El tratamiento con inhibidores de los puntos de control inmunitario en el cáncer colorrectal (CCR) ha beneficiado en gran medida a los pacientes con inestabilidad de microsatélites alta (MSI-H), pero no a la mayor proporción de pacientes con tumores con inestabilidad de microsatélites baja (MSS). Esta dicotomía clínica ha reforzado la idea de que una alta carga mutacional es el principal impulsor de la inmunogenicidad tumoral y que el CCR MSS no responde porque es "pobre en antígenos". Para poner a prueba directamente esta premisa y definir los orígenes de los antígenos tumorales presentados, integramos la inmunopeptidómica de la clase I del HLA y el ARN-seq correspondiente de 26 tumores primarios de CCR que abarcan los subtipos MSI-H y MSS. Utilizando bases de datos proteogenómicas canónicas específicas del paciente y específicas del cáncer, identificamos 115.292 péptidos únicos asociados al MHC (MAP) en 61 alelos HLA, con una media de 9.292 MAP por tumor y sin diferencias significativas en el recuento de MAP entre los tumores MSI-H y MSS.
En total, identificamos 266 antígenos tumorales, todos codificados por secuencias genómicas no mutadas, que comprenden 70 antígenos tumorales específicos expresados de forma aberrante (aeTSA) y 196 antígenos asociados al tumor (TAA). En nuestra cohorte, los tumores MSS presentaron más TAA y un número comparable de aeTSA por tumor en relación con los tumores MSI-H. En los análisis estratificados de TCGA-COAD (483 tumores), los tumores MSS produjeron más aeTSA y TAA presentables por paciente que los tumores MSI-H. En ambos subtipos, los aeTSA surgieron predominantemente de la traducción intrónica, el uso de la región no traducida (UTR), la activación de retroelementos y la transcripción similar a la de la línea germinal, incluidos los aeTSA recurrentes de PIWIL1, L1TD1 y los loci de retrovirus endógenos.
En conjunto, estos datos demuestran que el CCR MSS no es pobre en antígenos y destacan la traducción no canónica como un contribuyente importante, y hasta ahora poco valorado, al inmunopeptidoma del CCR.
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