La plasticidad evolutiva de los fibroblastos asociados al cáncer contribuye a la progresión maligna de los cánceres gástricos.

Aunque los fibroblastos asociados al cáncer presentan una marcada heterogeneidad transcripcional, aún no está claro cómo se reprograman dinámicamente y contribuyen a la progresión tumoral. Mediante la integración de la transcriptómica unicelular y espacial con el cocultivo in vitro, construimos un atlas espacio-temporal de los fibroblastos que constituyen la matriz extracelular (MEC) en el cáncer gástrico. Identificamos una trayectoria dirigida en la que los fibroblastos homeostáticos (MEC-h) hacen la transición a través de un intermediario inflamatorio (MEC-i) hacia los fibroblastos remodeladores de tejidos (MEC-r), acompañado de la activación del regulón GLIS2 específico de MEC-r y una orientación espacial hacia el frente de invasión tumoral. Los fibroblastos MEC-r activan un programa similar a la reparación de heridas en las células malignas adyacentes, que comprende la producción de novo de laminina-332, el ensamblaje de hemidesmosomas y un patrón de proteasas de tipo reparación de heridas, al tiempo que suprimen la proliferación y la transición epitelio-mesenquimal (TEM).

La actividad del regulón GLIS2 estromal predice de forma independiente la supervivencia libre de metástasis peritoneal en cohortes de cáncer gástrico y colorrectal, y esta arquitectura estromal se reproduce en las metástasis peritoneales. La reprogramación estromal, en lugar de la TEM intrínseca al tumor, emerge como un paradigma vinculado a los hemidesmosomas en la diseminación peritoneal.