La resistencia al oxaliplatino (Oxa) es una barrera importante en el tratamiento del cáncer colorrectal (CRC). La vía Ca2+/CaM/CaMKII está implicada en la progresión tumoral, pero su papel en la quimiorresistencia no está claro. Se establecieron sublíneas resistentes al Oxa de HCT116 y HT29 (HCT116-Oxa y HT29-Oxa) mediante una escalada gradual de la dosis. El estado de activación de la vía Ca2+/CaM/CaMKII se evaluó midiendo los niveles intracelulares de Ca2+ y la fosforilación de CaMKII.
Se llevaron a cabo estudios funcionales, como los ensayos CCK-8, los ensayos de formación de colonias y el análisis de apoptosis basado en citometría de flujo, para evaluar el impacto de la inhibición de CaMKII con KN-93 sobre la quimiosensibilidad. Se realizaron experimentos de ganancia de función utilizando células HT29 con sobreexpresión de CaMKII. La eficacia antitumoral in vivo se evaluó utilizando un modelo de xenoinjerto de HCT116-Oxa en ratones BALB/c desnudos tratados con Oxa, KN-93 o una combinación de ambos. Las células resistentes al Oxa mostraron valores de IC50 significativamente elevados, niveles basales intracelulares de Ca2+ aumentados e hiperfosforilación de CaMKII.
La inhibición farmacológica de CaMKII con KN-93 mejoró la citotoxicidad inducida por Oxa, suprimió la supervivencia de las colonias y promovió la apoptosis en las células resistentes, acompañado de una disminución de p-RAF y p-ERK. La sobreexpresión de CaMKII en las células HT29 parentales confirió resistencia al Oxa y atenuó la apoptosis inducida por el fármaco. In vivo, la terapia combinada con Oxa y KN-93 inhibió significativamente el crecimiento tumoral en comparación con la monoterapia, sin aumentar la toxicidad sistémica. El análisis de Western blot confirmó la reducción de la fosforilación de CaMKII y ERK en los tejidos tumorales del grupo de combinación.
La hiperactivación de la vía Ca2+/CaM/CaMKII contribuye a la resistencia al Oxa en el CRC, al menos en parte a través de la señalización RAF-ERK. El tratamiento dirigido a CaMKII puede ser una estrategia viable para superar la resistencia.
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