Optimización estructural de los inhibidores de la tirosil-ADN fosfodiesterasa 1 basados en benzofenantridinona y benzofenantridina, y su actividad de potenciación de la radioterapia.

La tirosil-ADN fosfodiesterasa 1 (TDP1) es un posible objetivo terapéutico para el tratamiento del cáncer mediante radioterapia. En el presente estudio, se diseñaron y sintetizaron dos series de análogos, derivados de benzofenantridinona y derivados de benzofenantridina, basándose en el inhibidor de TDP1 NTD119B, que demostró una potente radiosensibilización in vitro e in vivo. La modificación estructural dio como resultado diecisiete análogos con una actividad inhibidora de TDP1 más potente que la de NTD119B (IC50 = 6,9 μM). B11 mostró la inhibición de TDP1 más potente (IC50 = 1,2 ± 0,7 μM), 5,8 veces mayor que la de NTD119B.

Los ensayos de formación de colonias mostraron que cuatro inhibidores de TDP1, A6, A26, B1 y B7, presentaban una actividad radiosensibilizadora más potente que NTD119B en células HCT116. Estudios adicionales demostraron que A6 se dirige a TDP1 en las células y suprime la actividad de reparación NHEJ, lo que aumenta el daño del ADN inducido por la radiación ionizante, lo que resulta en una potente actividad radiosensibilizadora tanto en células HCT116 como en un modelo animal de xenoinjerto. También se analiza la relación estructura-actividad para la inhibición de TDP1.