La inmunoterapia sigue siendo en gran medida ineficaz en el cáncer colorrectal (CCR), especialmente en los tumores con estabilidad microsatélite (MSS), que representan la mayoría de los casos.
Sin embargo, la complejidad de la heterogeneidad intratumoral ha dificultado la definición de programas intrínsecos al tumor que impulsan la resistencia inmunitaria. Aquí, identificamos una población de células cancerosas que emerge predominantemente en los CCR MSS en estadio avanzado. Estas células exhiben características similares a las de las células madre, pero activan de forma aberrante un programa transcripcional inhibidor de WNT, caracterizado por una alta expresión de NOTUM. Denominamos a estas células células cancerosas inhibidoras de WNT/β-catenina (WICC).
Las WICC están enriquecidas en tumores con exclusión inmunitaria, se correlacionan con una reducción de la infiltración de células T CD8+ y se inducen tanto en tumores primarios de CCR humanos como en tumoroideos derivados de pacientes. La ablación selectiva de las WICC o la eliminación genética de NOTUM mejora la citotoxicidad mediada por las células T CD8+, lo que revela un mecanismo intrínseco al tumor de evasión inmunitaria y designa el eje WICC-NOTUM como un objetivo terapéutico selectivo y manejable para superar la resistencia a la inmunoterapia en el CCR.
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