Efectos causales diferenciales de las variantes patógenas en línea germinal de los genes MUTYH y PALB2 en una paciente con poliposis colorrectal y cáncer de mama.

Objetivo. Los pacientes que presentan variantes patógenas germinales (VPG) en múltiples genes de susceptibilidad al cáncer (GSC) pueden clasificarse dentro del contexto del síndrome de neoplasia hereditaria multilocular (MINAS). El papel de cada VPG se interpreta habitualmente en función de los fenotipos clínicos. En el presente estudio, utilizamos la secuenciación tumoral, en particular las firmas mutacionales, para investigar la contribución de las VPG en MUTYH y PALB2 a la poliposis colorrectal y al cáncer de mama en un único paciente a nivel molecular.

Métodos. Analizamos los datos de secuenciación tumoral, incluidas las firmas mutacionales y las cicatrices genómicas, de un tumor de mama y un pólipo colorrectal de un paciente con VPG bialélicas en MUTYH y una VPG heterocigota en PALB2. Resultados. El pólipo colorrectal mostró una contribución dominante de las firmas mutacionales asociadas a la deficiencia de la reparación por escisión de bases (BERd) relacionada con MUTYH, sin evidencia de deficiencia en la reparación por recombinación homóloga (HRD).

En contraste, el tumor de mama mostró tanto firmas de BERd impulsadas por MUTYH como firmas asociadas a HRD, incluidas SBS3, ID6 y una puntuación de HRD elevada, a pesar de la ausencia de una segunda mutación detectable en PALB2.

Estos hallazgos sugieren una contribución diferencial de los GSC, con MUTYH contribuyendo a ambas lesiones y PALB2 contribuyendo específicamente al tumor de mama. El patrón observado no se ajusta a los modelos aditivos o sinérgicos descritos en MINAS. Conclusiones.

Nuestro estudio proporciona evidencia de que las firmas mutacionales pueden dilucidar la contribución de múltiples GSC a la tumorigénesis en un único paciente.

Estos hallazgos amplían las interpretaciones actuales de MINAS más allá de los fenotipos aditivos o sinérgicos, lo que puede ayudar a comprender mejor la etiología tumoral, con posibles implicaciones clínicas, incluido el criterio de elegibilidad para terapias dirigidas.