Relacionar la distribución intestinal con el mecanismo farmacológico: la berberina previene y trata el cáncer colorrectal al dirigirse a SIGMAR1.

Dada la conocida distribución intestinal de la berberina (BBR), la investigación del mecanismo por el cual BBR ejerce sus efectos anticáncer de colon y recto (CRC) puede proporcionar información fundamental para el descubrimiento de nuevos fármacos. El objetivo de este estudio fue identificar el objetivo directo de BBR y evaluar sus efectos terapéuticos en el tratamiento del CRC. El objetivo se identificó mediante un enfoque quimioproteómico basado en SILAC-ABPP, junto con ensayos de interacción in vitro y de validación funcional. A continuación, se utilizaron modelos de eliminación génica in vivo para evaluar la dependencia del objetivo y las vías de señalización asociadas.

Identificamos el receptor intracelular no opioide sigma 1 (SIGMAR1) como un objetivo directo de BBR. El catión de nitrógeno de BBR forma un enlace iónico con Glu172 en SIGMAR1, estabilizando su conformación trimérica inactiva e inhibiendo su función. La eliminación in vivo de Sigmar1 abolió los efectos antitumorales multidimensionales de BBR, incluida la inhibición de la proliferación, la promoción de la apoptosis, la disminución de PD-L1 y la remodelación de la microbiota intratumoral. Mecánicamente, la unión de BBR a SIGMAR1 inhibe MKK7 y EIF2AK2, lo que conduce a la supresión de las vías de señalización MAPK y NF-κB.

Nuestro estudio demuestra que SIGMAR1 es un objetivo directo crucial que media los efectos anticáncer de colon y recto de BBR. El tratamiento de SIGMAR1 presenta una estrategia terapéutica muy prometedora contra el CRC, que ofrece posibles beneficios sinérgicos en combinación con la quimioterapia y la inmunoterapia, junto con un perfil de seguridad favorable.