Estudio multicéntrico de fase II que evalúa el régimen FOLFOXIRI neoadyuvante seguido de quimiorradioterapia concurrente en pacientes chinos con cáncer de recto de alto riesgo.

A pesar de los avances en el tratamiento neoadyuvante (NAT) para el cáncer colorrectal localmente avanzado (LARC), el pronóstico sigue siendo subóptimo, con una tasa de supervivencia libre de enfermedad (DFS) del 70,6% a los 3 años, según se informa en un metaanálisis de ensayos clínicos aleatorizados.^[1] Recientemente, el ensayo UNICANCER-PRODIGE23 demostró que un régimen de quimioterapia triple antes de la quimiorradioterapia preoperatoria (CRT) mejoró la supervivencia global (OS) y confería beneficios sostenidos en la supervivencia libre de enfermedad (DFS) y la supervivencia libre de metástasis (MFS) en comparación con la CRT preoperatoria sola en LARC.^[2] Esto ha llevado a una mayor utilización de los enfoques de terapia neoadyuvante total (TNT), aunque todavía existen variaciones sustanciales en el tratamiento.^[3] Además, hay una escasez relativa de datos de pacientes asiáticos.^[4] Por lo tanto, realizamos este estudio para investigar la eficacia de añadir FOLFOXIRI modificado neoadyuvante antes de la CRT en pacientes chinos con LARC de alto riesgo.

Materiales y métodos

Diseño del estudio

Este fue un estudio de fase II, prospectivo y de un solo brazo, que involucró a 3 centros en Hong Kong: el Hospital Prince of Wales, el Hospital North District y el Hospital Alice Ho Miu Ling Nethersole. Todos los pacientes fueron tratados por el Equipo Multidisciplinario para el Cáncer de la Porción Inferior del Tracto Gastrointestinal del Grupo de los Nuevos Territorios Orientales. Los pacientes elegibles presentaban enfermedad no metastásica, T3/T4, con o sin afectación ganglionar, margen de resección circunferencial (CRM) amenazado y/o afectación del esfínter en la exploración pretratamiento, que incluía resonancia magnética (RM), ecografía endorrectal y tomografía computarizada con contraste. Hipotetizamos que el FOLFOXIRI neoadyuvante seguido de CRT en LARC de alto riesgo mejora las tasas de respuesta objetiva (ORR) y las tasas de respuesta patológica completa (pCR).

El cálculo del tamaño de la muestra se realizó de la siguiente manera: a partir de datos históricos informados por nuestro grupo, la tasa de pCR fue del 13,8% con quimiorradiación neoadyuvante.^[5] Asumiendo que el FOLFOXIRI preoperatorio lograría una tasa de pCR del 25%, con el fin de detectar esta diferencia utilizando el procedimiento de fase II de 1 etapa de Fleming, con un nivel alfa de dos colas de 0,05 y una potencia del 80%, se requieren 33 pacientes. (más detalles en los materiales suplementarios). Basado en estudios publicados, se estima que la tasa de respuesta general del FOLFOXIRI es de alrededor del 60%.^[6] Se asume que el FOLFOXIRI preoperatorio es inactivo si la tasa de respuesta general es de como máximo el 40% y activo si es de al menos el 60%. Utilizando el procedimiento de fase II de 2 etapas de Fleming, con un nivel alfa de dos colas de 0,05 y una potencia del 80%, se requieren un total de 35 pacientes. Teniendo en cuenta las posibles bajas, se requieren un total de 40 pacientes.

El programa de tratamiento y los puntos finales se pueden encontrar en la tabla de información sobre los fármacos y en la tabla de información sobre el ensayo, respectivamente. Basándonos en un estudio reciente de perfilamiento transcriptómico, también realizamos un análisis exploratorio sobre el valor pronóstico del factor de crecimiento similar a la insulina 2 (IGF2) y la molécula de adhesión celular L1 (L1CAM)^[7] (métodos en los materiales suplementarios).

Análisis estadístico

Para las variables continuas, se proporcionó la mediana con el rango y se compararon utilizando la prueba U de Mann-Whitney entre los grupos. Para las variables dicotómicas, la comparación entre los grupos se realizó utilizando la prueba de chi-cuadrado o la prueba exacta de Fisher. La OS se definió como la fecha de inicio del estudio hasta el fallecimiento por cualquier causa. La DFS se definió como la fecha de inicio del estudio hasta la recurrencia o el regreso de la enfermedad o el fallecimiento por cualquier causa. La RFS se definió como la fecha de la resección quirúrgica completa hasta la recurrencia de la enfermedad. Los datos de tiempo hasta el evento se estimaron con el método del análisis de Kaplan-Meier para los datos de supervivencia y se compararon utilizando la prueba de rango logarítmico. La razón de riesgos (HR) con un IC del 95% se estimó con el modelo de riesgos proporcionales de Cox. Se consideró que un valor de P de dos colas < 0,05 era estadísticamente significativo. El análisis estadístico se realizó utilizando SAS versión 9.4 (SAS Institute).

Diseño del estudio

Este fue un estudio de fase II, prospectivo y de un solo brazo, que involucró a 3 centros en Hong Kong: el Hospital Prince of Wales, el Hospital North District y el Hospital Alice Ho Miu Ling Nethersole. Todos los pacientes fueron tratados por el Equipo Multidisciplinario para el Cáncer de la Porción Inferior del Tracto Gastrointestinal del Grupo de los Nuevos Territorios Orientales. Los pacientes elegibles presentaban enfermedad no metastásica, T3/T4, con o sin afectación ganglionar, margen de resección circunferencial (CRM) amenazado y/o afectación del esfínter en la exploración pretratamiento, que incluía resonancia magnética (RM), ecografía endorrectal y tomografía computarizada con contraste. Hipotetizamos que el FOLFOXIRI neoadyuvante seguido de CRT en LARC de alto riesgo mejora las tasas de respuesta objetiva (ORR) y las tasas de respuesta patológica completa (pCR).

El cálculo del tamaño de la muestra se realizó de la siguiente manera: a partir de datos históricos informados por nuestro grupo, la tasa de pCR fue del 13,8% con quimiorradiación neoadyuvante.^[5] Asumiendo que el FOLFOXIRI preoperatorio lograría una tasa de pCR del 25%, con el fin de detectar esta diferencia utilizando el procedimiento de fase II de 1 etapa de Fleming, con un nivel alfa de dos colas de 0,05 y una potencia del 80%, se requieren 33 pacientes. (más detalles en los materiales suplementarios). Basado en estudios publicados, se estima que la tasa de respuesta general del FOLFOXIRI es de alrededor del 60%.^[6] Se asume que el FOLFOXIRI preoperatorio es inactivo si la tasa de respuesta general es de como máximo el 40% y activo si es de al menos el 60%. Utilizando el procedimiento de fase II de 2 etapas de Fleming, con un nivel alfa de dos colas de 0,05 y una potencia del 80%, se requieren un total de 35 pacientes. Teniendo en cuenta las posibles bajas, se requieren un total de 40 pacientes.

El programa de tratamiento y los puntos finales se pueden encontrar en la tabla de información sobre los fármacos y en la tabla de información sobre el ensayo, respectivamente. Basándonos en un estudio reciente de perfilamiento transcriptómico, también realizamos un análisis exploratorio sobre el valor pronóstico del factor de crecimiento similar a la insulina 2 (IGF2) y la molécula de adhesión celular L1 (L1CAM)^[7] (métodos en los materiales suplementarios).

Análisis estadístico

Para las variables continuas, se proporcionó la mediana con el rango y se compararon utilizando la prueba U de Mann-Whitney entre los grupos. Para las variables dicotómicas, la comparación entre los grupos se realizó utilizando la prueba de chi-cuadrado o la prueba exacta de Fisher. La OS se definió como la fecha de inicio del estudio hasta el fallecimiento por cualquier causa. La DFS se definió como la fecha de inicio del estudio hasta la recurrencia o el regreso de la enfermedad o el fallecimiento por cualquier causa. La RFS se definió como la fecha de la resección quirúrgica completa hasta la recurrencia de la enfermedad. Los datos de tiempo hasta el evento se estimaron con el método del análisis de Kaplan-Meier para los datos de supervivencia y se compararon utilizando la prueba de rango logarítmico. La razón de riesgos (HR) con un IC del 95% se estimó con el modelo de riesgos proporcionales de Cox. Se consideró que un valor de P de dos colas < 0,05 era estadísticamente significativo. El análisis estadístico se realizó utilizando SAS versión 9.4 (SAS Institute).

Resultados

Se incluyeron un total de 40 pacientes desde enero de 2014 hasta marzo de 2019, y las características basales se encuentran en la tabla de características de los pacientes. El cumplimiento del tratamiento por parte de los pacientes y las bajas se ilustran en el diagrama de flujo (Figura 1). Un paciente fue excluido antes de comenzar el tratamiento. De los 39 pacientes evaluados para la respuesta, la ORR al FOLFOXIRI neoadyuvante fue del 30,8% (12 respuestas parciales [PR], 27 enfermedades estables [SD]); la ORR de la CRT fue del 64,1% (25 PR, 11 SD, 1 enfermedad progresiva, 3 no evaluadas [NA], 1 no evaluable [NE]). La escala de regresión tumoral basada en la RM mostró una mejoría en comparación con la línea de base en el 43,6% (17/39) de los pacientes. En general, el 71,8% (28/39) presentó una reducción de la etapa de la enfermedad, de los cuales 14 pacientes presentaron una reducción de la etapa T y 22 pacientes presentaron una reducción de la etapa N. De los ocho pacientes que no se sometieron a la cirugía programada, 2 pacientes finalmente pudieron continuar después de la quimioterapia de rescate. De los 31 pacientes que se sometieron a cirugía, 21 pacientes requirieron una ostomía (6 fueron permanentes). El tipo de cirugía realizada y la etapa general postoperatoria también se muestran en la tabla de características de los pacientes.

Para los pacientes que presentaban una patología evaluable (postoperatoria), la tasa de pCR fue del 25,8% (8/31) y el CRM fue negativo en 30 pacientes, mientras que un paciente presentaba márgenes estrechos. Para toda la cohorte, la tasa de pCR fue del 20,5% (8/39). La mediana de OS no se alcanzó (NR) en el momento del corte de datos en mayo de 2023 (IC del 95%: 46,0 meses a NR) y la OS a 1 año, 3 años y 5 años fue del 97,4%, 79,5% y 59,5%, respectivamente (Figura 2A). La RFS no se alcanzó (IC del 95%: 59,4 meses a NR) y la RFS a 1 año y 3 años fue del 93,1% y 72,4%, respectivamente (Figura 2B). La mediana de supervivencia libre de enfermedad (DFS) no se alcanzó (IC del 95%: 26,8 a NR) y la DFS a 1 año y 3 años fue del 87,2% y 61,5%, respectivamente (Figura 2C). La mediana del tiempo hasta el fracaso local y a distancia no se alcanzó (IC del 95%: 29,8 a NR), la tasa a 1 año y 3 años del tiempo hasta el fracaso local o a distancia fue del 87,2% y 63,6%, respectivamente (Figura 2D) (solo un paciente se consideró que presentaba un fracaso local).

En general, la seguridad se presenta en la tabla de eventos adversos. Se informaron toxicidades de grado 3-4 en el 51,3% de los pacientes (20/39). Dos pacientes desarrollaron complicaciones quirúrgicas dentro de los 30 días, a saber, hemorragia y fuga anastomótica. Ningún paciente falleció dentro de los 30 días posteriores a la cirugía.

Discusión

Ya se han publicado varios ensayos clave sobre TNT, como CAO/ARO/AIO-12,^[8] OPRA^[9] y UNICANCER-PRODIGE23^[2] de Occidente, y los ensayos STELLAR^[10] y FOWARC^[11] de China. Nuestro estudio demuestra la seguridad y eficacia de la intensificación sistémica con un régimen de FOLFOXIRI modificado en el entorno neoadyuvante antes de la CRT en pacientes chinos. Teniendo en cuenta las limitaciones para las comparaciones entre ensayos, la tasa de pCR en este estudio para aquellos que se sometieron a cirugía y para toda la cohorte fue del 25,8% y del 20,5%, respectivamente, ambas numéricamente superiores a la tasa del 13,8% informada en un estudio retrospectivo anterior que utilizó CRT por nuestro grupo.^[5] Nuestros hallazgos son numéricamente superiores a la tasa de pCR del 17% informada en el brazo de quimioterapia doble de inducción del ensayo CAO/ARO/AIO-12^[8]; similar a la tasa de pCR del 21,8% informada en el brazo de radioterapia de curso corto más quimioterapia de consolidación del ensayo STELLAR^[10]; pero numéricamente inferior a la tasa de pCR del 28% informada en el ensayo UNICANCER-PRODIGE23. Esta diferencia puede deberse al mayor número (6) de ciclos de FOLFIRINOX modificados que se utilizaron.^[12] Esperamos con interés los resultados del ensayo Janus Rectal Cancer, que abordará la estrategia óptima de intensificación de la quimioterapia de consolidación (doble frente a triple) después de la radioterapia de curso largo.^[13]

Otro punto de discusión es si la RT es obligatoria. La evidencia del ensayo FOWARC mostró que mFOLFOX6 con o sin radiación no mejoró significativamente la DFS a los 3 años en comparación con fluorouracilo y RT en LARC.^[11] Esto también se demostró en el ensayo PROSPECT más reciente, donde el FOLFOX preoperatorio no fue inferior a la CRT preoperatoria en términos de DFS para pacientes con LARC elegibles para una cirugía que preserve el esfínter, con una tasa de pCR similar (21,9% frente a 24,3%, respectivamente).^[14] Sin embargo, la evidencia del mundo real sin RT ha sido inconsistente. Un estudio de Singapur (la mayoría de los pacientes recibieron CAPOX doble) arrojó una tasa de pCR de solo el 2,1%^[15]; otro estudio de China que utilizó FOLFOXIRI arrojó una tasa de pCR de solo el 4,3%.^[16] Estas aparentes diferencias probablemente se deban a diferentes poblaciones de estudio y resaltan la importancia de optimizar la selección de pacientes. Nuestro estudio apoya que la RT es un componente esencial de TNT si el logro de una tasa de pCR respetable es un objetivo de tratamiento. Aún así, una limitación fue nuestra incapacidad para detectar la CCR con las modalidades de diagnóstico existentes después de NAT, lo cual es un campo para futuras investigaciones. Desafortunadamente, a menos que podamos lograr las excelentes respuestas de la inmunoterapia observadas en LARC deficiente en la reparación de errores de emparejamiento,^[17] el manejo no quirúrgico con un enfoque de "observar y esperar" probablemente no será aplicable para la mayoría de los pacientes.^[18] El posible aumento de la eficacia terapéutica con la intensificación sistémica también debe equilibrarse con el aumento de la toxicidad de estos regímenes. Nuestro régimen de 4 ciclos de FOLFOXIRI modificado fue generalmente bien tolerado en pacientes chinos y se ajusta en gran medida al perfil de seguridad informado en UNICANCER-PRODIGE23.^[2] Esto, junto con las altas tasas de finalización del tratamiento, apoya la viabilidad del uso de FOLFOXIRI neoadyuvante en pacientes cuidadosamente seleccionados con cáncer colorrectal localmente avanzado de alto riesgo (LARC). Cabe destacar que los regímenes triples pueden estar mejor tolerados en Asia debido a las diferencias étnicas en la farmacogenómica. La evidencia emergente sugiere que los variantes deletéreos de DPYD, uno de los genes clave responsables de la degradación de las fluoropirimidinas, son menos comunes en los asiáticos orientales.^[19]

Para los análisis exploratorios, pudimos demostrar la importancia pronóstica de IGF2, pero no de L1CAM, en pacientes chinos sometidos a FOLFOXIRI neoadyuvante. Sin embargo, ninguno de los biomarcadores fue predictivo de la tasa de respuesta objetiva (ORR) a TNT.

Nuestro estudio tiene varias limitaciones. En primer lugar, se trata de un estudio no aleatorizado con la posibilidad de sesgo inherente. En segundo lugar, el tamaño de la muestra fue relativamente pequeño. En tercer lugar, este estudio se llevó a cabo entre 2014 y 2019, antes de varios estudios contemporáneos que analizaron la NAT en LARC. En cuarto lugar, nuestros hallazgos sobre IGF2 son exploratorios y requerirían una validación adicional. Sin embargo, nuestros resultados son prometedores y creemos que estos hallazgos justifican su validación en un entorno aleatorizado para las poblaciones asiáticas.

Conclusión

En resumen, el FOLFOXIRI modificado neoadyuvante seguido de quimiorradioterapia concurrente para LARC de alto riesgo en pacientes asiáticos es una estrategia prometedora que muestra una buena eficacia con toxicidades aceptables. Se necesitarán ensayos clínicos controlados aleatorizados a mayor escala para optimizar la selección de pacientes y respaldar una adopción más amplia en la región. La expresión tumoral de IGF2 justifica una mayor investigación como marcador pronóstico negativo en este grupo de pacientes.