La cuproptosis representa una prometedora estrategia terapéutica para el cáncer; sin embargo, su aplicación clínica sigue siendo limitada. Observamos niveles elevados de cobre y un aumento en la expresión de DLAT, un gen clave procuproptótico, en los tejidos de cáncer colorrectal (CCR), lo que sugiere una susceptibilidad inherente a la cuproptosis.
Además, NAT10 mejora la estabilidad del ARNm de DLAT al mediar su modificación de N4-acetilcitosina (ac4C), promoviendo así la cuproptosis. También descubrimos que la lactilación de NAT10 en la lisina 426 (K426) aumenta la actividad catalítica de NAT10. Por el contrario, SIRT1 media la deslactilación de NAT10-K426, lo que conduce a la inhibición de la cuproptosis. La combinación de elesclomol (un inductor de la cuproptosis) y selisistat (un inhibidor de SIRT1) indujo eficazmente la cuproptosis en el CCR.
Cabe destacar que la reducción de DLAT soluble inducida por el tratamiento con elesclomol se encontró que aumentaba la lactilación de NAT10-K426.
Además, la suplementación con DLAT establece un ciclo de retroalimentación positiva que amplifica la cuproptosis.
Estos resultados subrayan el papel fundamental de la lactilación no histona de NAT10 en la cuproptosis tumoral y resaltan el potencial terapéutico de dirigir esta vía para el tratamiento del CCR.
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