En células cancerosas, la señalización de ATR es crucial para tolerar los niveles intrínsecamente altos de daño que normalmente bloquean el progreso del fork de replicación. La ensamblaje de TopBP1, una proteína multifuncional de soporte estructural, en condensados es necesario para amplificar la actividad del kinasa ATR a los niveles necesarios para coordinar la respuesta al daño del ADN y gestionar el estrés de replicación del ADN. Muchos inhibidores de ATR se prueban para el tratamiento del cáncer en ensayos clínicos, pero su efectividad general suele estar comprometida por la aparición de resistencia y toxicidades. En este estudio de concepto demostrativo, proponemos interrumpir la vía de ATR mediante el objetivo al condensado de TopBP1.
Primero, se realizó una pantalla con una biblioteca basada en moléculas utilizando un enfoque optogénico previamente desarrollado y se identificaron varios inhibidores del condensado de TopBP1. Entre ellos, AZD2858 interrumpió la ensamblaje de TopBP1 inducido por el inhibitor topoisomerasa I clínicamente relevante SN-38, inhibiendo así la vía de señalización ATR/Chk1.
Encontramos que AZD2858 ejerció sus efectos interrumpiendo la auto-interacción de TopBP1 y su unión a ATR en células mamíferas, y aumentando su reclutamiento cromatín en extractos celulares libres de huevo de Xenopus laevis.
Además, AZD2858 previno la inducción del checkpoint S-fase por SN-38, lo que llevó a un aumento del daño al ADN y apoptosis en una línea celular de cáncer colorrectal. Finalmente, AZD2858 mostró efecto sinérgico en combinación con el régimen quimioterapéutico FOLFIRI en un modelo esferoidal de cáncer colorrectal. Gráfico resumen O_FIG O_LINKSMALLFIG WIDTH=200 HEIGHT=110 SRC="FIGDIR/small/612204v3_ufig1.gif" ALT="Figura 1"> Ver versión más grande (61K): org.highwire.dtl.DTLVardef@184d016org.highwire.dtl.DTLVardef@7975f4org.highwire.dtl.DTLVardef@2f22f0org.highwire.dtl.DTLVardef@9ecb11_HPS_FORMAT_FIGEXP M_FIG C_FIG
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