La decocción de Dabupi atenúa la mucositis intestinal inducida por fluorouracilo mediante la activación del receptor X farnesoide y la regulación al alza de la dihidropirimidina deshidrogenasa.

El 5-fluorouracilo (5-FU) es un antimetabolito ampliamente utilizado en la quimioterapia del cáncer colorrectal, que ejerce principalmente sus efectos citotóxicos mediante la inhibición irreversible de la timidilato sintasa (TS). Esta inhibición conduce a una reducción del monofosfato de desoxitimidina (dTMP), lo que altera la síntesis y reparación del ADN. Un desafío importante en el tratamiento con 5-FU es la toxicidad limitante de la dosis, que se manifiesta como mucositis intestinal inducida por la quimioterapia. La decocción Da-Bu-Pi (DBPD), una fórmula bien establecida en la medicina tradicional china para tratar la deficiencia del bazo y el estómago, se utiliza a menudo para mejorar el qi del bazo y equilibrar el jiao medio.

Si bien cada vez hay más evidencia clínica que apunta a los beneficios terapéuticos de la DBPD para aliviar la mucositis inducida por el 5-FU, los mecanismos moleculares subyacentes siguen siendo en gran medida desconocidos. Para dilucidar los mecanismos moleculares subyacentes a la mucositis intestinal inducida por la quimioterapia (MIQ) inducida por el 5-FU, con un enfoque en la alteración del metabolismo de los ácidos biliares y la disminución de la expresión de la enzima clave de desintoxicación DPYD, se administró DBPD por vía oral a ratones C57BL/6 con MIQ inducida por 5-FU durante un período de siete días. La evaluación del daño intestinal incluyó la evaluación de la diarrea, la morfología, la función de la barrera intestinal y los factores inflamatorios, junto con técnicas como la inmunofluorescencia, la inmunohistoquímica, la microscopía electrónica de transmisión y el Western blot. Se aplicó un análisis del transcriptoma del tejido ileal de ratón para revelar los genes expresados diferencialmente (DEG) en los diferentes grupos de ratones tratados, y se confirmó mediante qRT-PCR la presencia de genes relacionados con el metabolismo de los ácidos biliares (UDP-glucuronosiltransferasa 1A1 (UGT1A1), UGT1A9, receptor X de farnesoide (FXR), TGR5) y DPYD, una enzima clave de desintoxicación para el 5-FU.

Además, se midieron los cambios de DCA y LCA utilizando ELISA. La bioinformática ayudó a dilucidar la asociación de estos genes con tejidos de cáncer y tejidos normales. Mientras tanto, las células epiteliales intestinales inducidas por 5-FU (HIEC) se trataron con suero que contenía DBPD. Se exploró además cómo la DBPD modula la vía de señalización UGT1A1/TGR5/FXR y mejora la actividad de DPYD para reducir la apoptosis y el daño de la barrera intestinal en las HIEC inducidas por 5-FU.

AlphaFold3 y un análisis bioinformático adicional predijeron las interacciones de unión y las correlaciones de expresión entre UGT1A1, UGT1A9 y FXR. Se demostró que la DBPD es protectora al reducir la inflamación y la disfunción de la barrera intestinal en la MIQ inducida por 5-FU. El análisis del transcriptoma y la validación in vivo destacaron la función crucial de las vías relacionadas con el metabolismo de los ácidos biliares y DPYD en la MIQ inducida por 5-FU. El 5-FU aumentó los niveles de ácido desoxicólico (DCA) y ácido litocólico (LCA) en el íleon del ratón.

La DBPD activó la vía UGT1A1/TGR5/FXR y aumentó la expresión de DPYD para suprimir la acumulación patológica de estos ácidos biliares citotóxicos específicos dentro del microambiente intestinal local y mejorar la MIQ inducida por 5-FU. El análisis bioinformático indicó que los bajos niveles de UGT1A1, UGT1A9 y FXR se asociaron con un mal pronóstico en el cáncer colorrectal. Los estudios in vitro confirmaron que la DBPD mejoró significativamente la vía UGT1A1/TGR5/FXR y aumentó la expresión de DPYD en las HIEC tratadas con 5-FU, mejorando así la integridad de la barrera intestinal y aliviando la apoptosis. Una validación adicional utilizando el inhibidor de FXR (Gly-β-MCA) mostró que la DBPD mejoró la apoptosis y la atenuación de la barrera de las HIEC inducidas por Gly-β-MCA.

Finalmente, las predicciones de AlphaFold3 y la bioinformática sugirieron posibles interacciones de unión entre UGT1A1, UGT1A9 y FXR con una expresión correlacionada positivamente.