La quinasa de adhesión focal (FAK) se sobreexpresa con frecuencia en el cáncer colorrectal (CRC) y desempeña un papel fundamental en la progresión tumoral, lo que la convierte en un objetivo terapéutico atractivo. Aunque los inhibidores de FAK suprimen eficazmente su actividad quinasa, no logran bloquear sus funciones no enzimáticas. La mayoría de las quimeras de direccionamiento de proteólisis (PROTAC) dirigidas a FAK que se han notificado se han centrado principalmente en optimizar la eficiencia de la degradación, a menudo con un énfasis limitado en el propio fragmento de direccionamiento de FAK. En el presente estudio, se diseñó y sintetizó una serie de PROTAC novedosas dirigidas a FAK mediante la optimización sistemática tanto del fragmento de direccionamiento como de la composición del enlazador.
Entre estas, el compuesto 16 g surgió como el degradador más potente, exhibiendo un valor de IC50 de 1,56 μM frente a las células de cáncer colorrectal HCT116, sin mostrar citotoxicidad hacia las células normales L02. El análisis mediante Western blot confirmó que el 16 g inducía la degradación dependiente de la dosis de la proteína FAK en las células HCT116.
Además, el 16 g suprimió significativamente la formación de colonias y demostró actividad antiangiogénica al inhibir la proliferación de las células HUVEC.
Estos hallazgos establecen el compuesto 16 g como un degradador de FAK novedoso y potente, con un prometedor potencial terapéutico para el cáncer colorrectal.
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