Identificación de METTL3 y PRMT5 como un par oncogénico para el pronóstico y como posibles dianas terapéuticas en un subtipo de cáncer colorrectal.

METTL3 es un regulador clave de la N6-metiladenosina (m⁶A) que se asocia con un peor pronóstico del cáncer colorrectal (CCR).

Sin embargo, las redes moleculares oncogénicas de METTL3 en el CCR aún no están claras. El objetivo de este estudio es establecer una red de coexpresión de METTL3 e identificar nuevas dianas diagnósticas y terapéuticas para el CCR. Integramos conjuntos de datos transcriptómicos con cohortes clínicas y organoides derivados de pacientes (PDO) para evaluar los perfiles de expresión de METTL3 y PRMT5. Se obtuvieron conocimientos mecanicistas mediante co-inmunoprecipitación (Co-IP), inmunoprecipitación de ARN metilado con m⁶A (MeRIP) y ensayos de PCR cuantitativa en tiempo real (qRT-PCR).

Se empleó transcriptómica unicelular y espacial para resolver su colocalización espacial y arquitectura celular.

Además, realizamos una estratificación de pacientes basada en el eje METTL3/PRMT5 para caracterizar la remodelación del microambiente tumoral (MET). Se validaron los roles funcionales de estas proteínas en la proliferación celular, la fisión mitocondrial y la mitofagia en células de CCR y PDO. Finalmente, se evaluó la eficacia sinérgica del inhibidor de METTL3 STM2457 y el inhibidor de PRMT5 GSK591. Identificamos un bucle de retroalimentación positiva recíproco entre METTL3 y PRMT5 que impulsa la malignidad del CCR: PRMT5 mejora la estabilidad de METTL3 mediante la modificación de la dimetilarginina simétrica, mientras que METTL3 facilita la expresión de PRMT5 de forma dependiente de m⁶A.

El análisis espacial y unicelular reveló que su coexpresión está espacialmente restringida y se correlaciona fuertemente con un MET inmunosupresor. La alta expresión de METTL3/PRMT5 define un subtipo molecular específico caracterizado por una progresión acelerada del ciclo celular, la replicación del ADN y la fisión aberrante de orgánulos. En esencia, estos fenotipos se validaron funcionalmente, lo que demuestra que el eje METTL3/PRMT5 regula la homeostasis mitocondrial. Desde una perspectiva clínica, las líneas celulares de CCR y los PDO con alta expresión de METTL3/PRMT5 mostraron una mayor sensibilidad a la inhibición combinada con STM2457 y GSK591, lo que revela una potente vulnerabilidad terapéutica.

Nuestros hallazgos establecen METTL3 y PRMT5 como un par de biomarcadores robustos para la estratificación de pacientes y destacan el enfoque sinérgico de la inhibición de m⁶A y la metilación de proteínas como una prometedora estrategia de oncología de precisión para el CCR.