El cáncer colorrectal (CCR) presenta una heterogeneidad pronóstica considerable, y los inhibidores de los puntos de control inmunitario solo benefician a aproximadamente el 10-15% de los pacientes con un estado de deficiencia en la reparación del desajuste (dMMR) o alta inestabilidad de microsatélites (MSI-H).
Por lo tanto, existe una necesidad urgente de herramientas de estratificación de riesgo que sean tanto biológicamente interpretables como clínicamente aplicables. Integramos datos transcriptómicos y clínicos de las cohortes TCGA-COAD/READ y GEO-GSE39582, que comprenden 1209 casos, e identificamos 25 genes relacionados con las interleucinas (IRG). Mediante el análisis de agrupamiento por consenso, definimos dos subtipos moleculares distintos. En la cohorte de entrenamiento, la regresión de Cox LASSO identificó 12 IRG para construir un modelo de puntuación de riesgo pronóstico, que posteriormente se validó tanto en una cohorte independiente como en el conjunto de datos combinado.
El microambiente inmuno-estromal se caracterizó utilizando CIBERSORT, el análisis de enriquecimiento de conjuntos de genes de muestra única (ssGSEA) y el algoritmo ESTIMATE. La expresión de IL20RB se evaluó mediante PCR cuantitativa (qPCR) e inmunohistoquímica (IHC), y su función se evaluó mediante ensayos de silenciamiento mediado por ARN de interferencia (siRNA). El modelo de riesgo alcanzó valores de AUC de 0,683, 0,684 y 0,629 para la supervivencia global (SG) a 1, 3 y 5 años, respectivamente, en la cohorte combinada. Después del ajuste por estadio TNM y edad, la puntuación de riesgo siguió siendo un factor pronóstico independiente.
El grupo de alto riesgo exhibió un fenotipo "inmuno-frío, rico en estroma", caracterizado por el enriquecimiento de macrófagos M2 y neutrófilos. En contraste, el grupo de bajo riesgo mostró un fenotipo "inmuno-inflamado", con un aumento de la infiltración de células T CD8⁺ y células NK. IL20RB se sobreexpresó significativamente en los tejidos y las líneas celulares de CCR, y su silenciamiento suprimió la proliferación, la migración y la invasión celular. Se estableció y validó un nuevo modelo pronóstico basado en IRG en CCR, lo que demuestra su capacidad para predecir la SG y para diferenciar eficazmente entre los microambientes tumorales inmuno-inflamados ("calientes") y no inflamados ("fríos").
La sobreexpresión y la relevancia funcional de IL20RB sugieren su participación en el fenotipo inmuno-frío, rico en estroma, lo que proporciona evidencia experimental y sienta las bases para una mayor investigación de las vías de señalización relacionadas con las IL en la progresión del CCR y la terapia dirigida.
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