Optimización de la terapia con pembrolizumab para el cáncer colorrectal metastásico de novo MSI-H/dMMR mediante el uso de ecuaciones integro-diferenciales basadas en datos.

El cáncer colorrectal (CCR), el tercer cáncer más diagnosticado a nivel mundial, representa un problema creciente de salud pública, ya que el 20 % de los nuevos diagnósticos corresponden a enfermedad metastásica de novo y hasta el 80 % de estos pacientes presentan lesiones metastásicas irresecables. El CCR con inestabilidad de microsatélites alta (MSI-H) y el CCR con deficiencia en la reparación de errores de emparejamiento (dMMR) constituyen el 15 % de todos los CCR y el 4 % de los CCR metastásicos, y, aunque son menos sensibles a la quimioterapia convencional, muestran una notable sensibilidad a la inmunoterapia, especialmente a los inhibidores del punto de control 1 de la proteína de muerte celular programada (PD-1), como el pembrolizumab. A pesar de esto, existe una necesidad importante de optimizar los regímenes inmunoterapéuticos para maximizar la eficacia clínica y la calidad de vida del paciente, al tiempo que se minimiza la carga financiera. En este trabajo, adaptamos nuestro modelo mecanicista para el CCR localmente avanzado con MSI-H/dMMR (laMCRC) al CCR metastásico de novo con MSI-H/dMMR (dnmMCRC), obteniendo los parámetros del modelo a partir de estudios farmacocinéticos, bioanalíticos y radiográficos, así como de la deconvolución de datos de secuenciación de ARN masiva de los conjuntos de datos TCGA COADREAD y GSE26571.

Finalmente, realizamos una optimización exploratoria del tratamiento con pembrolizumab para equilibrar la eficacia, la eficiencia y la toxicidad en el dnmMCRC, comparándolo con los regímenes actualmente aprobados por la FDA, analizando los factores que influyen en el éxito del tratamiento y comparando la dinámica inmunitaria con la del laMCRC.