La disfunción de la vasculatura tumoral limita la eficacia del bloqueo de los puntos de control inmunitario. Recientemente, hemos demostrado que la deficiencia endotelial de SPEN promueve la normalización de los vasos tumorales al suprimir la transcripción de ADN ribosómico mediada por la ARN polimerasa I (ARNPI) mediante la inducción de una alteración en la biogénesis de los ribosomas y el estrés nucleolar, pero no estaba claro si esta vía podría emplearse de forma práctica en la inmunoterapia. En el presente estudio, el análisis de conjuntos de datos de secuenciación de ARN de una sola célula de acceso público reveló que la expresión endotelial de SPEN se redujo en los pacientes que respondieron al tratamiento, incluidos los pacientes con cáncer colorrectal que lograron una respuesta patológica completa (pCR) después del bloqueo de PD-1 y los pacientes con adenocarcinoma de pulmón que mostraron una respuesta patológica importante (MPR) después del bloqueo neoadyuvante de PD-1 más quimioterapia. Utilizando ratones con deleción específica de SPEN en las células endoteliales (eSPEN-/-), demostramos que la pérdida de SPEN en tumores establecidos remodela el microambiente inmunitario al mejorar la infiltración y la acumulación perivascular de células T CD8+ y CD4+, y, además, al potenciar la función efectora de las células T CD8+.
Una terapia combinada de anti-PD-1 con CX-5461, un inhibidor de moléculas pequeñas de la ARNPI, produjo una mejor inhibición tumoral que la monoterapia con anti-PD-1 solo. Esto se debió al aumento de la infiltración de células T y a una marcada expansión de células T CD8+ polifuncionales capaces de producir tanto IFN-γ como TNF-α.
En resumen, nuestro estudio identifica la ARNPI endotelial, que está regulada por SPEN, como un objetivo para normalizar el microambiente tumoral-inmunitario y que el inhibidor de la ARNPI, que se encuentra en un ensayo clínico, podría ser útil para mejorar el bloqueo de PD-1 en la terapia del cáncer.
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