La fagocitosis celular define nichos metabólicos competitivos espacialmente distintos asociados con los resultados clínicos en el cáncer colorrectal.

La competencia celular es un mecanismo emergente en el que los tejidos de los mamíferos mantienen la homeostasis eliminando las células menos aptas (perdedoras) a través de interacciones directas con las células vecinas más aptas (ganadoras). En el cáncer, estas interacciones competitivas pueden impulsar la evolución del tumor; sin embargo, la organización espacial y la relevancia clínica de estos eventos siguen siendo poco conocidas. Uno de los mecanismos por los cuales las células ganadoras eliminan las células perdedoras es la fagocitosis, lo que resulta en la formación de células dentro de células (CIC). Aunque las CIC se han observado en muchos tipos de tumores durante más de un siglo, su composición celular, contexto espacial, interacciones con el microambiente tumoral y significado biológico en los cánceres humanos siguen sin estar claros.

Aquí, caracterizamos sistemáticamente la identidad celular y los estados funcionales de las CIC in situ, examinamos sus interacciones espaciales dentro del microambiente tumoral y evaluamos su relevancia clínica utilizando datos de células individuales resueltos espacialmente de una gran cohorte de pacientes con cáncer colorrectal. Demostramos que las CIC se producen predominantemente entre las células cancerosas, pero también involucran poblaciones similares a las células madre cancerosas (CSC) y las células T citotóxicas. Las células cancerosas y similares a las CSC (células internas) fagocitadas muestran características moleculares consistentes con un fenotipo de célula perdedora, incluido un aumento de la apoptosis y una reducción de la proliferación, mientras que las células cancerosas externas exhiben características de célula ganadora, como un aumento de la glucólisis. Los experimentos de microscopía de células vivas en el tiempo demuestran que la glucosa se acumula en las células internas durante la degradación lisosomal después de la fagocitosis.

El análisis espacial reveló además distintos vecindarios de CIC, que definimos en función de la proximidad a los eventos de fagocitosis. Las células dentro de estas regiones, en particular las células similares a las CSC y las células T citotóxicas, exhiben un aumento del estrés metabólico, lo que sugiere una competencia local por los nutrientes. Es importante destacar que la presencia de células T citotóxicas dentro de los vecindarios de CIC y los patrones de coocurrencia espacial entre las células cancerosas y las poblaciones similares a las CSC se asocian con mejores resultados en los pacientes. En conjunto, nuestros hallazgos demuestran que la fagocitosis celular define nichos competitivos organizados espacialmente y puede reflejar la competencia celular dentro de microambientes tumorales complejos.