Creación de una plataforma sólida para estudios iniciados por investigadores: la experiencia de I-CARE.

Las enfermedades inflamatorias intestinales (EII), incluidas la enfermedad de Crohn (EC) y la colitis ulcerosa (CU), son enfermedades inflamatorias crónicas de curso vital, de origen inmunitario, que se caracterizan por episodios de exacerbación y remisión que pueden provocar lesiones intestinales irreversibles y una discapacidad grave a lo largo de la vida.^[1] Las EII afectan a más de 2,5 y 1 millón de residentes en Europa y los Estados Unidos, respectivamente.^[2], ^[3] Los fármacos biológicos, incluidos los que se dirigen al factor de necrosis tumoral, han revolucionado el tratamiento médico de las EII en los últimos 30 años, pero el equilibrio beneficio-riesgo de los fármacos biológicos sigue siendo poco conocido.^[4] Es importante destacar que los ensayos clínicos aleatorizados (ECA) no pueden evaluar el riesgo de eventos adversos graves con una baja incidencia, como el cáncer, debido a un tamaño de muestra inadecuado, además de la naturaleza selectiva de los pacientes incluidos.

Los datos del mundo real (DMR) se definen generalmente como los datos que se recopilan de forma rutinaria fuera de un ensayo clínico y pueden recopilarse mediante múltiples métodos.^[5] Los DMR pueden recopilarse principalmente con fines de investigación (datos primarios), pero el 90% de los DMR utilizados para la investigación se recopilan inicialmente con fines distintos a la investigación (datos secundarios),^[6] en particular, las bases de datos de salud administrativas. Las bases de datos de salud administrativas pueden incluir una gran muestra en un entorno basado en la población.^[7] Por otro lado, la exposición al tratamiento se basa en la administración, los diagnósticos se basan en los códigos de facturación y no se recopilan los parámetros clínicos, como los síntomas clínicos. En el contexto de las EII, no se recopilan los datos de actividad de la enfermedad basados en parámetros clínicos, de imagen y endoscópicos, y se consideran en los estudios basados en bases de datos de salud administrativas los marcadores sustitutivos basados en las hospitalizaciones y cirugías relacionadas con las EII. Si bien el uso de estos marcadores sustitutivos ha dado lugar a una replicación exitosa de los ECA,^[8], ^[9], plantea la cuestión de la confusión residual relacionada con una evaluación inexacta de la actividad de la enfermedad de las EII a lo largo del tiempo.

El bajo uso de los datos de investigación primaria pone de manifiesto los retos que implica la recopilación de datos para la investigación, lo que se debe a los costes mucho más elevados y a la falta de tiempo dedicado a la recopilación de datos en comparación con los datos secundarios. Por lo general, se requiere que los asistentes de investigación o los profesionales sanitarios recopilen los datos, lo que tiene un gran impacto en los costes y limita la viabilidad en un entorno con un tiempo limitado para recopilar datos para la investigación. La participación de los pacientes en la investigación ha evolucionado de diversas maneras a lo largo del proceso de investigación, desde su participación en el diseño del estudio y la recopilación de datos hasta la difusión de los resultados.^[10], ^[11] La recopilación de datos por parte de los pacientes tiene el potencial de aumentar la viabilidad de las cohortes iniciadas por los investigadores al reducir la carga de la recopilación de datos para los profesionales sanitarios, al tiempo que aumenta la relevancia de los datos recopilados, en particular para los resultados notificados por los pacientes. Uno de los principales retos de las cohortes prospectivas es mantener la participación de los pacientes a lo largo del tiempo. Identificar los factores predictivos de la interrupción temprana es fundamental para diseñar intervenciones que mejoren la representación y la retención, especialmente para los grupos de alto riesgo.

El estudio I-CARE (Ibd CAncer and seRious infections in Europe) es un estudio de cohorte prospectivo europeo que evalúa la seguridad de los fármacos biológicos en pacientes con EII, y que incluyó a más de 10.000 pacientes en 15 países.^[12] Este estudio tuvo como objetivo informar sobre la experiencia de I-CARE en relación con la participación de los pacientes y los investigadores, y la recopilación de datos, al tiempo que identificaba los factores predictivos de la interrupción temprana debido a la falta de participación de los pacientes.

MATERIALES Y MÉTODOS

El diseño del estudio I-CARE y el protocolo completo se proporcionan en el Material Suplementario.

Participación de los pacientes

SANOIA, un proveedor de servicios especializado en los resultados notificados por los pacientes de forma electrónica (ePRO), desarrolló una herramienta web específica para recopilar información directamente de los pacientes. Esta herramienta facilitó la recopilación periódica de datos de los pacientes mediante el envío de recordatorios electrónicos oportunos para garantizar la finalización del ePRO. Los pacientes participaron en informes mensuales, que incluían, entre otros, detalles sobre (i) el tratamiento actual relacionado con las EII; (ii) la actividad de la enfermedad clínica, la calidad de vida y la discapacidad, según las puntuaciones validadas; (iii) la aparición de pruebas de imagen o endoscopia gastrointestinal, incluido el tipo y la fecha de los procedimientos; (iv) hospitalizaciones, cirugías, infecciones, cáncer y diagnósticos de displasia. Los cánceres de interés no se limitaron a los sitios gastrointestinales. Los pacientes podían notificar cánceres en todas las localizaciones anatómicas, incluidos, entre otros, el ano, el colon, el recto, el intestino delgado y el estómago, así como sitios no gastrointestinales, como la mama, el pulmón y la próstata. La notificación de la displasia se centró en el colon, el esófago y el útero (solo neoplasia intraepitelial cervical de grado 3 [CIN3]). Todos los cuestionarios estaban en su idioma local. Además, se pidió a los pacientes que proporcionaran el informe de hospitalización en caso de hospitalización o el informe de patología en caso de cáncer o displasia. Se estableció un sistema de alerta para notificar a los coordinadores del estudio y a los gestores del proyecto sobre los datos o informes incompletos relativos a las hospitalizaciones, el cáncer o la displasia. Las alertas eran exclusivamente para fines de investigación, lo que garantizaba la integridad de los datos al solicitar a los coordinadores que solicitaran documentos de apoyo cuando los pacientes notificaran los resultados.

En los pacientes que no completaban el ePRO en el plazo previsto después de recibir una notificación electrónica en un plazo de 15 días, se enviaron dos recordatorios por mensaje de texto durante el mes siguiente. En caso de que no se completara ningún ePRO durante un período de 6 meses a pesar de los recordatorios electrónicos y la solicitud del investigador, se censuró el seguimiento y los pacientes no pudieron completar más ePRO.

Participación de los investigadores

Cada investigador identificó a los pacientes elegibles y obtuvo el consentimiento informado por escrito. En la visita de inclusión, los investigadores recopilaron los datos demográficos y las características de la enfermedad de base en un formulario de registro de casos electrónico (eCRF). Durante el seguimiento, se pidió a los investigadores que validaran anualmente un resumen anual y, si era necesario, que corrigieran cualquier información errónea que los pacientes hubieran introducido de forma prospectiva de forma mensual en relación con la exposición al tratamiento. Además, se evaluó la actividad de la enfermedad endoscópica y por imagen utilizando un sistema de puntuación predeterminado y simplificado para la imagen o la endoscopia gastrointestinal declarada por los pacientes. Como médico de referencia del paciente, los investigadores ya conocían cualquier evento clínico antes de que el paciente lo notificara. Los investigadores podían declarar eventos no notificados o modificar los eventos notificados por los pacientes, incluidos los eventos de imagen y endoscopia, las hospitalizaciones, las cirugías, la displasia y el cáncer. Si el paciente no respondía al ePRO después de los dos recordatorios por mensaje de texto, se notificaba al investigador y se le animaba a que se pusiera en contacto con el paciente para fomentar su participación continua.

Metodología de codificación de los resultados

Los pacientes o los investigadores proporcionaron informes anonimizados de hospitalización y patología en caso de hospitalización, displasia o cáncer. Tras la carga de los informes por parte de los coordinadores del estudio o los gestores del proyecto en la plataforma web, cada informe fue validado y la información relacionada se recopiló en el eCRF por un gastroenterólogo. Se creó un comité científico de codificación que incluía al menos a un gastroenterólogo de cada país. Cada miembro del comité asistió a una formación en línea y se pusieron a disposición directrices para garantizar que el proceso de codificación fuera reproducible en todos los países.

Para las hospitalizaciones, los diagnósticos de alta se codificaron utilizando la Clasificación Internacional de Enfermedades, 10.ª edición (CIE-10). La afección por la que se hospitalizó al paciente se definió como el diagnóstico primario y se pudieron codificar hasta 9 diagnósticos asociados. Además, se recopilaron los procedimientos quirúrgicos y se calculó el índice de comorbilidad de Charlson. Para los cánceres y la displasia, la localización y el tipo histológico se codificaron utilizando la Clasificación Internacional de Enfermedades para la Oncología, 3.ª edición (CIE-O-3).

Análisis estadístico

Los pacientes se excluyeron de este estudio si retiraron secundariamente el consentimiento para el uso de sus datos, si faltaban datos sobre la demografía, las características de la enfermedad o la exposición al tratamiento al inicio, o en caso de una entrada duplicada.

Abandono de los pacientes

Evaluamos el número de ePRO completados por cada paciente durante el seguimiento. La recopilación de ePRO a lo largo del tiempo se definió por la proporción de ePRO recopilados según el seguimiento previsto (3 o 6 años según los países, o seguimiento y censura por fallecimiento).

Se consideraron tres grupos de pacientes: pacientes que no completaron ningún ePRO, pacientes que completaron solo un ePRO y pacientes que completaron más de un ePRO. Se evaluaron las características demográficas y clínicas en cada grupo. Además, evaluamos los factores predictivos de la falta de participación efectiva relacionada con la interrupción temprana, definida como ninguno o solo un ePRO completado durante el seguimiento. Se utilizó un análisis de regresión logística binomial para evaluar la relación de las variables demográficas y clínicas con el riesgo de falta de participación efectiva. La selección de variables para el modelo de regresión logística multivariable se guio por un enfoque de gráfico acíclico dirigido (DAG) para identificar posibles vías de confusión (Figura S1, desarrollada con DAGitty^[13]). El DAG identificó la edad como un factor de confusión clave para las asociaciones entre el estado laboral, la duración de la enfermedad, la cirugía previa y la interrupción temprana. La duración de la enfermedad se identificó como un factor de confusión para la relación entre la cirugía previa y la interrupción temprana. Basándose en este marco causal, el modelo multivariable incluyó la edad, el sexo, el estado laboral, la duración de la enfermedad de las EII, la cirugía previa y los antecedentes personales de cáncer para estimar los efectos directos, al tiempo que se controlaba la confusión. Todas las variables se introdujeron simultáneamente sin selección gradual.

Investigadores

En primer lugar, evaluamos el número de pacientes incluidos por investigador y por país. El perfil del investigador se definió por cuartiles basándose en la cohorte general de investigadores.

Entre los pacientes con al menos dos ePRO recopilados, se evaluó la proporción de datos corregidos por el investigador en el resumen anual. Se evaluó el número de pacientes para los que los investigadores: (i) añadieron un evento o una exposición a fármacos biológicos que no había notificado el paciente; (ii) eliminaron un evento o una exposición a fármacos biológicos que había notificado el paciente (es decir, un evento o una exposición a fármacos biológicos que se había notificado incorrectamente); (iii) corrigieron la información relativa a un evento que se había notificado en la fecha correcta. Los eventos considerados fueron el cáncer o la displasia, las infecciones graves definidas como infecciones que requieren hospitalización y la endoscopia o la imagenología gastrointestinal. Considerando cada ePRO por separado, calculamos finalmente la sensibilidad y la especificidad de los datos notificados por los pacientes para el cáncer o la displasia, y las infecciones graves. Los cálculos se realizaron por separado para cada resultado.

Proceso de codificación de los eventos

Entre los pacientes con al menos dos ePRO recopilados, se evaluó el número de eventos notificados por los pacientes, incluido el número de informes recuperados y faltantes. Se evaluó el número medio de códigos de diagnóstico de alta hospitalaria.

Los análisis se realizaron utilizando el software estadístico SAS (V.9.4) (SAS Institute).

Participación de los pacientes

SANOIA, un proveedor de servicios especializado en Resultados Informados por el Paciente Electrónicos (ePRO), desarrolló una herramienta web específica para recopilar información directamente de los pacientes. Esta herramienta facilitó la recopilación periódica de datos de los pacientes mediante el envío de recordatorios electrónicos oportunos para garantizar la finalización de los ePRO. Los pacientes participaron en informes mensuales, incluyendo, notablemente, detalles sobre (i) el tratamiento actual relacionado con la enfermedad inflamatoria intestinal (EII); (ii) la actividad clínica de la enfermedad, la calidad de vida y la discapacidad, según puntuaciones validadas; (iii) la realización de pruebas de imagen o endoscopia gastrointestinal, incluyendo la fecha y el tipo de procedimientos; (iv) hospitalizaciones, cirugías, infecciones, cáncer y diagnósticos de displasia. Los cánceres de interés no se limitaron a los sitios gastrointestinales. Los pacientes podían informar sobre cánceres en todas las localizaciones anatómicas, incluyendo, entre otros, ano, colon, recto, intestino delgado y estómago, así como sitios no gastrointestinales como mama, pulmón y próstata. La información sobre displasia se centró en el colon, el esófago y el útero (solo neoplasia intraepitelial cervical de grado 3 [CIN3]). Todos los cuestionarios estaban en su idioma local. Además, se pidió a los pacientes que proporcionaran el informe de hospitalización en caso de hospitalización o el informe de patología en caso de cáncer o displasia. Se estableció un sistema de alertas para notificar a los coordinadores del estudio y a los gestores del proyecto sobre datos o informes incompletos relacionados con hospitalizaciones, cáncer o displasia. Las alertas fueron exclusivamente para fines de investigación, lo que garantizó la integridad de los datos al solicitar a los coordinadores que soliciten documentos de respaldo cuando los pacientes informaran sobre los resultados.

En los pacientes que no completaron el ePRO en el plazo establecido después de recibir una notificación electrónica en un plazo de 15 días, se enviaron dos recordatorios por mensaje de texto durante el mes siguiente. En caso de que no se completara ningún ePRO durante un período de 6 meses a pesar de los recordatorios electrónicos y la solicitud del investigador, el seguimiento se censuró y los pacientes no pudieron completar más ePRO.

Implicación del investigador

Cada investigador identificó a los pacientes elegibles y obtuvo el consentimiento informado por escrito. En la visita de inclusión, los investigadores recopilaron los datos demográficos y las características de la enfermedad de referencia en un formulario de registro de casos electrónico (eCRF). Durante el seguimiento, se pidió a los investigadores anualmente que validaran un resumen anual y, si era necesario, corrigieran cualquier información errónea que los pacientes hubieran ingresado de forma prospectiva de forma mensual con respecto a la exposición al tratamiento. Además, la actividad de la enfermedad endoscópica y por imagen se evaluó utilizando un sistema de puntuación predeterminado y simplificado para las pruebas de imagen o la endoscopia gastrointestinal declaradas por los pacientes. Como médico de referencia del paciente, los investigadores ya conocían cualquier evento clínico antes de que el paciente lo informara. Los investigadores podían declarar eventos no informados o modificar los eventos informados por los pacientes, incluyendo la realización de pruebas de imagen y endoscopia, hospitalizaciones, cirugías, displasia y cáncer. Si el paciente no respondía al ePRO después de los dos recordatorios por mensaje de texto, se notificaba al investigador y se le animaba a que se pusiera en contacto con el paciente para fomentar la participación continua.

Metodología de codificación de los resultados

Los pacientes o los investigadores proporcionaron informes anonimizados de hospitalización y patología en caso de hospitalización, displasia o cáncer. Después de que los coordinadores del estudio o los gestores del proyecto cargaran los informes en la plataforma web, cada informe se validó y la información relacionada se recopiló en el eCRF por un gastroenterólogo. Se creó un comité científico de codificación que incluía al menos a un gastroenterólogo de cada país. Cada miembro del comité asistió a una formación en línea y se proporcionaron directrices para garantizar que el proceso de codificación fuera reproducible en todos los países.

Para las hospitalizaciones, los diagnósticos al alta se codificaron utilizando la Clasificación Internacional de Enfermedades, 10.ª edición (CIE-10). La afección de salud por la que se hospitalizó al paciente se definió como el diagnóstico primario y se pudieron codificar hasta 9 diagnósticos asociados. Además, se recopilaron los procedimientos quirúrgicos y se calculó el índice de comorbilidad de Charlson. Para los cánceres y la displasia, el sitio y el tipo histológico se codificaron utilizando la Clasificación Internacional de Enfermedades para la Oncología, 3.ª edición (CIE-O-3).

Análisis estadístico

Los pacientes se excluyeron de este estudio si retiraron secundariamente el consentimiento para el uso de sus datos, si faltaban datos sobre la demografía, las características de la enfermedad o la exposición al tratamiento al inicio, o en caso de una entrada duplicada.

Abandono de los pacientes

Evaluamos el número de ePRO completados por cada paciente durante el seguimiento. La recopilación de ePRO a lo largo del tiempo se definió por la proporción de ePRO recopilados según el seguimiento previsto (3 o 6 años según los países, o seguimiento y censura debido a la muerte).

Se consideraron tres grupos de pacientes: pacientes que no completaron ningún ePRO, pacientes que completaron solo un ePRO y pacientes que completaron más de un ePRO. Se evaluaron las características demográficas y clínicas en cada grupo. Además, evaluamos los predictores de la falta de participación efectiva relacionada con la retirada temprana, definida como ninguno o solo un ePRO completado durante el seguimiento. Se utilizó un análisis de regresión logística binomial para evaluar la relación de las variables demográficas y clínicas con el riesgo de falta de participación efectiva. La selección de variables para el modelo de regresión logística multivariable se guio por un enfoque de gráfico acíclico dirigido (DAG) para identificar posibles vías de confusión (Figura
S1, desarrollada con DAGitty^[13]). El DAG identificó la edad como un factor de confusión clave para las asociaciones entre el estado laboral, la duración de la enfermedad, la cirugía previa y la retirada temprana. La duración de la enfermedad se identificó como un factor de confusión para la relación entre la cirugía previa y la retirada temprana. Basándose en este marco causal, el modelo multivariable incluyó la edad, el sexo, el estado laboral, la duración de la enfermedad inflamatoria intestinal, la cirugía previa y los antecedentes personales de cáncer para estimar los efectos directos al controlar la confusión. Todas las variables se introdujeron simultáneamente sin selección gradual.

Investigadores

Primero, evaluamos el número de pacientes incluidos por cada investigador y por país. El perfil del investigador, basado en el número de pacientes incluidos, se definió por cuartiles basándose en la cohorte general de investigadores.

Entre los pacientes con al menos dos ePRO recopilados, se evaluó la proporción de datos corregidos por el investigador en el resumen anual. Se determinó el número de pacientes para los que los investigadores: (i) añadieron un evento o una exposición biológica que no fue informado por el paciente; (ii) eliminaron un evento o una exposición biológica que fue informado por el paciente (es decir, un evento o una exposición biológica que fue informado incorrectamente); (iii) corrigieron la información relacionada con un evento que fue informado en la fecha correcta. Los eventos considerados fueron el cáncer o la displasia, las infecciones graves definidas como infecciones que requieren hospitalización y la endoscopia o la imagenología gastrointestinal. Considerando cada ePRO por separado, finalmente calculamos la sensibilidad y la especificidad de los datos informados por el paciente para el cáncer o la displasia, y las infecciones graves. Los cálculos se realizaron por separado para cada resultado.

Proceso de codificación de eventos

Entre los pacientes con al menos dos ePRO recopilados, se evaluó el número de eventos informados por los pacientes, incluido el número de informes recuperados y faltantes. Se evaluó el número medio de códigos de diagnóstico de alta hospitalaria.

Los análisis se realizaron utilizando el software estadístico SAS (V.9.4) (SAS Institute).

RESULTADOS

Pacientes

Un total de 13.262 pacientes dieron su consentimiento por escrito, de los cuales 139 posteriormente se negaron a que se utilizaran sus datos, 265 fueron duplicados de pacientes ya incluidos y 12 tenían datos insuficientes recopilados al inicio, lo que dejó 12.846 pacientes incluidos en el análisis (Figura
1). Más del 75% (n = 10.192, 79,3%) de los pacientes completaron más de un ePRO, mientras que 425 (3,3%) y 2229 (17,4%) completaron solo uno o ningún ePRO, respectivamente. La mayoría de los pacientes se incluyeron en Francia (n = 3697, 28,8%) y el Reino Unido (n = 2841, 22,1%).

Las características de referencia según cada grupo se proporcionan en la Tabla
1. Después de agrupar a los pacientes con solo un ePRO y ningún ePRO, el sexo masculino, la edad más joven y estar desempleado o ser estudiante se asociaron con la retirada temprana en el análisis univariado. (Tabla
2). La duración de la enfermedad inflamatoria intestinal y los antecedentes de cirugía abdominal se asociaron con un menor riesgo de retirada temprana. En el análisis multivariable, el sexo masculino, la edad más joven, el estado laboral y la falta de antecedentes de cirugía abdominal se asociaron con la retirada temprana. (Tabla
2).

Entre los pacientes que completaron más de un ePRO, 7877 pacientes (77,3%) completaron un ePRO en los últimos 6 meses antes del final del estudio (ya sea 3 años o hasta 6 años de seguimiento según la fecha de finalización del estudio). Se propuso una extensión del seguimiento a 6 años a 3340 pacientes (32,8% de los pacientes con datos evaluables), de los cuales el 85,8% (2867) aceptaron extender su seguimiento y el 83,4% (2787) completaron al menos un ePRO durante la extensión del seguimiento. (Figura
S2) El riesgo acumulativo de la retirada del estudio desde el inicio de la cohorte hasta el año 3 se proporciona en la Figura
2 y desde el año 3 hasta el año 6 en los pacientes con extensión del seguimiento en la Figura
S3. La tasa de retirada mensual fue estable a lo largo del tiempo durante el primer año (Figura
S4). La Figura
3 proporciona la proporción de ePRO recopilados a lo largo del tiempo. Durante el primer año, el 72,8% de los pacientes completaron todos los ePRO, mientras que el 56,4% completaron todos los ePRO durante el año 3.

Investigadores

Un total de 502 investigadores participaron en el estudio. El número medio de investigadores en cada país fue de 24 (cuartil inferior-cuartil superior, 11-41), con el mayor número de investigadores en Francia (n = 115, 22,9%), seguido del Reino Unido (n = 86, 17,1%).

El número medio de pacientes incluidos por investigador fue de 22 (ICR, 14-31). No hubo diferencias estadísticamente significativas con respecto al número de pacientes incluidos por investigador según cada país. La distribución de la inclusión por investigador según cada país se proporciona en la Figura S5.

Los investigadores validaron 29.676 (90,3%) de las 32.863 recopilaciones anuales de los 374.549 cuestionarios electrónicos (ePRO) de 10.192 pacientes. En general, el 13,9% de los pacientes (n = 1.422) informó haber padecido cáncer o displasia (4,8%, n = 486) o infecciones graves (10,0%, n = 1.015) durante el seguimiento. De los 486 pacientes que informaron haber padecido cáncer o displasia, el 52,5% (n = 252) vieron modificados sus datos por los investigadores. Los investigadores realizaron 284 modificaciones en estos 252 pacientes. De estas modificaciones, el 23,6% consistió en añadir un cáncer que no había sido informado por los pacientes, el 74,3% consistió en eliminar un cáncer que había sido informado erróneamente por los pacientes y el 2,1% consistió en modificar la información relacionada con un cáncer que había sido informado en la fecha correcta. En general, el 10% de los pacientes (n = 1.015) informó haber padecido infecciones graves; de estos pacientes, el 8,3% vio modificados sus datos por los investigadores. La modificación de los datos representó el 1,6% de los casos en los que se añadió una infección grave que no había sido informada por los pacientes, el 6,6% de los casos en los que se eliminó una infección grave que había sido informada falsamente por los pacientes y el 0,6% de los casos en los que se modificó la gravedad de las infecciones informadas en la fecha correcta. Se informó de la realización de endoscopia o pruebas de imagen gastrointestinal en 8021 pacientes (78,7%), de los cuales el 33,4% (n = 2.675) vio modificados sus datos. La modificación de los datos representó el 9,4% de los casos en los que se añadió un procedimiento que no había sido informado por los pacientes, el 20,4% de los casos en los que se eliminó un procedimiento que había sido informado falsamente por los pacientes y el 7% de los casos en los que se modificó el tipo de procedimiento y se informó en la fecha correcta. De los 6.708 pacientes tratados con fármacos biológicos, los investigadores añadieron o eliminaron una secuencia de tratamiento declarada por los pacientes en el 19,6% de los casos (n = 1.316). La modificación consistió en la adición o eliminación de una secuencia de tratamiento en el 91,7% y el 6,4% de los pacientes, respectivamente. El tipo de fármaco se modificó en el 1,4% de los pacientes. Incluso después de eliminar los informes duplicados de cáncer, el 40,9% de los cánceres informados por los pacientes siguieron siendo eliminados por los investigadores. Para los cánceres o la displasia, la sensibilidad fue del 87,1% y la especificidad fue del 99,8% antes de tener en cuenta los informes duplicados. Después de eliminar los duplicados, lo que afectó principalmente a la especificidad al reducir los falsos positivos de las entradas repetidas, la sensibilidad revisada se mantuvo en el 87,1%, mientras que la especificidad mejoró hasta el 99,9%. Para las infecciones graves, la sensibilidad y la especificidad fueron del 98,9% y del 99,9%, respectivamente.

De las 22.473 intervenciones (13.054 endoscopias gastrointestinales y 9419 pruebas de imagen gastrointestinal) notificadas en 7864 pacientes, se registraron datos sobre la actividad de la enfermedad en el 74,5% de las intervenciones (78,5% para las endoscopias gastrointestinales y 69,4% para las pruebas de imagen gastrointestinal).

Proceso de codificación de eventos

De los 1.152 cánceres o displasias informados por los pacientes o los investigadores, 385 (33,4%) se consideraron válidos y se codificaron. En general, 527 (46%) de los informes fueron duplicados. De los 625 informes únicos de displasia o cáncer, 256 (40,9%) fueron eliminados por los investigadores en la recopilación anual. Las razones de la eliminación fueron, notablemente, las lesiones que se consideraron benignas basándose en los informes de patología, así como los pólipos no displásicos, como los pólipos postinflamatorios.

En general, se han informado 8141 hospitalizaciones por parte de los pacientes, de los cuales el 85,3% (n = 6.944) se han vinculado a un informe de hospitalización cargado. De los 6944 informes de hospitalización cargados, los coordinadores del estudio o los miembros del comité científico excluyeron 3634 eventos, incluidos los controles ambulatorios sin hospitalización o la hospitalización de corta duración para la perfusión ambulatoria. El número medio de diagnósticos codificados fue de 1 (rango intercuartílico, 1-2). Menos del 2% de los informes (1,9%) tenían más de tres diagnósticos codificados, y el 38,8% de las hospitalizaciones informadas tenían un código de diagnóstico relacionado con la enfermedad de Crohn o la colitis ulcerosa como diagnóstico principal al alta, definido como la condición que condujo a la hospitalización.

Pacientes

Un total de 13.262 pacientes dieron su consentimiento por escrito, de los cuales 139 se negaron posteriormente a utilizar sus datos, 265 eran duplicados de pacientes ya incluidos y 12 tenían datos insuficientes recogidos al inicio, lo que dejó 12.846 pacientes incluidos en el análisis (Figura 1). Más del 75% (n = 10.192, 79,3%) de los pacientes completaron más de un cuestionario electrónico (ePRO), mientras que 425 (3,3%) y 2229 (17,4%) completaron solo uno o ningún cuestionario electrónico, respectivamente. La mayoría de los pacientes se incluyeron en Francia (n = 3697, 28,8%) y el Reino Unido (n = 2841, 22,1%).

Las características basales según cada grupo se muestran en la Tabla 1. Tras agrupar a los pacientes con solo un cuestionario electrónico y a los que no completaron ninguno, el sexo masculino, la edad más joven y el hecho de estar desempleado o ser estudiante se asociaron con una interrupción temprana en el análisis univariante (Tabla 2). La duración de la enfermedad inflamatoria intestinal y los antecedentes de cirugía abdominal se asociaron con un menor riesgo de interrupción temprana. En el análisis multivariante, el sexo masculino, la edad más joven, la situación laboral y la ausencia de antecedentes de cirugía abdominal se asociaron con una interrupción temprana (Tabla 2).

De los pacientes que completaron más de un cuestionario electrónico, 7877 pacientes (77,3%) completaron un cuestionario electrónico en los últimos 6 meses antes del final del estudio (ya sea 3 años o hasta 6 años de seguimiento según la fecha de finalización del estudio). Se propuso una extensión del seguimiento a 6 años a 3340 pacientes (32,8% de los pacientes con datos evaluables), de los cuales el 85,8% (2867) aceptaron extender su seguimiento y el 83,4% (2787) completaron al menos un cuestionario electrónico durante la extensión del seguimiento (Figura S2). El riesgo acumulativo de interrupción del estudio desde el inicio de la cohorte hasta el año 3 se muestra en la Figura 2 y desde el año 3 hasta el año 6 en los pacientes con extensión del seguimiento en la Figura S3. La tasa de interrupción por mes fue estable a lo largo del tiempo durante el primer año (Figura S4). La Figura 3 muestra la proporción de cuestionarios electrónicos recogidos a lo largo del tiempo. Durante el primer año, el 72,8% de los pacientes completaron todos los cuestionarios electrónicos, mientras que el 56,4% completó todos los cuestionarios electrónicos durante el año 3.

Investigadores

Un total de 502 investigadores participaron en el estudio. El número medio de investigadores en cada país fue de 24 (rango intercuartílico, 11-41), con el mayor número de investigadores en Francia (n = 115, 22,9%), seguido del Reino Unido (n = 86, 17,1%).

El número medio de pacientes incluidos por investigador fue de 22 (rango intercuartílico, 14-31). No hubo diferencias estadísticamente significativas en cuanto al número de pacientes incluidos por investigador según cada país. La distribución de la inclusión por investigador según cada país se muestra en la Figura S5.

Los investigadores validaron 29.676 (90,3%) de las 32.863 recopilaciones anuales de los 374.549 cuestionarios electrónicos (ePRO) de 10.192 pacientes. En general, el 13,9% de los pacientes (n = 1.422) informó haber padecido cáncer o displasia (4,8%, n = 486) o infecciones graves (10,0%, n = 1.015) durante el seguimiento. De los 486 pacientes que informaron haber padecido cáncer o displasia, el 52,5% (n = 252) vieron modificados sus datos por los investigadores. Los investigadores realizaron 284 modificaciones en estos 252 pacientes. De estas modificaciones, el 23,6% consistió en añadir un cáncer que no había sido informado por los pacientes, el 74,3% consistió en eliminar un cáncer que había sido informado erróneamente por los pacientes y el 2,1% consistió en modificar la información relacionada con un cáncer que había sido informado en la fecha correcta. En general, el 10% de los pacientes (n = 1.015) informó haber padecido infecciones graves; de estos pacientes, el 8,3% vio modificados sus datos por los investigadores. La modificación de los datos representó el 1,6% de los casos en los que se añadió una infección grave que no había sido informada por los pacientes, el 6,6% de los casos en los que se eliminó una infección grave que había sido informada falsamente por los pacientes y el 0,6% de los casos en los que se modificó la gravedad de las infecciones informadas en la fecha correcta. Se informó de la realización de endoscopia o pruebas de imagen gastrointestinal en 8021 pacientes (78,7%), de los cuales el 33,4% (n = 2.675) vio modificados sus datos. La modificación de los datos representó el 9,4% de los casos en los que se añadió un procedimiento que no había sido informado por los pacientes, el 20,4% de los casos en los que se eliminó un procedimiento que había sido informado falsamente por los pacientes y el 7% de los casos en los que se modificó el tipo de procedimiento y se informó en la fecha correcta. De los 6.708 pacientes tratados con fármacos biológicos, los investigadores añadieron o eliminaron una secuencia de tratamiento declarada por los pacientes en el 19,6% de los casos (n = 1.316). La modificación consistió en la adición o eliminación de una secuencia de tratamiento en el 91,7% y el 6,4% de los pacientes, respectivamente. El tipo de fármaco se modificó en el 1,4% de los pacientes. Incluso después de eliminar los informes duplicados de cáncer, el 40,9% de los cánceres informados por los pacientes siguieron siendo eliminados por los investigadores. Para los cánceres o la displasia, la sensibilidad fue del 87,1% y la especificidad fue del 99,8% antes de tener en cuenta los informes duplicados. Después de eliminar los duplicados, lo que afectó principalmente a la especificidad al reducir los falsos positivos de las entradas repetidas, la sensibilidad revisada se mantuvo en el 87,1%, mientras que la especificidad mejoró hasta el 99,9%. Para las infecciones graves, la sensibilidad y la especificidad fueron del 98,9% y del 99,9%, respectivamente.

De las 22.473 intervenciones (13.054 endoscopias gastrointestinales y 9419 pruebas de imagen gastrointestinal) notificadas en 7864 pacientes, se registraron datos sobre la actividad de la enfermedad en el 74,5% de las intervenciones (78,5% para las endoscopias gastrointestinales y 69,4% para las pruebas de imagen gastrointestinal).

Proceso de codificación de eventos

De los 1.152 cánceres o displasias informados por los pacientes o los investigadores, 385 (33,4%) se consideraron válidos y se codificaron. En general, 527 (46%) de los informes fueron duplicados. De los 625 informes únicos de displasia o cáncer, 256 (40,9%) fueron eliminados por los investigadores en la recopilación anual. Las razones de la eliminación fueron, notablemente, las lesiones que se consideraron benignas basándose en los informes de patología, así como los pólipos no displásicos, como los pólipos postinflamatorios.

En general, se han informado 8141 hospitalizaciones por parte de los pacientes, de los cuales el 85,3% (n = 6.944) se han vinculado a un informe de hospitalización cargado. De los 6944 informes de hospitalización cargados, los coordinadores del estudio o los miembros del comité científico excluyeron 3634 eventos, incluidos los controles ambulatorios sin hospitalización o la hospitalización de corta duración para la perfusión ambulatoria. El número medio de diagnósticos codificados fue de 1 (rango intercuartílico, 1-2). Menos del 2% de los informes (1,9%) tenían más de tres diagnósticos codificados, y el 38,8% de las hospitalizaciones informadas tenían un código de diagnóstico relacionado con la enfermedad de Crohn o la colitis ulcerosa como diagnóstico principal al alta, definido como la condición que condujo a la hospitalización.

DISCUSIÓN

De los 12.846 pacientes incluidos por 502 investigadores, más del 75% de los pacientes completaron más de un cuestionario electrónico, incluido al menos uno en los 6 meses anteriores a la finalización del estudio. Si bien el 72,8% de los pacientes completaron todos los cuestionarios electrónicos durante el primer año, esta tasa disminuyó al 56,4% durante el año 3. El sexo masculino, la edad más joven, el hecho de estar desempleado o ser estudiante se asociaron con una interrupción temprana debido a la falta de participación del paciente. Estas características se han asociado previamente con la pérdida de seguimiento en los ensayos clínicos aleatorizados que investigan otras enfermedades. Los antecedentes de cirugía abdominal fueron el único factor de la enfermedad inflamatoria intestinal que se asoció con un menor riesgo de interrupción temprana, pero su magnitud del efecto parece no ser clínicamente significativa (21,5% de los pacientes se retiraron temprano en el grupo sin antecedentes de cirugía frente al 18,1% en el grupo con antecedentes de cirugía). Esto sugiere que no hay ningún factor específicamente relacionado con la enfermedad inflamatoria intestinal que haya influido significativamente en la interrupción temprana. Este hallazgo es importante para la evaluación de la validez de los resultados prospectivos del estudio I-CARE.

Muchos estudios han evaluado las características de los pacientes que se pierden en el seguimiento en la práctica clínica,^[15] pero muy pocos se han realizado en el contexto de la investigación observacional. Más del 75% de los pacientes proporcionaron información dentro de los 6 meses previos a la fecha de finalización del estudio. Los estudios de simulación han evaluado en estudios de cohortes el sesgo asociado con diferentes grados de pérdida de seguimiento en función de los distintos mecanismos de datos faltantes.^[16] Asumiendo que la pérdida de seguimiento en la cohorte I-CARE se debe a mecanismos de datos completamente faltantes al azar (MCAR) o faltantes al azar (MAR), se espera un sesgo mínimo relacionado con la pérdida de seguimiento, si es que existe, en futuros estudios basados en la cohorte I-CARE. En I-CARE, no encontramos ninguna asociación entre los marcadores sustitutos de la gravedad de la enfermedad inflamatoria intestinal (EII) y la interrupción temprana. Dado que la gravedad de la EII es un factor determinante de los resultados de interés en I-CARE, esto sugiere que es poco probable que la pérdida de seguimiento dependa del resultado medido. En cambio, los predictores observados (por ejemplo, edad, sexo, estado laboral) se ajustan a los mecanismos MCAR o MAR, donde la falta de datos depende de las variables medidas. Sin embargo, no se pueden descartar por completo los factores de confusión no observados.

La alta proporción de pacientes con datos de seguimiento hasta el final del estudio I-CARE apoya la viabilidad de los estudios observacionales que involucran a pacientes en la recopilación de datos. El diseño del estudio I-CARE enfatiza la fuerte interacción entre los pacientes y los investigadores, una interacción complementaria con respecto a la carga de la recopilación de datos y la calidad, pero también original a través del resumen anual para validar los datos notificados por el paciente (ePRO).

La proporción de ePRO completados cada año disminuyó, como era de esperar, con el tiempo, ya que el 72,8% de los pacientes completaron todos los ePRO durante el año 1 frente al 56,4% durante el año 3. Sin embargo, la interrupción temprana debido a la falta de participación del paciente se mantuvo estable con el tiempo durante el primer año y durante todo el seguimiento. Las tasas de participación muy altas en el primer año respaldan el concepto de "pacientes como investigadores". También destaca los desafíos para involucrar a los pacientes al inicio del estudio en comparación con un período a largo plazo. En la cohorte I-CARE, se pidió a los pacientes que completaran un ePRO mensualmente; podemos suponer que la frecuencia de la finalización del ePRO afecta a la proporción de no respondedores. Además, el software utilizado puede afectar a la recopilación de datos de los pacientes. Esto puede limitar la generalización de nuestros hallazgos a futuros estudios que utilicen otro software. Los investigadores corrigieron el 52,5% del cáncer o la displasia notificados por los pacientes, en comparación con el 10% de las infecciones graves y el 19,6% de las secuencias de tratamiento. Esta discrepancia puede explicarse parcialmente por la forma en que se formuló la pregunta sobre el diagnóstico de cáncer al paciente. La pregunta "¿Ha sido diagnosticado con cáncer?" se formuló mensualmente en el ePRO, sin excluir a los pacientes que ya habían notificado un diagnóstico de cáncer. Esto condujo a informes duplicados cuando los pacientes respondieron consistentemente "sí" en los formularios posteriores, ya que el sistema no tuvo en cuenta automáticamente las respuestas anteriores. Esta elección de diseño aseguró la captura exhaustiva de nuevos diagnósticos o diagnósticos en evolución, pero requirió la validación del investigador para eliminar las redundancias. Sin embargo, incluso después de eliminar los informes duplicados de cáncer, el 40,9% de los cánceres notificados por los pacientes fueron eliminados por los investigadores. Nuestro estudio destaca la novedad de evaluar la precisión de los datos notificados por el paciente en la EII, un área que ha sido poco explorada en otras afecciones hasta el momento.^[17] Si bien la especificidad fue muy alta para ambos resultados, la sensibilidad fue numéricamente menor para los cánceres o la displasia que para las infecciones graves. Aunque estos hallazgos respaldan la precisión de la información notificada por el paciente en los estudios de investigación, también destacan que la precisión varía según el tipo de resultado y que la validación del investigador sigue siendo esencial.

Más de 32.000 resúmenes anuales fueron validados por 502 investigadores. Esto subraya la carga para los investigadores relacionada con la recopilación de datos primarios de investigación, aunque esta carga se redujo porque los pacientes notificaron directamente una cantidad sustancial de información. Los datos primarios de investigación pueden ser obligatorios para recopilar con precisión no solo los resultados, sino también los parámetros clave sobre las características de la enfermedad que se sabe que son factores de confusión o parámetros clave del subgrupo. Los datos secundarios de investigación, como los registros electrónicos de salud (EHR) o las bases de datos de salud administrativas, están disponibles para la investigación a un costo mucho menor, pero es posible que no se recopilen las variables principales. La vinculación de estas fuentes de datos con los datos primarios de investigación reduciría la redundancia al automatizar la recopilación de eventos clínicos que ya están documentados en los datos secundarios de investigación, mejoraría la precisión al cruzar los tratamientos notificados por el paciente con los registros de prescripción para aclarar las discrepancias entre la prescripción y la adherencia real, y enriquecería los conocimientos al combinar la información clínica con las experiencias de los pacientes. Este enfoque ya se está implementando en el estudio I-CARE 2 en curso, que se lanzó en 2024 e incluye la vinculación directa con la base de datos de salud administrativa francesa.^[18]

Es necesario analizar algunas limitaciones. La cohorte I-CARE incluyó principalmente a pacientes de Francia y el Reino Unido, y nuestros hallazgos pueden reflejar principalmente la experiencia de los pacientes y los investigadores en estos países. Aún así, el estudio I-CARE incluyó a pacientes de 15 países de Europa, y no se observaron diferencias estadísticamente significativas en el número medio de pacientes incluidos por investigador según cada país. Además, los hallazgos notificados pueden ser generalizables solo al entorno de la EII. Sin embargo, la EII comparte características similares con diversas enfermedades inflamatorias mediadas por el sistema inmunitario,^[19] en particular los trastornos reumáticos inflamatorios, y nuestros hallazgos pueden proporcionar información para futuros estudios que incluyan a pacientes con otras enfermedades inflamatorias mediadas por el sistema inmunitario.

CONCLUSIÓN

Este estudio proporciona datos exhaustivos que destacan el valor de utilizar el modelo de "paciente como investigador", que incluye buenas tasas de participación y detalla los factores asociados con la pérdida de seguimiento y la validación de los resultados notificados por el paciente por parte de los investigadores. En general, apoya la ausencia de un seguimiento diferencial según las características de la enfermedad de la EII en la cohorte I-CARE. Estos datos aumentan la transparencia y facilitarán la interpretación de los hallazgos futuros basados en la cohorte I-CARE. Se deben fomentar iniciativas de este tipo para futuros estudios iniciados por los investigadores que incluyan datos recopilados directamente por los pacientes. Los pacientes con EII pueden ser "sus propios investigadores".

FINANCIACIÓN

La cohorte I-CARE contó con el apoyo de los siguientes socios: Abbvie; Amgen; Ferring; Pfizer; Janssen; MSD; Takeda.

CONFlicto DE INTERESES

GETAID informa que recibió apoyo financiero de Abbvie, Amgen, Ferring, Pfizer, Janssen, MSD, Takeda. Julien Kirchgesner informa que tiene una relación con Abbvie, Alfasigma, Amgen, Celltrion, Lilly, Janssen, Takeda, Tillots y Pfizer que incluye: consultoría o asesoramiento, y honorarios por presentaciones y conferencias. Laurent Beaugerie informa que tiene una relación con Takeda, Janssen, Nordic Pharma y Viatris que incluye: consultoría o asesoramiento, y honorarios por presentaciones y conferencias. Filip Baert informa que tiene una relación con AbbVie, Amgen, Arena Pharmaceuticals, Celgene, Ferring, Fresenius Kabi, Galapagos, Janssen, Merck, Pfizer y Takeda que incluye: consultoría o asesoramiento, subvenciones de investigación y honorarios por presentaciones y conferencias. Jean-Francois Rahier informa que tiene una relación con Abbvie, Takeda, Hospira, Mundipharma, MSD, Pfizer, GlaxoSK, Janssen, Takeda, Galapagos, Ferring, Falk, Biogen, Amgen, Celltrion y Lilly que incluye: consultoría o asesoramiento, subvenciones de investigación y honorarios por presentaciones y conferencias. Daniel Bergemalm informa que tiene una relación con Abbvie, BMS, Ferring, Janssen, Pharmacosmos, Pfizer, Takeda y Sandoz que incluye: consultoría o asesoramiento y honorarios por presentaciones y conferencias. Benedicte Caron informa que tiene una relación con Abbvie, Amgen, Celltrion, Ferring, Galapagos, Janssen, Lilly, Nordic Pharma, Pfizer y Takeda que incluye: consultoría o asesoramiento y honorarios por presentaciones y conferencias. Idan Goren informa que tiene una relación con Gilead Sciences y Boehringer Ingelheim que incluye: subvenciones de investigación. Tom Holvoet informa que tiene una relación con Galpagos, Abbvie, Takeda, Ferring y Dr Falk que incluye: consultoría o asesoramiento, subvenciones de investigación y honorarios por presentaciones y conferencias. Aditi Kumar informa que tiene una relación con Abbvie, Dr Falk y Ferring que incluye: Peter Rimmer informa que tiene una relación con Abbvie, Ferring, Janssen, Bristol Myers Squibb y F. Hoffman La Roche que incluye: subvenciones de investigación y honorarios por presentaciones y conferencias. Mathieu Uzzan informa que tiene una relación con Abbvie, Janssen, Pfizer, Takeda, Celltrion, Amgen y Ferring que incluye: consultoría o asesoramiento y honorarios por presentaciones y conferencias. Nikos Viazis informa que tiene una relación con Abbvie, Ferring, Janssen, MSD, Pfizer, Sandoz, Takeda, Biocon, Faran y Vianex que incluye: consultoría o asesoramiento y honorarios por presentaciones y conferencias. Petra Weimers informa que tiene una relación con Novo Nordisk que incluye: empleo y participación accionaria. Edyta Zagorowicz informa que tiene una relación con Abbvie, Lilly, Janssen-Cilag, AbbVie, Takeda Pharma y BMS que incluye: consultoría o asesoramiento y honorarios por presentaciones y conferencias. Laurent Peyrin-Biroulet informa que tiene una relación con Abbvie, Abivax, Adacyte, Alimentiv, Amgen, Applied Molecular Transport, Arena, Banook, Biogen, BMS, Celltrion, Connect Biopharm, Cytoki Pharma, Enthera, Ferring, Fresenius Kabi, Galapagos, Genentech, Gilead, Gossamer Bio, GSK que incluye: consultoría o asesoramiento y honorarios por presentaciones y conferencias. Laurent Peyrin-Biroulet informa que tiene una relación con IAC Image Analysis, Index Pharmaceuticals, Inotrem, Janssen, Lilly, Medac, Mopac, Morphic, MSD, Nordic Pharma, Novartis, Oncodesign Precision Medicine, ONO Pharma, OSE Immunotherapeutics, Pandion Therapeutics, Par Immune, Pfizer, Prometheus que incluye: consultoría o asesoramiento y honorarios por presentaciones y conferencias. Laurent Peyrin-Biroulet informa que tiene una relación con Protagonist, Roche, Samsung, Sandoz, Sanofi, Satisfay, Takeda, Telavant, Theravance, Thermo Fischer, Tigenix, Tillots, Viatris, Vectivbio, Ventyx y Ysopia que incluye: consultoría o asesoramiento y honorarios por presentaciones y conferencias. Shaji Sebastian informa que tiene una relación con Celltrion, Lilly, Takeda, AbbVie, Merck, Ferring, Pharmacocosmos, Warner Chilcott, Janssen, Falk Pharma, Biohit, TriGenix, Celgene y Olympus que incluye: consultoría o asesoramiento, subvenciones de investigación y honorarios por presentaciones y conferencias. Si hay otros autores, declaran que no tienen ningún conflicto de intereses financiero o relación personal conocido que pueda haber influido en el trabajo presentado en este artículo.

CONTRIBUCIONES DE LOS AUTORES

J.K. redactó el artículo. J.K., H.R. y S.S. diseñaron y llevaron a cabo la investigación. L.B., C.B., F.B., J.F.R., D.B., F.C., B.C., M.C., S.D., K.F., I.G., T.H., S.K., A.K., P.G., P.R., J.S., J.T., M.U., N.V., P.W., E.Z., A.B., L.A., H.R. y L.P.B. analizaron los datos. Todos los autores aprobaron el manuscrito final.

DECLARACIÓN ÉTICA

El protocolo Master ICARE recibió la aprobación del Comité de Ética de Saint Louis el 15/05/2015 y la aprobación de la CNIL el 27/10/2015. Cada país que participa en I-CARE es responsable de presentar el protocolo y sus modificaciones de acuerdo con su propia normativa local. Número Eudract de I-CARE: 2014-004728-23. N.º INDS: TP305083. Aprobación de CEREES el 20 de febrero de 2019.