve la degradación de la mucina e induce la proliferación y la hiperplasia epitelial.[235],[236] De manera similar, las dietas ricas en azúcares simples aumentan la susceptibilidad a la colitis al alterar la diversidad microbiana y enriquecer las bacterias mucolíticas, lo que conduce a la alteración de la integridad de la barrera de la mucosa.[237] El exceso de azúcar también puede alterar el metabolismo energético y la proliferación epitelial independientemente de la microbiota.[238] El consumo de alcohol también compromete la integridad de la barrera intestinal al alterar las proteínas de las uniones estrechas, como la zonulina ocludens-1 (ZO-1), aumentar la permeabilidad intestinal, reducir la fermentación microbiana, alterar el metabolismo y la morfología epitelial y facilitar la captación de carcinógenos luminales. En conjunto, estas alteraciones promueven la hiperproliferación de las células epiteliales y el riesgo de CCR.[239],[240]
En contraste, las dietas ricas en frutas y verduras apoyan la salud epitelial y la resistencia de la barrera. Una alta ingesta de alimentos de origen vegetal se asocia con un aumento de la abundancia de taxones beneficiosos, incluidos Lactobacillus, Bifidobacterium, Faecalibacterium y Ruminococcus, que a su vez contribuyen a una mejor función de la barrera, la regulación inmunitaria y la homeostasis metabólica epitelial. Estos efectos están mediados en gran medida por las fibras dietéticas, que impulsan la producción de ácidos grasos de cadena corta (AGCC) que refuerzan la integridad de la barrera epitelial y ejercen efectos antiinflamatorios y antineoplásicos.[241-247]### Regulación dietética de la virulencia microbiana en el CCR.
Los sustratos dietéticos y sus metabolitos microbianos pueden modular directamente la virulencia microbiana al afectar la competencia interbacteriana, la adherencia epitelial y la expresión de los genes de virulencia. Se ha demostrado que la inflamación aumenta la expresión de los genes de virulencia, como la isla pks en E. coli, mientras que las intervenciones antiinflamatorias, como la terapia anti-TNF, suprimen su expresión,[248], lo que destaca que los factores inflamatorios, incluidas las dietas, pueden modular la virulencia de los microbios asociados al CCR para influir en la carcinogénesis colorrectal. La evidencia epidemiológica indica que una alta ingesta de fibra dietética se correlaciona con una menor carga intratumoral de pks⁺ E. coli y F. nucleatum, y una reducción del riesgo de CCR. En consonancia con estos hallazgos, nosotros y otros hemos informado del efecto protector de la inulina sobre el desarrollo del CCR.[23],[191],[249] Nuestro estudio demostró que la suplementación de una dieta baja en carbohidratos y baja en fibra con inulina protege a los ratones Il10⁻/⁻ de la tumorigénesis inducida por pks⁺ E. coli.[23] Sin embargo, un estudio de cultivo bacteriano in vitro muestra que la inulina puede aumentar la expresión de la fosfopanteteinil transferasa clbA, una enzima clave para la síntesis de colibactina,[250] y, en consecuencia, en los ratones ApcMin/+, la inulina dietética aumentó la genotoxicidad dependiente de la colibactina y la formación de tumores.[251] Estas aparentes discrepancias podrían explicarse por las diferencias en los modelos de ratón, la composición de la microbiota intestinal, la etapa del CCR y la dosis de fibra,[249], lo que enfatiza que el impacto de la fibra dietética en el CCR depende de la composición microbiana, la fisiología o la genética del huésped y el contexto tumorigénico. Un estudio reciente ha informado que las dietas prudentes ricas en cereales integrales y fibra dietética pueden reducir el riesgo de CCR positivo para F. nucleatum, pero no el CCR negativo para F. nucleatum, lo que apoya un posible papel de microbios específicos en la mediación de la asociación entre la dieta y los neoplasmas colorrectales.[252]
Otros factores dietéticos también influyen en la producción de toxinas microbianas. Una alta ingesta de hierro suprime la transcripción de clbA y la síntesis de colibactina a través de una vía no canónica Fur/RyhB,[253], mientras que la espermidina, que es abundante en las legumbres, la soja y los cereales, aumenta la producción de colibactina.[254] La expresión de la toxina enterotoxigénica de Bacteroides fragilis (BFT) se inhibe mediante glucosa, galactosa y carbohidratos fermentables de origen vegetal, pero puede aumentar con el estrés por oxígeno y calor,[76], aunque su influencia en la tumorigénesis requiere más investigación. De manera similar, las adhesinas y los factores de virulencia de Fusobacterium, como Fap2 y FadA, pueden reducirse con la aspirina in vitro,[255], lo que sugiere que la dieta o los agentes farmacológicos pueden modular la patogenicidad de Fusobacterium. Este tema de la modulación dietética de la virulencia microbiana es especialmente relevante dada la amplia utilización de pks⁺ E. coli Nissle 1917 (EcN) como probiótico, una cepa capaz de producir colibactina[256] y causar daño y mutaciones en el ADN.[257] Aunque EcN exhibe una menor genotoxicidad y una menor adhesión epitelial en comparación con las cepas de pks⁺ E. coli asociadas al CCR,[60], su potencial genotóxico inherente puede aumentar en ciertas condiciones microambientales. Por lo tanto, se necesitan más estudios que examinen EcN en diversas condiciones dietéticas para aclarar su posible impacto en el riesgo de CCR.
En conjunto, estos hallazgos destacan los vínculos mecánicos críticos entre los factores dietéticos, la comunidad microbiana intestinal, la fisiología de la mucosa del huésped y el desarrollo del CCR. Si bien ahora es evidente que los factores dietéticos pueden modular tanto la composición como la actividad funcional de la microbiota intestinal implicada en la patogenia del CCR (Tabla 1), la mayoría de las pruebas existentes siguen siendo en gran medida correlativas y carecen de validación funcional, lo que limita la capacidad de establecer relaciones causales definitivas entre las alteraciones microbianas inducidas por la dieta y la patogenia del CCR.
Carne roja y procesada
La carne roja y procesada sigue siendo uno de los factores de riesgo dietético bien establecidos para el CCR. La evidencia epidemiológica apoya constantemente un vínculo entre el consumo de carne y la incidencia de CCR tanto en hombres como en mujeres, y algunos estudios sugieren una asociación más fuerte en hombres.[11] Se estima que por cada aumento de 100 g/día en la ingesta de carne roja y procesada, el riesgo de CCR aumenta en un 12% y el de CCR distal en un 70%.[11] Basándose en la acumulación de evidencia epidemiológica y mecánica con respecto a la influencia de la dieta en el CCR, la Agencia Internacional para la Investigación del Cáncer (IARC) clasificó la carne roja como "probablemente carcinógena" (Grupo 2A), mientras que la carne procesada se ha clasificado como carcinógena para los humanos.[110] Las dietas de estilo occidental, que suelen ser ricas en carne roja y procesada, grasas saturadas y carbohidratos refinados, aumentan el riesgo de CCR en gran medida.[116] Además, estudios recientes han identificado componentes dietéticos específicos y factores derivados de la carne que contribuyen a este efecto carcinógeno. La carne roja está enriquecida con aminoácidos que contienen azufre y grasas saturadas, mientras que las carnes procesadas contienen azufre inorgánico que se utiliza como conservante; ambas características introducen factores de riesgo dietéticos que promueven la iniciación de los adenomas colorrectales.[117],
[118],
[119] Múltiples estudios han relacionado las dietas altas en azufre con un aumento de la incidencia de adenomas colorrectales de inicio temprano.[108],
[109] Además, el hierro de la carne roja promueve la formación endógena de compuestos N-nitroso, potentes carcinógenos gastrointestinales a través del estrés oxidativo y la proliferación de colonocitos.[119],
[120],
[121],
[122]
Los compuestos N-nitroso también son un grupo importante de compuestos que se añaden a las carnes procesadas como conservantes. Además, la cocción a alta temperatura de la carne genera aminas heterocíclicas e hidrocarburos aromáticos policíclicos, ambos de los cuales son carcinógenos establecidos en modelos experimentales y se asocian con el riesgo de CCR en humanos.[123],
[124],
[125],
[126] Estas asociaciones entre los factores derivados de la carne y el riesgo de CCR son aún más pronunciadas en individuos con predisposiciones genéticas, como aquellos con mutaciones en APC o KRAS.[122],
[127],
[128] Los individuos con mayor actividad de las enzimas N-acetiltransferasa (NAT1 y NAT2), potentes enzimas para la activación carcinógena de las aminas heterocíclicas, parecen tener un mayor riesgo de CCR, aunque estas asociaciones requieren una mayor validación.[129-131]
Azúcar y bebidas azucaradas
Más allá del consumo de carne, una alta ingesta de azúcar y bebidas azucaradas (BAZ) aumenta sustancialmente el riesgo de CCR. La evidencia epidemiológica muestra que un mayor consumo de BAZ durante la infancia y la adolescencia se asocia con un aumento de dos veces en el riesgo de CCR en la edad adulta en las mujeres.[132] Además, el rápido aumento del consumo de BAZ, en particular las bebidas que contienen azúcares añadidos, jarabe de maíz de alta fructosa o sacarosa, se correlaciona con el aumento de la incidencia y la mortalidad por CCR en adultos jóvenes. De manera consistente, la glucosa, la fructosa y la maltosa dietéticas se han asociado con un mayor riesgo de desarrollar CCR en estudios en humanos.[133],[134] Mecánicamente, un estudio reciente apoya esta asociación al demostrar que la glucosa y la fructosa de las BAZ pueden aumentar la metástasis del CCR mediante la regulación de la sorbitol deshidrogenasa.[135] Además, las BAZ promueven la formación de adenomas colorrectales independientemente de la obesidad en ratones Apcmin genéticamente susceptibles, lo que sugiere un papel directo en la promoción del tumor de los azúcares dietéticos más allá de su efecto sobre el aumento de peso.[136] Sin embargo, la obesidad sigue siendo un factor superpuesto importante. La ingesta de azúcar refinada, a menudo en combinación con el consumo de carne roja y procesada, contribuye a la obesidad, un factor de riesgo bien establecido para el CCR. Los individuos con sobrepeso y obesos tienen un 18% y un 32% más de riesgo de desarrollar CCR, respectivamente.[137],[138] Sin embargo, la observación de que las BAZ aumentan el riesgo de CCR incluso en ausencia de obesidad indica que la carcinogénesis inducida por el azúcar puede implicar mecanismos adicionales, que aún no se han definido por completo y que justifican una mayor investigación.
Alcohol
La Agencia Internacional para la Investigación del Cáncer (IARC) clasifica las bebidas alcohólicas como carcinógenas para los humanos, y el consumo de alcohol aumenta el riesgo de Cáncer Colorrectal (CCR) en más de un 50%.[12],[110],[139] Entre los factores dietéticos, el alcohol muestra una de las asociaciones positivas más fuertes con el CCR, con vínculos particularmente sólidos con el cáncer de recto y, en menor medida, con el CCR proximal. Aunque una mayor ingesta de alcohol aumenta el riesgo de cáncer de colon y recto tanto en hombres como en mujeres, varios estudios indican una asociación más fuerte con el CCR distal en comparación con el CCR proximal.[110] Aunque el mecanismo preciso por el cual el consumo de alcohol promueve el CCR no se comprende completamente, los estudios han demostrado que la producción de compuestos mutagénicos, como los aldehídos (en altas concentraciones), puede afectar la maquinaria de reparación del ADN, formar aductos de ADN, inducir alteraciones epigenéticas, promover la peroxidación lipídica, alterar la integridad de la barrera epitelial, desregular el sistema inmunitario intestinal y promover las especies reactivas de oxígeno y nitrógeno (ERNO), todo lo cual podría contribuir a la iniciación y progresión del tumor.[140] Además, el alcohol interfiere con el metabolismo de un carbono, en particular el metabolismo del folato. En consonancia con esto, varios estudios han demostrado que una ingesta dietética adecuada de folato ayuda a reducir el riesgo de CCR, especialmente entre las personas que consumen alcohol.[141],[142] Además, el etanol promueve el estrés oxidativo a través de las ROS, un proceso que está involucrado en la patogénesis de diferentes tipos de cáncer, incluido el CCR.[143],[144] Se ha demostrado que la alteración de la señalización de la insulina, el deterioro metabólico asociado con una mala dieta y la alteración de las defensas inmunitarias del huésped son algunos de los otros mecanismos asociados con la incidencia de CCR inducida por el alcohol.
Frutas y verduras
Una gran cantidad de evidencia sugiere que un mayor consumo de frutas y verduras reduce el riesgo de CCR.[145] Sus efectos protectores se atribuyen a una variedad de componentes anticancerígenos, que incluyen fibra dietética, antioxidantes, vitaminas del grupo B, minerales y diversos fitoquímicos. Se han informado asociaciones protectoras más fuertes en subgrupos específicos, como individuos con una baja ingesta de carne roja, aquellos que son obesos o sedentarios, y aquellos que se abstienen de fumar o consumir alcohol,[146-148], aunque se necesitan más estudios para llegar a conclusiones más definitivas sobre la asociación de las frutas y verduras en el desarrollo del CCR o para establecer mecanismos causales.
Granos integrales
Las hipótesis originales de Burkitt (1971) propusieron que las dietas con granos integrales refinados y con una fibra dietética reducida podrían promover el CCR, un concepto que desde entonces ha sido respaldado por varios estudios epidemiológicos y mecanicistas.[149-152] Numerosos estudios informan que una mayor ingesta de granos integrales se asocia con un riesgo significativamente reducido de CCR. Los granos integrales son una rica fuente de vitaminas, minerales, carbohidratos complejos y fitoquímicos, muchos de los cuales poseen posibles propiedades anticancerígenas.[153] El desarrollo de biomarcadores objetivos de la ingesta de granos integrales (por ejemplo, alquilresorcinoles circulantes) ha ayudado a abordar las imprecisiones en la información dietética y la variabilidad en el procesamiento.[154-156] Los análisis que utilizan estos biomarcadores muestran una fuerte asociación inversa entre la ingesta de granos integrales y el riesgo de CCR, con los efectos protectores más pronunciados observados para los cánceres que surgen en el colon distal.[157]
Fibras dietéticas
Las frutas, verduras, legumbres, semillas, cereales y nueces contienen proporciones variables de fibra soluble e insoluble, aunque ninguna fuente de alimentos única proporciona todos los tipos de fibra. A través de la actividad metabólica de los comensales intestinales, estas fibras se fermentan en los principales ácidos grasos de cadena corta (AGCC), que incluyen butirato, propionato y acetato.[25] El papel de la fibra dietética en la salud intestinal ha despertado un interés considerable, ya que múltiples estudios demuestran que una baja ingesta de fibra se asocia con un mayor riesgo de enfermedad inflamatoria intestinal (EII) y CCR.[158-161] La fibra dietética puede proteger contra el CCR al aumentar el volumen y la capacidad de retención de agua de las heces, acelerar el tránsito intestinal y, por lo tanto, diluir y reducir la exposición del epitelio cólico a carcinógenos microbianos o dietéticos.[162] Además, un metaanálisis reciente informó además que las concentraciones fecales reducidas de butirato, propionato y acetato se correlacionan con una mayor incidencia de CCR.[163] Además de ser la fuente de energía preferida para los colonocitos, varios estudios han demostrado las propiedades antiinflamatorias y antineoplásicas del butirato a través de su capacidad para reducir la proliferación celular e inducir la apoptosis. En condiciones fisiológicas, el butirato se metaboliza en las mitocondrias, y su menor concentración promueve la proliferación de los colonocitos. Sin embargo, el butirato actúa como un inhibidor de la HDAC a concentraciones más altas y migra al núcleo en lugar de metabolizarse en las mitocondrias. Dado que las células cancerosas utilizan la glucólisis como fuente de energía primaria, una baja concentración de butirato ingresa al núcleo e inhibe la proliferación de los colonocitos neoplásicos al actuar como un inhibidor de la HDAC.[164] Además, el butirato también señala a través del receptor de células T reguladoras GPR43, promoviendo la expansión de las células Treg y, por lo tanto, contribuyendo a su actividad antiinflamatoria.[165],[166]
El propionato, otro AGCC importante generado a través de la fermentación microbiana de la fibra dietética, también exhibe actividad antitumorigénica. Los primeros estudios demostraron que el propionato suprime la proliferación de las células de adenocarcinoma colorrectal, en parte, al inhibir la ornitina descarboxilasa, una enzima clave en la síntesis de poliaminas.[167] El trabajo mecanicista más reciente muestra que el propionato atenúa la colitis asociada al CCR inducida por azoximetano (AOM) más sulfato de dextrano (DSS) a través de la señalización a través del receptor olfativo OR51E2, lo que lleva a la modulación de las vías cAMP y MEK/ERK.[168] Además, Ryu et al. informaron que el propionato suprime la progresión del CCR al dirigirse a la metiltransferasa de histonas EHMT2 (también conocida como G9a) para la degradación proteasómica mediada por HECTD2.[169] En conjunto, estos estudios destacan el propionato como un metabolito microbiano clave que contribuye a los efectos antiproliferativos y antineoplásicos de una dieta rica en fibra.
En contraste, el papel del acetato en la carcinogénesis del colon sigue siendo controvertido. Algunos estudios informan la inhibición mediada por el acetato de la proliferación en líneas de células de cáncer de colon, mientras que otros muestran un efecto mínimo o nulo.[167],[170-173] El trabajo mecanicista indica que el acetato puede suprimir el crecimiento de las células de CCR al alterar la homeostasis mitocondrial y lisosomal. Tras la captación a través de los transportadores de monocarboxilatos, el acetato altera el metabolismo mitocondrial y activa un programa apoptótico dependiente de las mitocondrias. En paralelo, el acetato induce la permeabilización de la membrana lisosomal y la liberación de catepsina D (CatD), que, a pesar de estar frecuentemente sobreexpresada en el CCR, ejerce una función antiapoptótica que atenúa parcialmente el efecto citotóxico del acetato.[170] En conjunto, estos hallazgos sugieren que el impacto del acetato en el CCR es muy dependiente del contexto y puede variar según la concentración de acetato, la expresión del receptor (por ejemplo, GPR43/GPR41), el estado metabólico, el subtipo de tumor y la participación diferencial de las vías de estrés mitocondrial-lisosomal.
En general, los AGCC derivados de la fibra dietética apoyan la integridad de la barrera epitelial, modulan la función inmunitaria y ejercen efectos antiinflamatorios, antiproliferativos y antineoplásicos. En conjunto, estas propiedades hacen de la fibra dietética una estrategia preventiva y terapéutica convincente para el CCR.
Productos lácteos
El consumo de productos lácteos y derivados se ha asociado con un menor riesgo de CCR, aunque la evidencia con respecto a los efectos de productos lácteos específicos, como yogur, queso, leche entera o fermentada y leche descremada, sigue siendo limitada. En particular, la ingesta de leche se ha relacionado con un menor riesgo de cáncer de colon distal y cáncer de recto[151],[174] (https://www.wcrf.org/wp-content/uploads/2024/10/Colorectal-cancer-report.pdf). Se cree que los efectos beneficiosos de los productos lácteos se deben al alto contenido de calcio y otros micronutrientes. Aunque el calcio representa el componente central en la protección del CCR basada en los lácteos, los estudios han identificado otros componentes lácteos, como el ácido linoleico conjugado (CLA), una molécula con propiedades antiinflamatorias/inmunomoduladoras, antioxidantes y antineoplásicas.[174-178] En modelos animales, la suplementación con CLA se asoció con un menor riesgo de CCR.[176],[179] Además del CLA, el ácido butírico, un AGCC producido a través del metabolismo de los productos lácteos, también demostró ser protector en el CCR.[180],[181] Los productos lácteos fermentados con bacterias del ácido láctico también exhiben posibles propiedades anticancerígenas, principalmente a través de la modulación del metabolismo microbiano intestinal, la atenuación de la inflamación intestinal y la reducción de la absorción o biodisponibilidad de carcinógenos formados durante la cocción a alta temperatura. A diferencia de otros factores dietéticos descritos anteriormente, los datos aún no son concluyentes en términos de la participación de los productos lácteos y derivados en el CCR, y se justifica más trabajo en este campo para confirmar estas asociaciones.
Interacción entre la dieta y el microbioma en la patogénesis del CCR
Aunque la dieta y las alteraciones del microbioma intestinal pueden influir de forma independiente en la susceptibilidad al CCR en individuos genéticamente predispuestos, su interacción a menudo establece un nicho ecológico que influye en el desarrollo del CCR. El metabolismo microbiano de los componentes dietéticos produce una variedad de metabolitos bioactivos, como los AGCC, los ácidos grasos de cadena larga y los ácidos biliares secundarios, que en conjunto modulan la renovación epitelial, la integridad del ADN, la homeostasis inmunitaria y las vías de señalización oncogénica.[24-26] Dada la capacidad regenerativa excepcionalmente alta del epitelio intestinal y su exposición continua a los aportes dietéticos y los productos microbianos, la alteración de estos procesos regulatorios aumenta la vulnerabilidad a la transformación maligna. En esta sección, exploramos cómo los cambios en la composición y la actividad metabólica del microbioma intestinal impulsados por la dieta dan forma al metabolismo epitelial, la función de la barrera, la inflamación y la estabilidad genómica en la patogénesis del CCR.
Remodelación de nichos microbianos y composición microbiana impulsada por la dieta.
Los patrones dietéticos influyen profundamente en el ecosistema intestinal al modificar la inflamación, la disponibilidad de nutrientes y los nichos metabólicos microbianos, modulando así el riesgo de CRC. Las dietas de estilo occidental se asocian constantemente con una inflamación crónica de bajo grado, disbiosis microbiana y un aumento de la incidencia de CRC. En particular, estas dietas se relacionan con una mayor prevalencia de tumores de CRC enriquecidos con pks⁺ E. coli[182] e inducen inflamación sistémica e intestinal,[183], lo que subraya que la inflamación inducida por la dieta es un factor clave en la configuración de los nichos microbianos al crear presiones selectivas que favorecen a ciertos microorganismos patógenos. De manera consistente, la inflamación de la mucosa promueve la expansión de microorganismos con potencial genotóxico, incluido pks⁺ E. coli, acelerando así la carcinogénesis asociada a la colitis.[36] Los regímenes dietéticos proinflamatorios, en particular las dietas bajas en carbohidratos y fibra, inducen inflamación de la mucosa y la expresión de la óxido nítrico sintasa inducible, lo que resulta en un aumento de la producción de RONS de origen hospedador. Estos RONS contribuyen al desarrollo del CRC al amplificar la inflamación, alterar la diferenciación de las células madre epiteliales, aumentar la carga mutacional, superar los procesos de reparación del ADN epitelial y mejorar la susceptibilidad a la transformación maligna.[18],[39],[184] El daño oxidativo del ADN, en particular el 8-oxoG, surgió como una lesión oncogénica clave que media la genotoxicidad impulsada por los RONS en el CRC.[39] Más allá de sus efectos genotóxicos directos, los RONS inducidos por la inflamación también reprograman el panorama metabólico del intestino. Las dietas bajas en carbohidratos y fibra elevan los niveles de nitrato luminal de forma dependiente de PPARγ, generando un nicho metabólico que favorece selectivamente a los anaerobios facultativos, como pks⁺ E. coli, a través de la respiración dependiente del nitrato[23],[185],[186] (Figura 2). En contraste, las dietas ricas en frutas, verduras y cereales integrales que contienen altas cantidades de fibra y polifenoles promueven el aumento de la abundancia de taxones beneficiosos como Lactobacillus, Bifidobacterium, Faecalibacterium y Ruminococcus, al tiempo que reducen E. coli y Bacteroides uniformis, reforzando las funciones microbianas que restringen la inflamación, preservan la integridad epitelial y se oponen a la tumorigénesis.[187],[188-190] De manera similar, la suplementación de dietas bajas en carbohidratos y fibra con la fibra fermentable inulina, que promueve la expansión de Lactobacillus y la producción de AGCC,[191], suprimió la disponibilidad de nitrato y redujo significativamente el crecimiento, la genotoxicidad y la actividad oncogénica de pks⁺ E. coli.[23] En particular, la suplementación oral con tungsteno que inhibe las metaloenzimas necesarias para la respiración del nitrato, agota selectivamente a las Enterobacteriaceae,[192],[193], lo que ofrece el metabolismo microbiano como un objetivo viable para contrarrestar la disbiosis inducida por la dieta proinflamatoria y limitar la expansión de microorganismos genotóxicos oportunistas que impulsan la iniciación y la progresión del tumor.
Los componentes dietéticos asociados con el consumo de carne roja y procesada ilustran aún más cómo la disponibilidad de nutrientes se cruza con la capacidad metabólica microbiana para promover la carcinogénesis. Los productos cárnicos ricos en nitratos y nitritos aumentan la abundancia de bacterias productoras de compuestos N-nitroso, incluidos E. coli, Klebsiella, Proteus y Pseudomonas, taxones que normalmente permanecen en baja abundancia en el intestino en condiciones homeostáticas normales.[194-196]
Los compuestos N-nitroso generados a través de la nitrosación dentro del tracto gastrointestinal son carcinógenos potentes.[197],[198] Además de los compuestos N-nitroso, el hemo y los hidrocarburos aromáticos derivados de los productos cárnicos pueden alterar aún más la composición microbiana al modificar el panorama oxidativo y nutricional en contextos inflamatorios, aunque su papel preciso en el CRC sigue sin estar claro.[199],[200] La ingesta de hemo se ha asociado con un aumento de la abundancia de Enterobacteriaceae, Bacteroides, Helicobacter, Prevotella y Akkermansia, junto con una reducción de la abundancia de Lactobacillus spp.[200] La evidencia emergente también implica que el óxido de trimetilamina (TMAO), un metabolito microbiano derivado de la colina, la carnitina y la betaína de la dieta, es otro posible contribuyente al CRC. Los niveles elevados de TMAO se asocian con inflamación, estrés oxidativo y del RE, disfunción metabólica y un mayor riesgo de CRC.[201-204] El TMAO se genera por los comensales intestinales a través de tres vías microbianas distintas. La colina TMA-liasa (complejo CutC/D) se describió por primera vez en la bacteria anaeróbica reductora de sulfato Desulfovibrio desulfuricans, que también se encuentra en Firmicutes, Actinobacteria y Proteobacteria, pero no en Bacteroidetes en el microbioma humano. El complejo monooxigenasa de carnitina (CntA/B) está presente en Proteobacteria y Firmicutes, mientras que los miembros de la familia Enterobacteriaceae utilizan γ-butirobetaína como sustrato para producir TMAO (el complejo YeaW/X).[205-209] Estas vías destacan cómo los taxones microbianos específicos y las capacidades metabólicas se interrelacionan con los sustratos dietéticos derivados de la carne para generar metabolitos procarcinogénicos.
Una alta ingesta de azúcares y bebidas azucaradas exacerba aún más la disbiosis microbiana inducida por la dieta, especialmente en condiciones inflamatorias.[210-212] Aunque los mecanismos dependientes del microbioma que vinculan el consumo de azúcar con el CRC siguen sin estar completamente definidos, los estudios experimentales demuestran que las bebidas azucaradas empeoran la colitis inducida por una dieta alta en grasas al alterar la composición microbiana intestinal y promover la inflamación sistémica.[210] Los edulcorantes artificiales, como el sucraloso, también agravan la colitis y el CRC asociado a la colitis en modelos de ratón al inducir disbiosis microbiana.[213-215] En el modelo de CRC asociado a la inflamación inducido por el mutágeno azoximetano (AOM) combinado con sulfato de dextrano (DSS), el sucraloso aumentó la abundancia de Firmicutes, Actinobacteria, Peptostreptococcus stomatis, Clostridium symbiosum y Peptostreptococcus anaerobius, al tiempo que redujo Proteobacteria, un cambio microbiano relacionado con una mayor inflamación y tumorigénesis.[213]
El consumo de alcohol también remodela los nichos microbianos de manera que favorece la carcinogénesis colorrectal. La ingesta crónica de alcohol se asocia con una reducción de la diversidad microbiana y un cambio hacia la disbiosis, incluido un menor índice fecal de Firmicutes/Bacteroidetes, que se correlaciona con el desarrollo del CRC.[216],[217] La alimentación con alcohol también disminuye los anaerobios obligados dominantes (Bacteroides, Bifidobacterium, Ruminococcus) al tiempo que enriquece las especies asociadas a la mucosa, como Streptococcus y otras bacterias oportunistas.[217] Es importante destacar que el acetaldehído, un metabolito carcinógeno primario del etanol, se genera no solo por las enzimas del huésped, sino también por los microorganismos intestinales, como Collinsella, Prevotella, Coriobacterium y Bifidobacterium, lo que amplifica la exposición local a carcinógenos.[218] Además, la producción endógena de etanol a través del metabolismo de los carbohidratos dentro del intestino por H. Pylori, Klebsiella pneumoniae, Enterobacter cloacae y Escherichia coli, y Clostridium
spp.[219],[220] y su conversión microbiana a acetaldehído en condiciones intestinales aeróbicas promueven aún más el estrés oxidativo y el daño al ADN, ambos centrales en la patogénesis del CRC.[221]
Además, la genética del huésped también favorece a microorganismos específicos en la patogénesis del CRC.[222] Los tumores del síndrome de Lynch (SL), que surgen de mutaciones en la línea germinal en los genes de reparación de errores de emparejamiento (MMR), muestran un enriquecimiento de F. nucleatum, pks⁺ E. coli, pero no de ETBF, en comparación con los CRC esporádicos con MMR competente. Además, un SNP rs2355016 ubicado en el intrón del canal de potasio rectificador interno sensible a ATP 11 (KCNJ11) se asocia con la abundancia de F. nucleatum en los tumores de CRC. Este SNP, rs2355016, condujo a una menor expresión de KCNJ11, un aumento de Gal-GalNAc en las células de CRC y una mayor adhesión y invasión mediada por Fap2 de F. nucleatum, lo que promueve la proliferación tumoral.[223] Los componentes dietéticos y sus metabolitos interactúan aún más con la genética del huésped al producir mutaciones o modular el epigenoma, influyendo así en los programas de expresión génica que regulan las respuestas inmunitarias, la proliferación celular y la reparación del ADN. Una amina heterocíclica derivada de los alimentos, la 2-amino-1-metil-6-fenilimidazo[4, 5-b]piridina (PhIP), que forma selectivamente aductos en los residuos de guanina, puede inducir la pérdida alélica de los genes MMR, lo que resulta en una deficiencia de MMR e hipermutagénesis.[224] Los AGCC derivados de la fermentación de la fibra, en particular el butirato, funcionan como inhibidores de la histona desacetilasa (HDAC), mientras que los donantes de metilo dietéticos (por ejemplo, folato, colina, betaína) modifican los patrones de metilación del ADN, alterando la accesibilidad de la cromatina en las células epiteliales e inmunitarias. En conjunto, estos efectos epigenéticos pueden dar forma al microambiente de la mucosa y modificar la susceptibilidad del huésped a las vías oncogénicas impulsadas por los microorganismos.
Otro determinante clave de las dietas proinflamatorias en la patogénesis del CRC es la alteración de la integridad y la función de la barrera epitelial. La mucosa del colon está protegida por un sistema de mucosidad de dos capas, una capa estéril interna y una capa microbiana externa, que juntas protegen el epitelio de los alimentos y las toxinas dietéticas, los antígenos luminales y los microorganismos. La evidencia emergente sugiere que las dietas de estilo occidental o sin fibra comprometen esta barrera protectora al promover la expansión de los microorganismos que degradan la mucosidad y erosionan la capa de mucosidad glucosilada y/o al suprimir la expresión de Muc2 en el colon, aumentando así la vulnerabilidad del epitelio a las patologías del colon inducidas por los microorganismos.[23],[225],[226] Además, los estudios preclínicos han demostrado que los emulsionantes dietéticos o los aditivos alimentarios, como la carboximetilcelulosa (CMC) y el polisorbato 80, alteran la arquitectura de la mucosidad al alterar el tamaño y el grosor de los poros de la mucosidad, lo que desencadena la inflamación de la mucosa y la disfunción de la barrera.[227],[228] La alteración de la barrera permite que las bacterias patógenas, como pks⁺
E. coli, se adhieran estrechamente al epitelio, lo que amplifica su genotoxicidad.[23],[225],[226]
Los cambios inducidos por la dieta en el metabolismo microbiano también comprometen la fisiología epitelial. Las dietas a base de carne favorecen la expansión de las bacterias reductoras de sulfato, lo que resulta en un aumento del sulfuro de hidrógeno (H2S), un metabolito microbiano que es proinflamatorio y citotóxico en concentraciones fisiológicamente relevantes.[229],[230] Se ha informado que el aumento de la abundancia de taxones productores de H2S, incluidos Bilophila, Desulfovibrio, Bilophila wadsworthia y Fusobacterium, en pacientes con colitis y CRC se asocia con daño al ADN epitelial, hiperproliferación de las células epiteliales del colon y alteración de la integridad de la barrera.[231-233] En concentraciones milimolares, el H2S induce estrés reductor e inhibe la citocromo oxidasa, suprimiendo así la fosforilación oxidativa y la generación de ATP en las células epiteliales del colon.[234] De manera similar, el hierro del hemo derivado de la carne roja aumenta la abundancia de bacterias que degradan la mucosidad, como Akkermansia muciniphila, y promueve la degradación de la mucina e induce la proliferación y la hiperplasia epitelial.[235],[236] De manera similar, las dietas altas en azúcares simples aumentan la susceptibilidad a la colitis al alterar la diversidad microbiana y enriquecer las bacterias mucolíticas, lo que conduce a la alteración de la integridad de la barrera de la mucosa.[237] El exceso de azúcar también puede afectar la energía y la proliferación epitelial independientemente del microbioma.[238] El consumo de alcohol también compromete la integridad de la barrera intestinal al alterar las proteínas de unión estrecha, como la zonulina de oclusión-1 (ZO-1), lo que aumenta la permeabilidad intestinal, altera la fermentación microbiana, modifica el metabolismo y la morfología epitelial y facilita la captación de carcinógenos luminales. En conjunto, estas alteraciones promueven la hiperproliferación de las células epiteliales y el riesgo de CRC.[239],[240]
En contraste, las dietas ricas en frutas y verduras favorecen la salud del epitelio y la resistencia de la barrera intestinal. Un alto consumo de alimentos de origen vegetal se asocia con un aumento de la abundancia de taxones beneficiosos, incluidos Lactobacillus, Bifidobacterium, Faecalibacterium y Ruminococcus, que a su vez contribuyen a mejorar la función de la barrera, la regulación inmunitaria y la homeostasis metabólica del epitelio. Estos efectos están mediados en gran medida por las fibras dietéticas, que impulsan la producción de ácidos grasos de cadena corta (AGCC) que refuerzan la integridad de la barrera epitelial y ejercen efectos antiinflamatorios y antineoplásicos.[241-247]### Regulación dietética de la virulencia microbiana en el CCRC.
Los sustratos dietéticos y sus metabolitos microbianos pueden modular directamente la virulencia microbiana al afectar la competencia interbacteriana, la adherencia epitelial y la expresión de genes de virulencia. Se ha demostrado que la inflamación aumenta la expresión de genes de virulencia, como la isla pks en E. coli, mientras que las intervenciones antiinflamatorias, como la terapia anti-TNF, suprimen su expresión,[248], lo que destaca que los factores inflamatorios, incluidas las dietas, pueden modular la virulencia de los microbios asociados al CCRC para influir en la carcinogénesis colorrectal. La evidencia epidemiológica indica que un alto consumo de fibra dietética se correlaciona con una menor carga intratumoral de pks⁺ E. coli y F. nucleatum, y una reducción del riesgo de CCRC. En consonancia con estos hallazgos, nosotros y otros hemos informado sobre el efecto protector de la inulina en el desarrollo del CCRC.[23],[191],[249]. Nuestro estudio demostró que la suplementación de una dieta baja en carbohidratos y baja en fibra con inulina protege a los ratones Il10⁻/⁻ de la tumorigénesis inducida por pks⁺ E. coli.[23]. Sin embargo, un estudio de cultivo bacteriano in vitro muestra que la inulina puede aumentar la expresión de la fosfopanteteinil transferasa clbA, una enzima clave para la síntesis de colibactina,[250], y, de manera similar, en ratones ApcMin/+, la inulina dietética aumentó la genotoxicidad y la formación de tumores dependientes de la colibactina.[251]. Estas aparentes discrepancias podrían explicarse por las diferencias en los modelos de ratones, la composición de la microbiota intestinal, la etapa del CCRC y la dosis de fibra,[249], lo que enfatiza que el impacto de la fibra dietética en el CCRC depende de la composición microbiana, la fisiología o la genética del huésped y el contexto tumorigénico. Un estudio reciente ha informado que las dietas prudentes, ricas en cereales integrales y fibra dietética, pueden reducir el riesgo de CCRC positivo para F. nucleatum, pero no de CCRC negativo para F. nucleatum, lo que apoya un posible papel de microbios específicos en la mediación de la asociación entre la dieta y las neoplasias colorrectales.[252]
Otros factores dietéticos también influyen en la producción de toxinas microbianas. Un alto consumo de hierro suprime la transcripción de clbA y la síntesis de colibactina a través de una vía no canónica Fur/RyhB,[253], mientras que la espermidina, que es abundante en legumbres, soja y cereales, aumenta la producción de colibactina.[254]. La expresión de la toxina enterotoxigénica de Bacteroides fragilis (BFT) se inhibe mediante glucosa, galactosa y carbohidratos fermentables de origen vegetal, pero puede aumentar con el estrés por oxígeno y calor,[76], aunque su influencia en la tumorigénesis requiere más investigación. De manera similar, las adhesinas y los factores de virulencia fusobacterianos, como Fap2 y FadA, pueden disminuir in vitro con aspirina,[255], lo que sugiere que la dieta o los agentes farmacológicos pueden modular la patogenicidad fusobacteriana. Este tema de la modulación dietética de la virulencia microbiana es especialmente relevante dada la amplia utilización de pks⁺ E. coli Nissle 1917 (EcN) como probiótico, una cepa capaz de producir colibactina[256] y causar daños y mutaciones en el ADN.[257]. Aunque EcN exhibe una menor genotoxicidad y una menor adhesión epitelial en comparación con las cepas de pks⁺ E. coli asociadas al CCRC,[60], su potencial genotóxico inherente puede verse potenciado en determinadas condiciones microambientales. Por lo tanto, se necesitan más estudios que examinen EcN en diversas condiciones dietéticas para aclarar su posible impacto en el riesgo de CCRC.
En conjunto, estos hallazgos destacan los vínculos mecánicos críticos entre los factores dietéticos, la comunidad microbiana intestinal, la fisiología de la mucosa del huésped y el desarrollo del CCRC. Si bien ahora es evidente que los factores dietéticos pueden modular tanto la composición como la actividad funcional de la microbiota intestinal implicada en la patogénesis del CCRC (Tabla 1), la mayoría de las pruebas existentes siguen siendo en gran medida correlativas y carecen de validación funcional, lo que limita la capacidad de establecer relaciones causales definitivas entre las alteraciones microbianas inducidas por la dieta y la patogénesis del CCRC.
Fibras dietéticas
Las frutas, las verduras, las legumbres, las semillas, los cereales y los frutos secos contienen proporciones variables de fibra soluble e insoluble, aunque ninguna fuente de alimentos única proporciona todos los tipos de fibra. A través de la actividad metabólica de los comensales intestinales, estas fibras se fermentan en AGCC principales, incluidos el butirato, el propionato y el acetato.[25]. El papel de la fibra dietética en la salud intestinal ha despertado un interés considerable, ya que múltiples estudios demuestran que un bajo consumo de fibra se asocia con un mayor riesgo de EII y CCRC.[158-161]. La fibra dietética puede proteger contra el CCRC al aumentar el volumen fecal y la capacidad de retención de agua, acelerar el tránsito intestinal y, por lo tanto, diluir y reducir la exposición del epitelio cólico a carcinógenos microbianos o dietéticos.[162]. Además, un metaanálisis reciente informó que las concentraciones fecales reducidas de butirato, propionato y acetato se correlacionan con una mayor incidencia de CCRC.[163]. Además de ser la fuente de energía preferida para los colonocitos, varios estudios han demostrado las propiedades antiinflamatorias y antineoplásicas del butirato a través de su capacidad para reducir la proliferación celular e inducir la apoptosis. En condiciones fisiológicas, el butirato se metaboliza en las mitocondrias, y su menor concentración promueve la proliferación de los colonocitos. Sin embargo, el butirato actúa como un inhibidor de la HDAC a concentraciones más altas y migra al núcleo en lugar de metabolizarse en las mitocondrias. Dado que las células cancerosas utilizan la glucólisis como fuente de energía primaria, una baja concentración de butirato ingresa al núcleo e inhibe la proliferación de los colonocitos neoplásicos al actuar como un inhibidor de la HDAC.[164]. Además, el butirato también señala a través del receptor de células T reguladoras GPR43, promoviendo la expansión de las células Treg y, por lo tanto, contribuyendo a su actividad antiinflamatoria.[165],[166].
El propionato, otro AGCC principal generado a través de la fermentación microbiana de la fibra dietética, también exhibe actividad antitumorigénica. Los primeros estudios demostraron que el propionato suprime la proliferación de las células de adenocarcinoma colorrectal, en parte al inhibir la ornitina descarboxilasa, una enzima clave en la síntesis de poliaminas.[167]. El trabajo mecanístico más reciente muestra que el propionato atenúa la colitis asociada al CCRC inducida por azoximetano (AOM) más sulfato de dextrano (DSS) a través de la señalización a través del receptor olfativo OR51E2, lo que lleva a la modulación de las vías cAMP y MEK/ERK.[168]. Además, Ryu et al. informaron que el propionato suprime la progresión del CCRC al dirigir la histona metiltransferasa EHMT2 (también conocida como G9a) para la degradación proteasómica mediada por HECTD2.[169]. En conjunto, estos estudios destacan el propionato como un metabolito microbiano clave que contribuye a los efectos antiproliferativos y antineoplásicos de una dieta rica en fibra.
Por el contrario, el papel del acetato en la carcinogénesis del colon sigue siendo controvertido. Algunos estudios informan sobre la inhibición mediada por el acetato de la proliferación en líneas de células de cáncer de colon, mientras que otros muestran un efecto mínimo o nulo.[167],[170-173]. El trabajo mecanístico indica que el acetato puede suprimir el crecimiento de las células de CCRC al alterar la homeostasis mitocondrial y lisosomal. Tras la captación a través de transportadores de monocarboxilatos, el acetato altera el metabolismo mitocondrial y activa un programa de apoptosis dependiente de las mitocondrias. En paralelo, el acetato induce la permeabilización de la membrana lisosomal y la liberación de catepsina D (CatD), que, a pesar de estar frecuentemente sobreexpresada en el CCRC, ejerce una función antiapoptótica que atenúa parcialmente el efecto citotóxico del acetato.[170]. En conjunto, estos hallazgos sugieren que el impacto del acetato en el CCRC es muy dependiente del contexto y puede variar según la concentración de acetato, la expresión del receptor (por ejemplo, GPR43/GPR41), el estado metabólico, el subtipo tumoral y la participación diferencial de las vías de estrés mitocondrial-lisosomal.
En general, los AGCC derivados de la fibra dietética apoyan la integridad de la barrera epitelial, modulan la función inmunitaria y ejercen efectos antiinflamatorios, antiproliferativos y antineoplásicos. En conjunto, estas propiedades convierten a la fibra dietética en una estrategia preventiva y terapéutica convincente para el CCRC.
Productos lácteos
El consumo de productos lácteos y derivados se ha asociado con un menor riesgo de CCRC, aunque la evidencia sobre los efectos de productos lácteos específicos, como yogur, queso, leche entera o fermentada y leche descremada, sigue siendo limitada. En particular, el consumo de leche se ha relacionado con un menor riesgo de cáncer de colon distal y cáncer de recto[151],[174] (https://www.wcrf.org/wp-content/uploads/2024/10/Colorectal-cancer-report.pdf). Se cree que los efectos beneficiosos de los productos lácteos se deben al alto contenido de calcio y otros micronutrientes. Aunque el calcio representa el componente central en la protección del CCRC basada en los lácteos, los estudios han identificado otros componentes lácteos, como el ácido linoleico conjugado (CLA), una molécula con propiedades antiinflamatorias/inmunomoduladoras, antioxidantes y antineoplásicas.[174-178]. En modelos animales, la suplementación con CLA se asoció con un menor riesgo de CCRC.[176],[179]. Además del CLA, el ácido butírico, un AGCC producido a través del metabolismo de los productos lácteos, también demostró ser protector en el CCRC.[180],[181]. Los productos lácteos fermentados con bacterias lácticas también exhiben posibles propiedades anticancerígenas, principalmente a través de la modulación del metabolismo microbiano intestinal, la atenuación de la inflamación intestinal y la reducción de la absorción o biodisponibilidad de carcinógenos formados durante la cocción a alta temperatura. A diferencia de otros factores dietéticos descritos anteriormente, los datos siguen siendo inconclusos en términos de la participación de los productos lácteos y derivados en el CCRC, y se justifica más trabajo en este campo para confirmar estas asociaciones.
Interacción entre la dieta y los microbios en la patogénesis del CCRC
Aunque la dieta y las alteraciones de la microbiota intestinal pueden influir de forma independiente en la susceptibilidad al CCRC en individuos genéticamente predispuestos, su interacción a menudo establece un nicho ecológico que influye en el desarrollo del CCRC. El metabolismo microbiano de los componentes dietéticos produce una amplia gama de metabolitos bioactivos, como los AGCC, los ácidos grasos de cadena larga y los ácidos biliares secundarios, que en conjunto modulan la renovación del epitelio, la integridad del ADN, la homeostasis inmunitaria y las vías de señalización oncogénica.[24-26]. Dada la capacidad regenerativa excepcionalmente alta del epitelio intestinal y su exposición continua a los aportes dietéticos y los productos microbianos, la interrupción de estos procesos regulatorios aumenta la vulnerabilidad a la transformación maligna. En esta sección, exploramos cómo los cambios en la composición y la actividad metabólica de la microbiota intestinal impulsados por la dieta dan forma al metabolismo epitelial, la función de la barrera, la inflamación y la estabilidad genómica en la patogénesis del CCRC.
Remodelación de nichos microbianos y composición microbiana impulsada por la dieta.
Los patrones dietéticos influyen profundamente en el ecosistema intestinal al modificar la inflamación, la disponibilidad de nutrientes y los nichos metabólicos microbianos, modulando así el riesgo de CRC. Las dietas de estilo occidental se asocian constantemente con una inflamación crónica de bajo grado, disbiosis microbiana y un aumento de la incidencia de CRC. En particular, estas dietas se relacionan con una mayor prevalencia de tumores de CRC enriquecidos con pks⁺ E. coli[182] e inducen inflamación sistémica e intestinal,[183], lo que subraya que la inflamación inducida por la dieta es un factor clave en la configuración de los nichos microbianos al crear presiones selectivas que favorecen a ciertos microorganismos patógenos. De manera consistente, la inflamación de la mucosa promueve la expansión de microorganismos con potencial genotóxico, incluido pks⁺ E. coli, acelerando así la carcinogénesis asociada a la colitis.[36] Los regímenes dietéticos proinflamatorios, en particular las dietas bajas en carbohidratos y fibra, inducen inflamación de la mucosa y la expresión de la óxido nítrico sintasa inducible, lo que resulta en un aumento de la producción de RONS de origen hospedador. Estos RONS contribuyen al desarrollo del CRC al amplificar la inflamación, alterar la diferenciación de las células madre epiteliales, aumentar la carga mutacional, superar los procesos de reparación del ADN epitelial y mejorar la susceptibilidad a la transformación maligna.[18],[39],[184] El daño oxidativo del ADN, en particular el 8-oxoG, surgió como una lesión oncogénica clave que media la genotoxicidad impulsada por los RONS en el CRC.[39] Más allá de sus efectos genotóxicos directos, los RONS inducidos por la inflamación también reprograman el panorama metabólico del intestino. Las dietas bajas en carbohidratos y fibra elevan los niveles de nitrato luminal de forma dependiente de PPARγ, generando un nicho metabólico que favorece selectivamente a los anaerobios facultativos, como pks⁺ E. coli, a través de la respiración dependiente del nitrato[23],[185],[186] (Figura 2). En contraste, las dietas ricas en frutas, verduras y cereales integrales que contienen altas cantidades de fibra y polifenoles promueven el aumento de la abundancia de taxones beneficiosos como Lactobacillus, Bifidobacterium, Faecalibacterium y Ruminococcus, al tiempo que reducen E. coli y Bacteroides uniformis, reforzando las funciones microbianas que restringen la inflamación, preservan la integridad epitelial y se oponen a la tumorigénesis.[187],[188-190] De manera similar, la suplementación de dietas bajas en carbohidratos y fibra con la fibra fermentable inulina, que promueve la expansión de Lactobacillus y la producción de AGCC,[191], suprimió la disponibilidad de nitrato y redujo significativamente el crecimiento, la genotoxicidad y la actividad oncogénica de pks⁺ E. coli.[23] En particular, la suplementación oral con tungsteno que inhibe las metaloenzimas necesarias para la respiración del nitrato, agota selectivamente a las Enterobacteriaceae,[192],[193], lo que ofrece el metabolismo microbiano como un objetivo viable para contrarrestar la disbiosis inducida por la dieta proinflamatoria y limitar la expansión de microorganismos genotóxicos oportunistas que impulsan la iniciación y la progresión del tumor.
Los componentes dietéticos asociados con el consumo de carne roja y procesada ilustran aún más cómo la disponibilidad de nutrientes se cruza con la capacidad metabólica microbiana para promover la carcinogénesis. Los productos cárnicos ricos en nitratos y nitritos aumentan la abundancia de bacterias productoras de compuestos N-nitroso, incluidos E. coli, Klebsiella, Proteus y Pseudomonas, taxones que normalmente permanecen en baja abundancia en el intestino en condiciones homeostáticas normales.[194-196]
Los compuestos N-nitroso generados a través de la nitrosación dentro del tracto gastrointestinal son carcinógenos potentes.[197],[198] Además de los compuestos N-nitroso, el hemo y los hidrocarburos aromáticos derivados de los productos cárnicos pueden alterar aún más la composición microbiana al modificar el panorama oxidativo y nutricional en contextos inflamatorios, aunque su papel preciso en el CRC sigue sin estar claro.[199],[200] La ingesta de hemo se ha asociado con un aumento de la abundancia de Enterobacteriaceae, Bacteroides, Helicobacter, Prevotella y Akkermansia, junto con una reducción de la abundancia de Lactobacillus spp.[200] La evidencia emergente también implica que el óxido de trimetilamina (TMAO), un metabolito microbiano derivado de la colina, la carnitina y la betaína de la dieta, es otro posible contribuyente al CRC. Los niveles elevados de TMAO se asocian con inflamación, estrés oxidativo y del RE, disfunción metabólica y un mayor riesgo de CRC.[201-204] El TMAO se genera por los comensales intestinales a través de tres vías microbianas distintas. La colina TMA-liasa (complejo CutC/D) se describió por primera vez en la bacteria anaeróbica reductora de sulfato Desulfovibrio desulfuricans, que también se encuentra en Firmicutes, Actinobacteria y Proteobacteria, pero no en Bacteroidetes en el microbioma humano. El complejo monooxigenasa de carnitina (CntA/B) está presente en Proteobacteria y Firmicutes, mientras que los miembros de la familia Enterobacteriaceae utilizan γ-butirobetaína como sustrato para producir TMAO (el complejo YeaW/X).[205-209] Estas vías destacan cómo los taxones microbianos específicos y las capacidades metabólicas se interrelacionan con los sustratos dietéticos derivados de la carne para generar metabolitos procarcinogénicos.
Una alta ingesta de azúcares y bebidas azucaradas exacerba aún más la disbiosis microbiana inducida por la dieta, especialmente en condiciones inflamatorias.[210-212] Aunque los mecanismos dependientes del microbioma que vinculan el consumo de azúcar con el CRC siguen sin estar completamente definidos, los estudios experimentales demuestran que las bebidas azucaradas empeoran la colitis inducida por una dieta alta en grasas al alterar la composición microbiana intestinal y promover la inflamación sistémica.[210] Los edulcorantes artificiales, como el sucraloso, también agravan la colitis y el CRC asociado a la colitis en modelos de ratón al inducir la disbiosis microbiana.[213-215] En el modelo de CRC asociado a la inflamación inducido por el mutágeno azoximetano (AOM) combinado con sulfato de dextrano (DSS), el sucraloso aumentó la abundancia de Firmicutes, Actinobacteria, Peptostreptococcus stomatis, Clostridium symbiosum y Peptostreptococcus anaerobius, al tiempo que redujo Proteobacteria, un cambio microbiano relacionado con una mayor inflamación y tumorigénesis.[213]
El consumo de alcohol también remodela los nichos microbianos de manera que favorece la carcinogénesis colorrectal. La ingesta crónica de alcohol se asocia con una reducción de la diversidad microbiana y un cambio hacia la disbiosis, incluido un menor índice fecal de Firmicutes/Bacteroidetes, que se correlaciona con el desarrollo del CRC.[216],[217] La alimentación con alcohol también disminuye los anaerobios obligados dominantes (Bacteroides, Bifidobacterium, Ruminococcus) al tiempo que enriquece las especies asociadas a la mucosa, como Streptococcus y otras bacterias oportunistas.[217] Es importante destacar que el acetaldehído, un metabolito carcinógeno primario del etanol, se genera no solo por las enzimas del huésped, sino también por los microorganismos intestinales, como Collinsella, Prevotella, Coriobacterium y Bifidobacterium, lo que amplifica la exposición local a carcinógenos.[218] Además, la producción endógena de etanol a través del metabolismo de los carbohidratos dentro del intestino por H. Pylori, Klebsiella pneumoniae, Enterobacter cloacae y Escherichia coli, y Clostridium
spp.[219],[220] y su conversión microbiana a acetaldehído en condiciones intestinales aeróbicas promueven aún más el estrés oxidativo y el daño al ADN, ambos centrales en la patogénesis del CRC.[221]
Además, la genética del huésped también favorece a microorganismos específicos en la patogénesis del CRC.[222] Los tumores del síndrome de Lynch (SL), que surgen de mutaciones en la línea germinal en los genes de reparación de errores de emparejamiento (MMR), muestran un enriquecimiento de F. nucleatum, pks⁺ E. coli, pero no de ETBF, en comparación con los CRC esporádicos con MMR competente. Además, un SNP rs2355016 ubicado en el intrón del canal de potasio rectificador interno sensible a ATP 11 (KCNJ11) se asocia con la abundancia de F. nucleatum en los tumores de CRC. Este SNP, rs2355016, condujo a una menor expresión de KCNJ11, un aumento de Gal-GalNAc en las células de CRC y una mayor adhesión y invasión mediada por Fap2 de F. nucleatum, lo que promueve la proliferación tumoral.[223] Los componentes dietéticos y sus metabolitos interactúan aún más con la genética del huésped al producir mutaciones o modular el epigenoma, influyendo así en los programas de expresión génica que regulan las respuestas inmunitarias, la proliferación celular y la reparación del ADN. Una amina heterocíclica derivada de los alimentos, la 2-amino-1-metil-6-fenilimidazo[4, 5-b]piridina (PhIP), que forma selectivamente aductos en los residuos de guanina, puede inducir la pérdida alélica de los genes MMR, lo que resulta en una deficiencia de MMR e hipermutagénesis.[224] Los AGCC derivados de la fermentación de la fibra, en particular el butirato, funcionan como inhibidores de la histona desacetilasa (HDAC), mientras que los donantes de metilo dietéticos (por ejemplo, folato, colina, betaína) modifican los patrones de metilación del ADN, alterando la accesibilidad de la cromatina en las células epiteliales e inmunitarias. En conjunto, estos efectos epigenéticos pueden dar forma al microambiente de la mucosa y modificar la susceptibilidad del huésped a las vías oncogénicas impulsadas por los microorganismos.
Otro determinante clave de las dietas proinflamatorias en la patogénesis del CRC es alterar la integridad y la función de la barrera epitelial. La mucosa del colon está protegida por un sistema de mucosidad de dos capas, una capa interna estéril y una capa microbiana externa, que juntas protegen el epitelio de los alimentos y las toxinas dietéticas, los antígenos luminales y los microorganismos. La evidencia emergente sugiere que las dietas de estilo occidental o sin fibra comprometen esta barrera protectora al promover la expansión de los microorganismos que degradan la mucosidad y erosionan la capa de mucosidad glucosilada y/o al suprimir la expresión de Muc2 en el colon, aumentando así la vulnerabilidad del epitelio a las patologías del colon inducidas por los microorganismos.[23],[225],[226] Además, los estudios preclínicos han demostrado que los emulsionantes dietéticos o los aditivos alimentarios, como la carboximetilcelulosa (CMC) y el polisorbato 80, alteran la arquitectura de la mucosidad al alterar el tamaño y el grosor de los poros de la mucosidad, lo que desencadena la inflamación de la mucosa y la disfunción de la barrera.[227],[228] La ruptura de la barrera permite que las bacterias patógenas, como pks⁺
E. coli, se adhieran estrechamente al epitelio, lo que amplifica su genotoxicidad.[23],[225],[226]
Los cambios inducidos por la dieta en el metabolismo microbiano también comprometen la fisiología epitelial. Las dietas a base de carne favorecen la expansión de las bacterias reductoras de sulfato, lo que resulta en un aumento del sulfuro de hidrógeno (H2S), un metabolito microbiano que es proinflamatorio y citotóxico en concentraciones fisiológicamente relevantes.[229],[230] Se ha informado que el aumento de la abundancia de taxones productores de H2S, incluidos Bilophila, Desulfovibrio, Bilophila wadsworthia y Fusobacterium, en pacientes con colitis y CRC se asocia con daño al ADN epitelial, hiperproliferación de las células epiteliales del colon y alteración de la integridad de la barrera.[231-233] En concentraciones milimolares, el H2S induce estrés reductor e inhibe la citocromo oxidasa, suprimiendo así la fosforilación oxidativa y la generación de ATP en las células epiteliales del colon.[234] De manera similar, el hierro del hemo derivado de la carne roja aumenta la abundancia de bacterias que degradan la mucosidad, como Akkermansia muciniphila, y promueve la degradación de la mucina e induce la proliferación y la hiperplasia epitelial.[235],[236] De manera similar, las dietas altas en azúcares simples aumentan la susceptibilidad a la colitis al alterar la diversidad microbiana y enriquecer las bacterias mucolíticas, lo que conduce a la interrupción de la integridad de la barrera de la mucosa.[237] El exceso de azúcar también puede afectar la energía y la proliferación epitelial de forma independiente del microbioma.[238] El consumo de alcohol también compromete la integridad de la barrera intestinal al alterar las proteínas de unión estrecha, como la zonulina-1 (ZO-1), lo que aumenta la permeabilidad intestinal, altera la fermentación microbiana, modifica el metabolismo y la morfología epitelial y facilita la captación de carcinógenos luminales. En conjunto, estas alteraciones promueven la hiperproliferación de las células epiteliales y el riesgo de CRC.[239],[240]
Por el contrario, las dietas ricas en frutas y verduras favorecen la salud del epitelio y la resistencia de la barrera. Un alto consumo de alimentos de origen vegetal se asocia con un aumento de la abundancia de taxones beneficiosos, incluidos Lactobacillus, Bifidobacterium, Faecalibacterium y Ruminococcus, que a su vez contribuyen a mejorar la función de la barrera, la regulación inmunitaria y la homeostasis metabólica del epitelio. Estos efectos están mediados en gran medida por las fibras dietéticas, que impulsan la producción de ácidos grasos de cadena corta (AGCC) que refuerzan la integridad de la barrera epitelial y ejercen efectos antiinflamatorios y antineoplásicos.[241-247]### Regulación dietética de la virulencia microbiana en el CCRC.
Los sustratos dietéticos y sus metabolitos microbianos pueden modular directamente la virulencia microbiana al afectar la competencia interbacteriana, la adherencia epitelial y la expresión de genes de virulencia. Se ha demostrado que la inflamación aumenta la expresión de genes de virulencia, como la isla pks en E. coli, mientras que las intervenciones antiinflamatorias, como la terapia anti-TNF, suprimen su expresión,[248], lo que destaca que los factores inflamatorios, incluidas las dietas, pueden modular la virulencia de los microbios asociados al CCRC para influir en la carcinogénesis colorrectal. La evidencia epidemiológica indica que un alto consumo de fibra dietética se correlaciona con una menor carga intratumoral de pks⁺ E. coli y F. nucleatum, y una reducción del riesgo de CCRC. En consonancia con estos hallazgos, nosotros y otros hemos informado sobre el efecto protector de la inulina sobre el desarrollo del CCRC.[23],[191],[249]. Nuestro estudio demostró que la suplementación de una dieta baja en carbohidratos y baja en fibra con inulina protege a los ratones Il10⁻/⁻ de la tumorigénesis inducida por pks⁺ E. coli.[23]. Sin embargo, un estudio de cultivo bacteriano in vitro muestra que la inulina puede aumentar la expresión de la fosfopanteteinil transferasa clbA, una enzima clave para la síntesis de colibactina,[250] y, de manera similar, en ratones ApcMin/+, la inulina dietética aumentó la genotoxicidad dependiente de la colibactina y la formación de tumores.[251]. Estas aparentes discrepancias podrían explicarse por las diferencias en los modelos de ratón, la composición microbiana intestinal, la etapa del CCRC y la dosis de fibra,[249], lo que enfatiza que el impacto de la fibra dietética en el CCRC depende de la composición microbiana, la fisiología o la genética del huésped y el contexto tumorigénico. Un estudio reciente ha informado que las dietas prudentes, ricas en cereales integrales y fibra dietética, pueden reducir el riesgo de CCRC positivo para F. nucleatum, pero no de CCRC negativo para F. nucleatum, lo que sugiere un posible papel de microbios específicos en la mediación de la asociación entre la dieta y las neoplasias colorrectales.[252]
Otros factores dietéticos también influyen en la producción de toxinas microbianas. Un alto consumo de hierro suprime la transcripción de clbA y la síntesis de colibactina a través de una vía no canónica Fur/RyhB,[253], mientras que la espermidina, que es abundante en legumbres, soja y cereales, aumenta la producción de colibactina.[254]. La expresión de la toxina enterotoxigénica de Bacteroides fragilis (BFT) se inhibe mediante glucosa, galactosa y carbohidratos fermentables de origen vegetal, pero puede aumentar con el estrés por oxígeno y calor,[76], aunque su influencia en la tumorigénesis requiere más investigación. De manera similar, las adhesinas y los factores de virulencia fusobacterianos, como Fap2 y FadA, pueden reducirse con aspirina in vitro,[255], lo que sugiere que la dieta o los agentes farmacológicos pueden modular la patogenicidad fusobacteriana. Este tema de la modulación dietética de la virulencia microbiana es especialmente relevante dado el uso generalizado de pks⁺ E. coli Nissle 1917 (EcN) como probiótico, una cepa capaz de producir colibactina[256] y causar daño y mutaciones en el ADN.[257]. Aunque EcN exhibe una menor genotoxicidad y una menor adhesión epitelial en comparación con las cepas de pks⁺ E. coli asociadas al CCRC,[60], su potencial genotóxico inherente puede verse potenciado en determinadas condiciones microambientales. Por lo tanto, se necesitan más estudios que examinen EcN en diversas condiciones dietéticas para aclarar su posible impacto en el riesgo de CCRC.
En conjunto, estos hallazgos destacan los vínculos mecánicos críticos entre los factores dietéticos, la comunidad microbiana intestinal, la fisiología de la mucosa del huésped y el desarrollo del CCRC. Si bien ahora es evidente que los factores dietéticos pueden modular tanto la composición como la actividad funcional de la microbiota intestinal implicada en la patogénesis del CCRC (Tabla 1), la mayoría de las pruebas existentes siguen siendo en gran medida correlativas y carecen de validación funcional, lo que limita la capacidad de establecer relaciones causales definitivas entre las alteraciones microbianas inducidas por la dieta y la patogénesis del CCRC.
Remodelación dietética de los nichos microbianos y la composición microbiana.
Los patrones dietéticos influyen profundamente en el ecosistema intestinal al modificar la inflamación, la disponibilidad de nutrientes y los nichos metabólicos microbianos, modulando así el riesgo de CCRC. Las dietas de estilo occidental se asocian constantemente con una inflamación crónica de bajo grado, disbiosis microbiana y un mayor riesgo de CCRC. En particular, estas dietas están relacionadas con una mayor prevalencia de tumores de CCRC enriquecidos con pks⁺ E. coli[182] e inducen inflamación sistémica e intestinal,[183], lo que subraya que la inflamación inducida por la dieta es un factor clave en la configuración de los nichos microbianos al crear presiones selectivas que favorecen a ciertos microbios patógenos. En consonancia con esto, la inflamación de la mucosa promueve la expansión de microbios con potencial genotóxico, incluidos pks⁺ E. coli, acelerando así la carcinogénesis asociada a la colitis.[36]. Los regímenes dietéticos proinflamatorios, en particular las dietas bajas en carbohidratos y fibra, inducen inflamación de la mucosa y la expresión de óxido nítrico sintasa inducible, lo que resulta en un aumento de la producción de RONS derivados del huésped. Estos RONS contribuyen al desarrollo del CCRC al amplificar la inflamación, alterar la identidad de las células madre epiteliales, aumentar la carga mutacional, superar los procesos de reparación del ADN epitelial y mejorar la susceptibilidad a la transformación maligna.[18],[39],[184]. El daño oxidativo del ADN, en particular 8-oxoG, surgió como una lesión oncogénica clave que media la genotoxicidad impulsada por RONS en el CCRC.[39]. Más allá de sus efectos genotóxicos directos, los RONS inducidos por la inflamación también reprograman el panorama metabólico del intestino. Las dietas bajas en carbohidratos y fibra elevan los niveles de nitrato luminal de forma dependiente de PPARγ, generando un nicho metabólico que favorece selectivamente a los anaerobios facultativos, como pks⁺ E. coli, a través de la respiración dependiente del nitrato[23],[185],[186] (Figura 2). Por el contrario, las dietas ricas en frutas, verduras y cereales integrales que contienen altas cantidades de fibra y polifenoles promueven el aumento de la abundancia de taxones beneficiosos, como Lactobacillus, Bifidobacterium, Faecalibacterium y Ruminococcus, al tiempo que reducen E. coli y Bacteroides uniformis, reforzando las funciones microbianas que restringen la inflamación, preservan la integridad epitelial y se oponen a la tumorigénesis.[187],[188-190]. De manera similar, la suplementación de dietas bajas en carbohidratos y fibra con la fibra fermentable inulina, que promueve la expansión de Lactobacillus y la producción de AGCC,[191], suprimió la disponibilidad de nitrato y redujo significativamente el crecimiento, la genotoxicidad y la actividad oncogénica de pks⁺ E. coli.[23]. En particular, la suplementación oral con tungsteno que inhibe las metaloenzimas necesarias para la respiración del nitrato, agota selectivamente Enterobacteriaceae,[192],[193], lo que ofrece el metabolismo microbiano como un objetivo factible para contrarrestar la disbiosis inducida por la dieta proinflamatoria y limitar la expansión de microbios genotóxicos oportunistas que impulsan la iniciación y la progresión del tumor.
Los componentes dietéticos asociados con el consumo de carne roja y procesada ilustran aún más cómo la disponibilidad de nutrientes se cruza con la capacidad metabólica microbiana para promover la carcinogénesis. Los productos cárnicos ricos en nitratos y nitritos aumentan la abundancia de bacterias productoras de compuestos N-nitroso, incluidos E. coli, Klebsiella, Proteus y Pseudomonas, taxones que normalmente permanecen en baja abundancia en el intestino en condiciones homeostáticas normales.[194-196]
Los compuestos N-nitroso generados a través de la nitrosación dentro del tracto gastrointestinal son carcinógenos potentes.[197],[198]. Además de los compuestos N-nitroso, el hemo y los hidrocarburos aromáticos derivados de los productos cárnicos pueden alterar aún más la composición microbiana al alterar el panorama oxidativo y nutricional en contextos inflamatorios, aunque su papel preciso en el CCRC no está claro.[199],[200]. La ingesta de hemo se ha asociado con un aumento de la abundancia de Enterobacteriaceae, Bacteroides, Helicobacter, Prevotella y Akkermansia, junto con una reducción de la abundancia de Lactobacillus spp.[200]. La evidencia emergente también implica que el óxido de trimetilamina (TMAO), un metabolito microbiano derivado de la colina, la carnitina y la betaína dietéticas, es otro posible contribuyente al CCRC. Los niveles elevados de TMAO se asocian con inflamación, estrés oxidativo y del RE, disfunción metabólica y mayor riesgo de CCRC.[201-204]. El TMAO se genera por los comensales intestinales a través de tres vías microbianas distintas. La colina TMA-liasa (complejo CutC/D) se describió por primera vez en la bacteria anaeróbica reductora de sulfato Desulfovibrio desulfuricans, que también se encuentra en Firmicutes, Actinobacteria y Proteobacteria, pero no en Bacteroidetes en el microbioma humano. El complejo carnitina monooxigenasa (CntA/B) está presente en Proteobacteria y Firmicutes, mientras que los miembros de la familia Enterobacteriaceae utilizan γ-butirobetaína como sustrato para producir TMAO (el complejo YeaW/X).[205-209]. Estas vías destacan cómo los taxones y las capacidades metabólicas microbianas específicos se interrelacionan con los sustratos dietéticos derivados de la carne para generar metabolitos procarcinogénicos.
Un alto consumo de azúcares y bebidas azucaradas exacerba aún más la disbiosis microbiana inducida por la dieta, especialmente en condiciones inflamatorias.[210-212]. Aunque los mecanismos dependientes de la microbiota que vinculan el consumo de azúcar con el CCRC no están del todo definidos, los estudios experimentales demuestran que las bebidas azucaradas empeoran la colitis inducida por una dieta alta en grasas al alterar la composición microbiana intestinal y promover la inflamación sistémica.[210]. Los edulcorantes artificiales, como el sucraloso, también agravan la colitis y el CCRC asociado a la colitis en modelos de ratón al inducir disbiosis microbiana.[213-215]. En el modelo de CCRC asociado a la inflamación inducido por el mutágeno azoximetano (AOM) combinado con sulfato de dextrano (DSS), el sucraloso aumentó la abundancia de Firmicutes, Actinobacteria, Peptostreptococcus stomatis, Clostridium symbiosum y Peptostreptococcus anaerobius, al tiempo que redujo Proteobacteria, un cambio microbiano relacionado con una mayor inflamación y tumorigénesis.[213].
El consumo de alcohol también remodela los nichos microbianos de manera que favorece la carcinogénesis colorrectal. El consumo crónico de alcohol se asocia con una menor diversidad microbiana y un cambio hacia la disbiosis, incluido un menor índice fecal de Firmicutes/Bacteroidetes, que se correlaciona con el desarrollo del CCRC.[216],[217]. La alimentación con alcohol también disminuye los anaerobios obligados dominantes (Bacteroides, Bifidobacterium, Ruminococcus) al tiempo que enriquece las especies asociadas a la mucosa, como Streptococcus y otras bacterias oportunistas.[217]. Es importante destacar que el acetaldehído, un metabolito carcinógeno primario del etanol, es generado no solo por las enzimas del huésped, sino también por los microbios intestinales, como Collinsella, Prevotella, Coriobacterium y Bifidobacterium, lo que amplifica la exposición local al carcinógeno.[218]. Además, la producción endógena de etanol a través del metabolismo de los carbohidratos dentro del intestino por H. Pylori, Klebsiella pneumoniae, Enterobacter cloacae y Escherichia coli, y Clostridium
spp.[219],[220] y su conversión microbiana a acetaldehído en condiciones intestinales aeróbicas promueven aún más el estrés oxidativo y el daño al ADN, ambos centrales para la patogénesis del CCRC.[221].
Además, la genética del huésped también favorece la presencia de ciertos microorganismos en la patogénesis del CCRC.[222] Los tumores del síndrome de Lynch (SL), que se originan a partir de mutaciones germinales en los genes de reparación del desajuste (MMR), muestran un enriquecimiento de F. nucleatum, pks⁺ E. coli, pero no de ETBF, en comparación con los CCRCs esporádicos con MMR competente. Además, un SNP rs2355016 ubicado en el intrón del canal de potasio rectificador interno sensible a ATP 11 (KCNJ11) se asocia con la abundancia de F. nucleatum en los tumores de CCRC. Este SNP, rs2355016, provocó una menor expresión de KCNJ11, un aumento de Gal-GalNAc en las células de CCRC y una mayor adhesión y invasión mediada por Fap2 de F. nucleatum, lo que promueve la proliferación tumoral.[223] Los componentes dietéticos y sus metabolitos interactúan aún más con la genética del huésped al producir mutaciones o modular el epigenoma, influyendo así en los programas de expresión génica que regulan las respuestas inmunitarias, la proliferación celular y la reparación del ADN. Una amina heterocíclica derivada de los alimentos, la 2-amino-1-metil-6-fenilimidazo[4,5-b]piridina (PhIP), que forma selectivamente aductos en los residuos de guanina, puede inducir la pérdida alélica de los genes MMR, lo que resulta en una deficiencia de MMR e hipermutagénesis.[224] Los ácidos grasos de cadena corta (AGCC) derivados de la fermentación de la fibra, en particular el butirato, funcionan como inhibidores de la histona desacetilasa (HDAC), mientras que los donantes de metilo dietéticos (por ejemplo, folato, colina, betaína) modifican los patrones de metilación del ADN, alterando la accesibilidad de la cromatina en las células epiteliales e inmunitarias. En conjunto, estos efectos epigenéticos pueden moldear el microambiente de la mucosa y modificar la susceptibilidad del huésped a las vías oncogénicas impulsadas por los microorganismos.
Regulación dietética de la fisiología epitelial y la función de barrera.
Otro determinante clave de las dietas proinflamatorias en la patogénesis del CCRC es la alteración de la integridad epitelial y la función de barrera. La mucosa cólica está protegida por un sistema de mucosidad de dos capas, una capa interna estéril y una capa externa microbiana, que juntas protegen el epitelio de los alimentos y las toxinas dietéticas, los antígenos luminales y los microorganismos. La evidencia emergente sugiere que las dietas de estilo occidental o sin fibra comprometen esta barrera protectora al promover la expansión de los microorganismos que degradan la mucosidad y erosionan la capa de mucosidad glucosilada y/o al suprimir la expresión de Muc2 en el colon, aumentando así la vulnerabilidad epitelial a las patologías cólicas inducidas por los microorganismos.[23],[225],[226] Además, los estudios preclínicos han demostrado que los emulsionantes dietéticos o los aditivos alimentarios, como la carboximetilcelulosa (CMC) y el polisorbato 80, alteran la arquitectura de la mucosidad al alterar el tamaño y el grosor de los poros de la mucosidad, lo que desencadena la inflamación de la mucosa y la disfunción de la barrera.[227],[228] La alteración de la barrera permite que las bacterias patógenas, como pks⁺ E. coli, se adhieran estrechamente al epitelio, lo que amplifica su genotoxicidad.[23],[225],[226]
Los cambios inducidos por la dieta en el metabolismo microbiano también comprometen la fisiología epitelial. Las dietas basadas en carne favorecen la expansión de las bacterias reductoras de sulfato, lo que resulta en un aumento del sulfuro de hidrógeno (H2S), un metabolito microbiano que es proinflamatorio y citotóxico en concentraciones fisiológicamente relevantes.[229],[230] Se ha informado que el aumento de la abundancia de taxones productores de H2S, incluidos Bilophila, Desulfovibrio, Bilophila wadsworthia y Fusobacterium, en pacientes con colitis y CCRC se asocia con daño del ADN epitelial, hiperproliferación de las células epiteliales del colon y alteración de la integridad de la barrera.[231-233] En una concentración de milimolar, el H2S induce estrés reductivo e inhibe la citocromo oxidasa, suprimiendo así la fosforilación oxidativa y la generación de ATP en las células epiteliales del colon.[234] De manera similar, el hierro de la carne roja aumenta la abundancia de bacterias que degradan la mucosidad, como Akkermansia muciniphila, en el colon, y promueve la degradación de la mucina e induce la proliferación y la hiperplasia epitelial.[235],[236] De manera similar, las dietas ricas en azúcares simples aumentan la susceptibilidad a la colitis al alterar la diversidad microbiana y enriquecer las bacterias mucolíticas, lo que conduce a la alteración de la integridad de la barrera de la mucosa.[237] El exceso de azúcar también puede alterar el metabolismo energético y la proliferación epitelial de forma independiente de la microbiota.[238] El consumo de alcohol también compromete la integridad de la barrera intestinal al alterar las proteínas de las uniones estrechas, como la zonulina ocludens-1 (ZO-1), lo que aumenta la permeabilidad intestinal, reduce la fermentación microbiana, altera el metabolismo y la morfología epitelial y facilita la captación de carcinógenos luminales. En conjunto, estas alteraciones promueven la hiperproliferación de las células epiteliales y el riesgo de CCRC.[239],[240]
En contraste, las dietas ricas en frutas y verduras favorecen la salud epitelial y la resistencia de la barrera. Una alta ingesta de alimentos de origen vegetal se asocia con un aumento de la abundancia de taxones beneficiosos, incluidos Lactobacillus, Bifidobacterium, Faecalibacterium y Ruminococcus, que a su vez contribuyen a una mayor función de barrera, regulación inmunitaria y homeostasis metabólica epitelial. Estos efectos están mediados en gran medida por las fibras dietéticas, que impulsan la producción de AGCC que refuerzan la integridad de la barrera epitelial y ejercen efectos antiinflamatorios y antineoplásicos.[241-247]
Regulación dietética de la virulencia microbiana en el CCRC.
Los sustratos dietéticos y sus metabolitos microbianos pueden modular directamente la virulencia microbiana al afectar la competencia interbacteriana, la adhesión epitelial y la expresión de los genes de virulencia. Se ha demostrado que la inflamación aumenta la expresión de los genes de virulencia, como la isla pks en E. coli, mientras que las intervenciones antiinflamatorias, como la terapia anti-TNF, suprimen su expresión,[248], lo que destaca que los factores inflamatorios, incluidos los dietéticos, pueden modular la virulencia de los microorganismos asociados al CCRC para influir en la carcinogénesis colorrectal. La evidencia epidemiológica indica que una alta ingesta de fibra dietética se correlaciona con una menor carga intratumoral de pks⁺ E. coli y F. nucleatum, y una reducción del riesgo de CCRC. En consonancia con estos hallazgos, nosotros y otros hemos informado del efecto protector de la inulina sobre el desarrollo del CCRC.[23],[191],[249] Nuestro estudio demostró que la suplementación de una dieta baja en carbohidratos y baja en fibra con inulina protege a los ratones Il10⁻/⁻ de la tumorigénesis inducida por pks⁺ E. coli.[23] Sin embargo, un estudio de cultivo bacteriano in vitro muestra que la inulina puede aumentar la expresión de la fosfopanteteinil transferasa clbA, una enzima clave para la síntesis de colibactina,[250] y, en consecuencia, en ratones ApcMin/+, la inulina dietética aumentó la genotoxicidad dependiente de la colibactina y la formación de tumores.[251] Estas aparentes discrepancias podrían explicarse por las diferencias en los modelos de ratón, la composición de la microbiota intestinal, la etapa del CCRC y la dosis de fibra,[249], lo que enfatiza que el impacto de la fibra dietética en el CCRC depende de la composición microbiana, la fisiología o la genética del huésped y el contexto tumorigénico. Un estudio reciente ha informado que las dietas prudentes ricas en cereales integrales y fibra dietética pueden reducir el riesgo de CCRC positivo para F. nucleatum, pero no de CCRC negativo para F. nucleatum, lo que apoya un posible papel de microorganismos específicos en la mediación de la asociación entre la dieta y los neoplasmas colorrectales.[252]
Otros factores dietéticos también influyen en la producción de toxinas microbianas. Una alta ingesta de hierro suprime la transcripción de clbA y la síntesis de colibactina a través de una vía no canónica Fur/RyhB,[253], mientras que la espermidina, que es abundante en las legumbres, la soja y los cereales, aumenta la producción de colibactina.[254] La expresión de la toxina Bacteroides fragilis enterotoxigénica (BFT) se inhibe mediante glucosa, galactosa y carbohidratos fermentables de origen vegetal, pero puede aumentar con el estrés por oxígeno y calor,[76], aunque su influencia en la tumorigénesis requiere más investigación. De manera similar, las adhesinas y los factores de virulencia de Fusobacterium, como Fap2 y FadA, pueden reducirse con la aspirina in vitro,[255], lo que sugiere que la dieta o los agentes farmacológicos pueden modular la patogenicidad de Fusobacterium. Este tema de la modulación dietética de la virulencia microbiana es especialmente relevante dada la amplia utilización de pks⁺ E. coli Nissle 1917 (EcN) como probiótico, una cepa capaz de producir colibactina[256] y causar daño y mutaciones en el ADN.[257] Aunque EcN exhibe una menor genotoxicidad y una menor adhesión epitelial en comparación con las cepas de pks⁺ E. coli asociadas al CCRC,[60], su potencial genotóxico inherente puede aumentar en determinadas condiciones microambientales. Por lo tanto, se necesitan más estudios que examinen EcN en diversas condiciones dietéticas para aclarar su posible impacto en el riesgo de CCRC.
En conjunto, estos hallazgos destacan los vínculos mecánicos críticos entre los factores dietéticos, la comunidad microbiana intestinal, la fisiología de la mucosa del huésped y el desarrollo del CCRC. Si bien ahora es evidente que los factores dietéticos pueden modular tanto la composición como la actividad funcional de la microbiota intestinal implicada en la patogénesis del CCRC (Tabla 1), la mayoría de las pruebas existentes siguen siendo en gran medida correlativas y carecen de validación funcional, lo que limita la capacidad de establecer relaciones causales definitivas entre las alteraciones microbianas inducidas por la dieta y la patogénesis del CCRC.
Conclusiones y perspectivas
La microbiota intestinal ofrece grandes posibilidades como fuente de biomarcadores para el diagnóstico, el pronóstico y la estratificación terapéutica del CCRC, con taxones como E. coli productora de colibactina, F. nucleatum y B. fragilis enterotoxigénica que están relacionados con la iniciación y la progresión del tumor. El perfilado de la microbiota a partir de muestras fecales ofrece una herramienta no invasiva para la detección y la estadificación tempranas, y las firmas microbianas pueden predecir la respuesta al tratamiento, lo que permite identificar a los pacientes con alto riesgo de recurrencia. La integración del análisis de la microbiota con el aprendizaje automático y la inteligencia artificial podría mejorar aún más la precisión predictiva y acelerar la traslación clínica. Más allá de su potencial diagnóstico, las estrategias que manipulan la microbiota, como las intervenciones dietéticas, los probióticos o el trasplante de microbiota fecal, ofrecen oportunidades para prevenir el CCRC o mejorar los resultados terapéuticos mediante la modulación de las respuestas inmunitarias y la reducción de la inflamación.[258-263] Sin embargo, varios desafíos dificultan la implementación clínica, incluido el alto grado de variabilidad interindividual, la falta de protocolos estandarizados de muestreo y análisis, la comprensión incompleta de las interacciones huésped-microbiota-inmunidad, las preocupaciones de seguridad, particularmente en pacientes inmunocomprometidos, y la evidencia limitada de grandes ensayos controlados aleatorios. Persisten lagunas críticas en el conocimiento con respecto a los umbrales de exposición y la duración de la colonización por microorganismos genotóxicos necesarios para impulsar las mutaciones oncogénicas, los factores del huésped y dietéticos que determinan la susceptibilidad y las posibles interacciones sinérgicas entre múltiples microorganismos asociados al CCRC. Además, si bien los estudios experimentales destacan la influencia de la dieta en la genotoxicidad microbiana, la traslación de estos hallazgos a las poblaciones humanas es compleja, y no se puede asumir que los cambios en la composición microbiana sean causales sin una validación mecánica directa. Abordar estos desafíos requerirá esfuerzos multidisciplinarios, el desarrollo de herramientas de perfilado de la microbiota de precisión y estudios traslacionales rigurosos para establecer estrategias seguras y eficaces basadas en la microbiota para la prevención y la terapia del CCRC.
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