El agotamiento de las células T en el microambiente tumoral socava la inmunidad antitumoral y limita la eficacia de la inmunoterapia. Definir con mayor precisión los factores metabólicos desencadenantes de este estado disfuncional podría proporcionar dianas terapéuticas para superar la inmunosupresión. En el presente estudio, identificamos el ácido úrico soluble (UA), un abundante metabolito de las purinas que se encuentra frecuentemente elevado en pacientes con cáncer, como un punto de control metabólico que impulsa el agotamiento de las células T CD8⁺ y la evasión inmune en el cáncer colorrectal (CRC). En modelos de ratón hiperuricémico, el aumento de UA aceleró la progresión tumoral en huéspedes inmunocompetentes, pero no en aquellos con deficiencia de células T, al agotar funcionalmente las células T CD8⁺ infiltrantes en el tumor.
Mecánicamente, UA se unió directamente al andamio quinasa KSR1 e hiperactivó la señalización MEK-ERK, lo que condujo a una estimulación crónica de la vía MAPK que aumentó la expresión de receptores inhibitorios, incluido PD-1 y Tim-3, en las células T CD8⁺ y disminuyó su función citotóxica. La interrupción genética de este eje UA-KSR1-MAPK mediante la eliminación de Tim-3 o la reducción de la expresión de Ksr1 restauró la actividad efectora de las células T y el control tumoral. En particular, el agotamiento farmacológico de UA con el inhibidor de la xantina oxidasa febuxostat, utilizado clínicamente, revitalizó las células T CD8⁺, ralentizó el crecimiento tumoral y mejoró notablemente la eficacia tanto de la quimioterapia como de la terapia celular adoptiva in vivo.
Estos hallazgos establecen el UA soluble como un punto de control inmunitario metabólico que subvierte la inmunidad de las células T antitumorales. Dirigirse al metabolismo del UA puede ofrecer una estrategia para superar la resistencia inmunitaria y mejorar la eficacia de las inmunoterapias contra el cáncer.
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