El complejo asociado al factor 1 de la ARN polimerasa (PAF1C) es un complejo de elongación de la transcripción conservado evolutivamente que regula la transcripción mediada por la ARN polimerasa II y la modificación de la cromatina. Se ha demostrado que LEO1, una subunidad central de PAF1C, participa en la regulación de genes del desarrollo, la señalización de WNT y la leucemogénesis; sin embargo, su función en la progresión de tumores sólidos sigue siendo poco conocida. En este estudio, descubrimos que, aunque la expresión de LEO1 está generalmente elevada en el cáncer colorrectal (CRC), su expresión disminuye en los tumores de estadio IV y se asocia con malos resultados clínicos. Para investigar su función, establecimos una línea celular HCT116 deficiente en LEO1 y realizamos análisis transcriptómicos.
La pérdida de LEO1 suprimió la diferenciación epitelial y los programas de genes del desarrollo, al tiempo que inducía un retraso en el ciclo celular. A pesar de estos cambios, las células deficientes en LEO1 exhibieron fenotipos agresivos, que incluyen núcleos agrandados y una mayor expresión de genes asociados a la migración, lo que se vio aún más potenciado en condiciones de privación de glucosa. El análisis de motivos identificó a FOXM1 como un regulador clave de estos genes relacionados con la migración. Mecánicamente, la deficiencia de LEO1 promovió una activación transcripcional acelerada de GRP78, un regulador central de la adaptación al estrés del retículo endoplásmico (RE).
GRP78 fue necesario para la supervivencia en condiciones de estrés del RE, y su inhibición suprimió tanto la migración como la expresión de genes asociados a la migración.
Además, los análisis transcriptómicos revelaron una regulación al alza de los genes relacionados con el metabolismo del colesterol en las células deficientes en LEO1. En consecuencia, el tratamiento con el inhibidor de la HMG-CoA reductasa, atorvastatina, alteró selectivamente su supervivencia, lo que indica una dependencia metabólica del colesterol. En conjunto, estos hallazgos demuestran que la pérdida de LEO1 promueve la migración adaptada al estrés del RE y la dependencia metabólica del colesterol en el CRC, lo que sugiere que estas vías pueden representar vulnerabilidades terapéuticas en el CRC metastásico con baja expresión de LEO1.
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