La activación anormal de la vía Wnt/β-catenina impulsa la tumorigénesis del cáncer colorrectal (CCR), pero las terapias dirigidas eficaces siguen siendo esquivas. Dado que se ha establecido que HPCAL1 tiene funciones duales, tanto supresoras de tumores como oncogénicas, en otros tipos de cáncer, este estudio investiga su función en el CCR para evaluar su potencial terapéutico. Los análisis bioinformáticos de conjuntos de datos de CCR de acceso público, respaldados por estudios de cohortes internos, vincularon la alta expresión de HPCAL1 en los tejidos primarios de CCR con factores clinicopatológicos asociados con la metástasis y el empeoramiento de los resultados en los pacientes. Los estudios de silenciamiento y sobreexpresión en líneas celulares mostraron que HPCAL1 contribuye positivamente a la motilidad y la invasión de las células de CCR, así como a la proliferación in vitro e in vivo en xenoinjertos.
El secuenciamiento de ARN vinculó la expresión de HPCAL1 con la vía Wnt/β-catenina, demostrando correlaciones positivas con los ligandos Wnt en modelos de CCR y muestras clínicas. Los enfoques bioquímicos mostraron que HPCAL1 aumentó la activación y la localización nuclear de β-catenina.
Además, HPCAL1 formó complejos distintos con β-catenina en tándem con los factores de transcripción TCF7 o p65, que a su vez transactivaron diferencialmente los ligandos Wnt6, Wnt7A y Wnt11. En particular, la actividad antitumoral de la desloratadina contra las células de CCR, un inhibidor farmacológico de HPCAL1, funcionó al reducir la expresión de Wnt6, Wnt7A y Wnt11 y suprimir la señalización de Wnt/β-catenina. En conjunto, estos hallazgos indican que HPCAL1 es un contribuyente importante a la agresividad clínica del CCR, con efectos oncogénicos intrínsecamente vinculados al mantenimiento de la activación de la vía Wnt canónica.
Además, los experimentos de orientación farmacológica proporcionan evidencia de prueba de concepto para promover a HPCAL1 como un objetivo terapéutico para contrarrestar la activación de la señalización de Wnt/β-catenina en el cáncer colorrectal.
La activación anormal de la vía Wnt/β-catenina impulsa la tumorigénesis del cáncer colorrectal (CCR); sin embargo, las terapias dirigidas eficaces siguen siendo esquivas. Dada la función dual de HPCAL1, ya establecida, como supresor tumoral y oncogén en otros cánceres, este estudio investiga su función en el CCR para evaluar su potencial terapéutico. Los análisis bioinformáticos de conjuntos de datos de CCR disponibles públicamente, respaldados por estudios de cohortes internos, vincularon la alta expresión de HPCAL1 en los tejidos primarios de CCR con factores clinicopatológicos asociados con la metástasis y el empeoramiento de los resultados en los pacientes. Los estudios de silenciamiento y sobreexpresión en líneas celulares mostraron que HPCAL1 contribuye positivamente a la motilidad y la invasión de las células de CCR, así como a la proliferación in vitro e in vivo en xenoinjertos. El secuenciamiento de ARN vinculó la expresión de HPCAL1 con la vía Wnt/β-catenina, demostrando correlaciones positivas con los ligandos Wnt en modelos de CCR y muestras clínicas. Los enfoques bioquímicos mostraron que HPCAL1 aumentó la activación y la localización nuclear de β-catenina. Además, HPCAL1 formó complejos distintos con β-catenina junto con los factores de transcripción TCF7 o p65, que a su vez transactivaron diferencialmente los ligandos Wnt6, Wnt7A y Wnt11. En particular, la actividad antitumoral de la desloratadina contra las células de CCR, un inhibidor farmacológico de HPCAL1, funcionó al reducir la expresión de Wnt6, Wnt7A y Wnt11 y suprimir la señalización de Wnt/β-catenina. En conjunto, estos hallazgos indican que HPCAL1 es un contribuyente importante a la agresividad clínica del CCR, con efectos oncogénicos intrínsecamente vinculados al mantenimiento de la activación de la vía canónica de Wnt. Además, los experimentos de orientación farmacológica proporcionan pruebas de principio para promover a HPCAL1 como un objetivo terapéutico para contrarrestar la activación de la señalización de Wnt/β-catenina en el cáncer colorrectal.
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Agradecimientos
Esta investigación fue apoyada por la Fundación Nacional de Ciencias Naturales de China (82103226, 82470184), el Programa de Capacitación de Talentos de Innovación Científica y Tecnológica para la Salud y el Bienestar de Jóvenes y de Mediana Edad de la Provincia de Henan (YQRC2024002). El gráfico del resumen fue creado con FigDraw (www.figdraw.com).
Información de los autores
Autores y afiliaciones
Instituto de Hematología, Laboratorio Clave de Henan de Aplicación Clínica de Células Madre y Tecnología Clave, Hospital del Pueblo de la Universidad de Zhengzhou, Hospital del Pueblo Provincial de Henan, Escuela de Medicina Clínica de la Universidad de Henan, Zhengzhou, Henan, China
Linna Cheng, Huiyang Zhang, Liqun Guo y Zunmin Zhu
Instituto de Investigación Traslacional, Hospital del Pueblo de la Universidad de Zhengzhou, Hospital del Pueblo Provincial de Henan, Escuela de Medicina Clínica de la Universidad de Henan, Zhengzhou, Henan, China
Qing Zhang, Yuanyuan Zhang, Shuai Zhou y Rick F. Thorne
Departamento de Patología, Hospital del Pueblo de la Universidad de Zhengzhou, Hospital del Pueblo Provincial de Henan, Escuela de Medicina Clínica de la Universidad de Henan, Zhengzhou, Henan, China
Qi Xie
Primer Departamento de Cirugía Gastrointestinal, Centro de Investigación Provincial de Henan para el Control de Precisión de la Ingeniería de Tumores del Tracto Digestivo, Hospital del Pueblo de la Universidad de Zhengzhou, Hospital del Pueblo Provincial de Henan, Escuela de Medicina Clínica de la Universidad de Henan, Zhengzhou, Henan, China
Dongpeng Wen, Wenchao Chen, Zhikai Wang y Jiancheng Zhang
Autores
Linna Cheng
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Huiyang Zhang
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Liqun Guo
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Autores correspondientes
Correspondencia a Rick F. Thorne o Zunmin Zhu.
Declaraciones éticas
Conflictos de intereses
Los autores declaran no tener conflictos de intereses.
Declaración ética
Este estudio fue aprobado por el Comité de Ética del Hospital del Pueblo Provincial de Henan (Número de aprobación: 2021-144) y el Comité de Cuidado y Uso de Animales de la Universidad de Zhengzhou (Número de aprobación: ZZU-LAC20230526 [23]). Todos los métodos se realizaron de acuerdo con las directrices y regulaciones pertinentes.
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Cheng, L., Zhang, H., Guo, L. et al. HPCAL1 promueve la progresión del cáncer colorrectal a través de la regulación al alza de los ligandos de Wnt mediados por TCF7/p65 y la activación de la vía de Wnt/β-catenina. Oncogenesis (2026). https://doi.org/10.1038/s41389-026-00618-0
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Recibido: 8 de julio de 2025
Revisado: 11 de marzo de 2026
Aceptado: 11 de abril de 2026
Publicado: 6 de mayo de 2026
DOI: https://doi.org/10.1038/s41389-026-00618-0
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