Descifrando la sintaxis de la interacción mediante la separación de las líneas celulares intrínsecas y la presión del microambiente.

La transcriptómica espacial permite cartografiar la expresión génica dentro de tejidos intactos; sin embargo, persiste una brecha fundamental entre saber dónde se encuentran las células y comprender cómo interactúan. El transcriptoma medido de una célula refleja tanto su identidad linajística intrínseca como la presión del microambiente. Aquí presentamos TRINUS, un modelo de autoaprendizaje que descifra la sintaxis de la interacción mediante el desacoplamiento generativo de la identidad linajística intrínseca de una célula de la presión extrínseca del microambiente. TRINUS mantiene una biblioteca de prototipos celulares independientes del contexto para aislar la identidad linajística, al tiempo que modela las dependencias de interacción cooperativa entre las células vecinas.

Validamos TRINUS en conjuntos de datos sintéticos con una lógica de interacción conocida y lo comparamos con los métodos existentes, obteniendo un rendimiento superior en la agrupación de células y la detección de dominios espaciales. Aplicado en diversas plataformas y sistemas biológicos, TRINUS resuelve la sintaxis de interacción a múltiples niveles y mapea los patrones de interacción en todo el tejido en el cáncer colorrectal, e identifica las dependencias de señalización específicas de la etapa y las ventanas de receptores dependientes del tiempo durante la organogénesis del ratón. También demostramos la capacidad de ingeniería in silico bidireccional de TRINUS en el microambiente tumoral ovárico, donde la perturbación directa reveló programas inmunosupresores de macrófagos específicos del subtipo mediante la trasplantación virtual, y el diseño inverso identificó modificaciones moleculares en los macrófagos que se predijo que restaurarían la función de las células T adyacentes. En conjunto, TRINUS proporciona una herramienta práctica para el descubrimiento de la sintaxis de la interacción y la ingeniería predictiva de tejidos a partir de datos de transcriptómica espacial.