Sistemas de entrega nanomédica dirigidos e inteligentes para el tratamiento del cáncer colorrectal.

El cáncer colorrectal (CCR) es un tumor maligno altamente heterogéneo que se origina en las células epiteliales de la mucosa del colon o del recto ([Liu et al., 2024]). El CCR sigue siendo una de las principales causas de mortalidad relacionada con el cáncer en todo el mundo, con tasas de incidencia particularmente altas en los países desarrollados ([Hultcrantz, 2021]). Los estudios epidemiológicos han demostrado que el CCR surge de una compleja interacción entre la susceptibilidad genética y las influencias ambientales ([Wang H. et al., 2023]; [Sobhani et al., 2020]). Los factores genéticos incluyen síndromes tumorales hereditarios, como la poliposis adenomatosa familiar (PAF) y el síndrome de Lynch ([Vieira et al., 2024]; [Nolano et al., 2023]). Los factores ambientales incluyen dietas ricas en grasas y bajas en fibra, obesidad, estilo de vida sedentario, tabaquismo y abuso de alcohol, y otros factores de riesgo controlables ([Chu et al., 2025]). Cabe destacar que la enfermedad inflamatoria intestinal (EII) crónica, en particular la colitis ulcerosa y la enfermedad de Crohn, se asocia con un riesgo significativamente elevado de CCR, lo que puede estar relacionado con la inestabilidad genómica causada por el microambiente inflamatorio crónico ([Adami et al., 2016]; [Shimomura et al., 2023]).

En términos de estrategia de tratamiento, se adoptó el modelo de tratamiento multidisciplinario integrado (MDT) para el CCR, y la elección del tratamiento se basó principalmente en la etapa TNM del tumor ([Mangone et al., 2024]). Para las lesiones localizadas, la resección quirúrgica radical sigue siendo el tratamiento preferido para el CCR en etapa temprana. La quimioterapia adyuvante postoperatoria reduce significativamente el riesgo de recurrencia en pacientes en etapa II-III ([van Erning et al., 2013]). Sin embargo, el tratamiento actual del CCR aún enfrenta muchos desafíos. La toxicidad limitante de la dosis de los fármacos quimioterapéuticos ([Zhen et al., 2023a]) es común, incluyendo mielosupresión, neurotoxicidad periférica, reacciones del tracto digestivo, etc., y es fácil que se produzca resistencia adquirida a los fármacos ([Yue et al., 2024]; [Was et al., 2022]). Aunque la terapia dirigida mejora la eficacia, su aplicación está limitada por marcadores moleculares específicos y puede causar reacciones adversas como toxicidad cutánea, hipertensión y proteinuria ([Farooqui et al., 2020]). Por lo tanto, fortalecer el cribado temprano (como la prueba de sangre oculta en heces y la colonoscopia), optimizar las estrategias de tratamiento individualizadas y desarrollar nuevos fármacos dirigidos e inmunoterapia ([Xiong et al., 2024a]; [Xiong et al., 2024b]) son direcciones importantes para mejorar el pronóstico del CCR en el futuro.

Debido a la complejidad de las barreras biológicas y el microambiente tumoral ([Zhen et al., 2024]), los fármacos a menudo se ven limitados por la baja permeabilidad en el sitio del tumor, lo que dificulta su acumulación. Al mismo tiempo, el entorno hipóxico y ácido, y los altos niveles de especies reactivas del oxígeno en el microambiente tumoral pueden afectar la estabilidad de los fármacos. En los últimos años, las importantes ventajas de la nanotecnología en el tratamiento del cáncer han atraído considerable atención por parte de los investigadores. Los principales beneficios se reflejan principalmente en dos áreas clave: el direccionamiento preciso y la liberación controlada inteligente ([Chehelgerdi et al., 2023]; [Sun et al., 2023]). En primer lugar, a través de técnicas de modificación de la superficie (como anticuerpos, péptidos o ligandos específicos), los nanomateriales pueden identificar y unirse con precisión a los marcadores sobreexpresados en la superficie de las células cancerosas, logrando así la administración dirigida de fármacos ([Di et al., 2020]). Esta precisión no solo mejora notablemente la eficacia terapéutica, sino que también mitiga significativamente los efectos secundarios tóxicos de los fármacos quimioterapéuticos convencionales sobre los tejidos sanos. En segundo lugar, mediante la ingeniería de materiales portadores con capacidad de respuesta al entorno (como materiales sensibles al pH, sensibles a la temperatura o sensibles a las enzimas), el sistema de administración nano puede lograr la liberación controlada de fármacos en respuesta a estímulos específicos dentro del microambiente tumoral. Este mecanismo de liberación inteligente prolonga el tiempo de acción del fármaco, reduce la frecuencia de la dosis y mejora el cumplimiento del paciente ([Li X. et al., 2023]; [Wang et al., 2021]).

Los sistemas de administración de fármacos nano (NDDS) representan una clase avanzada de nanomateriales, derivados de polímeros naturales o sintéticos ([Safari y Zarnegar, 2014]). Estos sistemas abarcan partículas sólidas y estructuras similares a geles. Al integrar agentes anticancerígenos con plataformas de administración nano, se pueden desarrollar diversas formulaciones funcionales, como liposomas, microesferas de polímeros, micelas y geles in situ ([Sandha et al., 2025]; [Ni et al., 2020]; [Zhang et al., 2023b]; [Si et al., 2021]). Estos nanoterapéuticos mejoran significativamente el direccionamiento y la biodisponibilidad de los fármacos, al tiempo que mitigan eficazmente los efectos fuera del objetivo que a menudo provocan daños en los tejidos normales, un problema común con los fármacos anticancerígenos tradicionales de moléculas pequeñas ([Chuang et al., 2022]). Con el rápido avance de la nanotecnología, su aplicación en la teranóstica del cáncer se ha expandido considerablemente, lo que ha llevado a avances en la eficacia del tratamiento y ha demostrado un potencial sustancial para el diagnóstico temprano y el monitoreo en tiempo real, ofreciendo así nuevas esperanzas y mejores perspectivas de supervivencia para los pacientes con cáncer ([Bano et al., 2023]; [Seyfoori et al., 2023]).

En esta revisión, describimos sistemáticamente los avances en los NDDS para el tratamiento del CCR, centrándonos en tres direcciones innovadoras clave: la optimización de los sistemas de administración oral de fármacos, el desarrollo de estrategias de direccionamiento específicas del tumor y el diseño de sistemas de administración inteligente con capacidad de respuesta al microambiente tumoral. A través de un análisis exhaustivo de los avances realizados por los nanocargadores en la mejora de la biodisponibilidad oral de los fármacos, la mejora de la especificidad del direccionamiento tumoral y la habilitación de la liberación de fármacos regulada por el microambiente, nuestro objetivo es proporcionar nuevas perspectivas y una base teórica sólida para el desarrollo de la próxima generación de NDDS inteligentes. Se espera que la integración de estas tecnologías nanotecnológicas de vanguardia mejore significativamente la precisión y la eficacia del tratamiento del CCR. Al mejorar los resultados terapéuticos y reducir el riesgo de recurrencia, estos avances no solo prometen elevar la experiencia del tratamiento y la calidad de vida de los pacientes, sino que también tienen el potencial de extender las tasas generales de supervivencia. En conjunto, estas innovaciones allanan el camino para enfoques transformadores en el manejo clínico del CCR.

2 Avances recientes en los NDDS para el tratamiento del CCR

2.1 Sistemas de administración oral de fármacos

La administración oral es una vía preferida para la administración de fármacos debido a su no invasividad, cumplimiento del paciente y adecuación para terapias locales y sistémicas ([Liu et al., 1997]). Este modo de administración de fármacos utiliza la extensa superficie de absorción mucosa del intestino y el tiempo de retención prolongado del fármaco, lo que lo convierte en una opción ideal para el manejo de las enfermedades gastrointestinales ([Chai et al., 2025]). Su naturaleza no invasiva, conveniencia y alto cumplimiento del paciente subrayan aún más su atractivo clínico ([Chen et al., 2023]). Sin embargo, los fármacos orales tradicionales enfrentan desafíos significativos en el complejo microambiente del tracto digestivo, lo que puede comprometer gravemente su eficacia ([Ejazi et al., 2023]) (Figura 1A). Factores como el entorno gástrico altamente ácido (pH 1.0-3.0), la degradación enzimática por las enzimas digestivas gastrointestinales y las propiedades de barrera de la mucosa gastrointestinal reducen significativamente la biodisponibilidad del fármaco ([Bashiardes y Christodoulou, 2024]). Para abordar estas limitaciones, el desarrollo de nuevos NDDS orales inteligentes con características de respuesta al entorno ha surgido como un desafío científico crítico en el campo de la administración de fármacos. Estos sistemas avanzados están diseñados para proteger eficazmente la actividad del fármaco y mejorar la eficiencia del direccionamiento. Se espera que el desarrollo exitoso de estas plataformas de administración innovadoras no solo mejore significativamente la biodisponibilidad del fármaco, sino que también proporcione soluciones transformadoras para el tratamiento de precisión de las enfermedades gastrointestinales.

2.1.1 NDDS desarrollados basándose en el bajo pH del estómago

Existen gradientes de pH significativos en las diferentes partes anatómicas del tracto digestivo. Fisiológicamente, la cavidad estomacal mantiene un entorno fuertemente ácido (pH 1.0-3.0), mientras que a medida que el quimo avanza hacia el tracto digestivo distal, el pH del segmento duodenal-ileal aumenta gradualmente hasta el rango débilmente alcalino (pH 6.0-7.4) ([Collnot et al., 2012]; [Koziolek et al., 2015]). En particular, el microambiente del tejido del CCR es típicamente débilmente ácido (pH 6.5-7.2) ([Gerweck y Seetharaman, 1996]). Basándose en esta distribución única del pH en el tracto digestivo, los investigadores han desarrollado con éxito una variedad de materiales de administración inteligentes con capacidad de respuesta al pH, que incluyen polímeros de metacrilato, polisacáridos naturales como el quitosano y polímeros sintéticos como Eudragit ([Turanl? y Acartürk, 2022]; [Noreen et al., 2024]; [Gupta et al., 2023]). Estos materiales funcionales pueden experimentar cambios fisicoquímicos controlados, como hinchamiento, disolución o degradación, en umbrales de pH específicos, logrando así la liberación controlada y precisa de fármacos terapéuticos en los sitios objetivo, mejorando la biodisponibilidad del fármaco y reduciendo la toxicidad sistémica ([Wathoni et al., 2020]).

Bajracharya et al. desarrollaron un innovador sistema de administración de fármacos dirigido al colon utilizando metotrexato (MTX) como fármaco modelo. El sistema se construyó decorando nanopartículas de oro sobre arcilla aminada (AC-Au) y recubriéndolas con un copolímero de ácido metacrílico-co-metacrilato de metilo sensible al pH (1:2). Los resultados experimentales demostraron que las nanopartículas funcionalizadas exhibieron excelentes características de liberación dependientes del pH: en el entorno gástrico simulado (pH 1.2), solo se liberó aproximadamente el 23% del fármaco, mientras que en el entorno cólico simulado (pH 7.4), la tasa de liberación del fármaco alcanzó el 75%, lo que se atribuyó a la disolución sensible al pH del recubrimiento polimérico externo ([Bajracharya et al., 2023]). Este novedoso sistema de administración sensible al pH mejora significativamente la eficiencia del direccionamiento y la eficacia antitumoral in vivo de MTX en el tratamiento del CCR.

Wang y su equipo fueron pioneros en el diseño y la síntesis de nanopartículas de quitosano decoradas con ácido desoxicólico e hidroxibutilo (DAHBC NPs), estableciendo un innovador sistema de administración oral de fármacos destinado a mejorar la biodisponibilidad de la curcumina (CUR), un fármaco poco soluble ([Wang T. et al., 2019]). Estos nanocargadores exhiben un comportamiento sensible a la temperatura distintivo, caracterizado por una temperatura crítica de solución inferior (LCST) que oscila entre 27 °C y 33 °C, que es notablemente inferior a la temperatura fisiológica (37 °C). En condiciones gástricas simuladas (pH 1.2, 37 °C), las DAHBC NPs demuestran una estabilidad notable, atribuida principalmente al equilibrio dinámico entre la expansión sensible al pH y la contracción sensible a la temperatura. Al pasar a las condiciones intestinales simuladas (pH 7.0-7.4, 37 °C), las propiedades de contracción sensibles a la temperatura de las DAHBC NPs se vuelven predominantes, facilitando la liberación rápida de CUR. Los hallazgos experimentales revelan que este sistema de administración modula eficazmente la liberación de CUR en el estómago, con una tasa de liberación de solo aproximadamente el 10%. En particular, las DAHBC NPs mejoran la eficiencia de absorción intestinal y la biodisponibilidad de CUR en aproximadamente diez veces en comparación con la CUR libre, lo que subraya el inmenso potencial de este sistema de administración nano para aumentar la absorción oral de fármacos insolubles.

Eudragit, un polímero entérico sensible al pH, demuestra una excelente solubilidad a un pH de 5,5 debido a sus características de solubilidad únicas ([Kendall et al., 2009]). Este polímero exhibe capacidades superiores de retención de fármacos en comparación con otros polímeros similares, lo que ofrece ventajas significativas en aplicaciones farmacéuticas. Sus propiedades distintivas no solo protegen eficazmente los ingredientes farmacéuticos activos de la degradación en el ambiente gástrico ácido, mejorando así la biodisponibilidad del fármaco, sino que también permiten la liberación precisa del fármaco en sitios intestinales específicos ([Nikam et al., 2023]). En un estudio innovador, Kassem desarrolló un sistema de administración de fármacos innovador mediante el uso de Eudragit®-S100 (EUS-100) para la modificación de la superficie de muestras de sílice funcionalizadas ([Kassem et al., 2024]). Su investigación demostró que el recubrimiento EUS-100 previene eficazmente la liberación prematura de catequinas encapsuladas (CHT) en el ambiente gastrointestinal ácido, al tiempo que mantiene la estabilidad química de las catequinas frente a las variaciones de pH. Cabe destacar que los resultados experimentales revelaron que aproximadamente el 90% de las catequinas se liberaron específicamente en el sitio del colon, lo que destaca el papel crucial y el potencial de aplicación de Eudragit en los sistemas de administración de fármacos dirigidos al colon.

Además, la biónica ha demostrado un potencial de aplicación significativo en el desarrollo de nanomateriales funcionales ([Tang et al., 2024]). Por ejemplo, ciertas bacterias tolerantes al ácido pueden sobrevivir en el ambiente estomacal hostil y colonizar el intestino, lo que ofrece información valiosa para el diseño de sistemas de administración de nanomedicamentos ([Li X. et al., 2025]). Aprovechando este principio biónico, Wang y su equipo de investigación recubrieron de forma innovadora la biopelícula de Lactobacillus reuteri (LRM) sobre la superficie de zinc galogermanato mesoporoso de luminiscencia persistente en el infrarrojo cercano (ZGGO), construyendo con éxito nanopartículas con propiedades biónicas bacterianas (ZGGO@SiO2@LRM) ([Wang Z.-H. et al., 2019]) (Figura 1B). Este nanosistema no solo resiste el ambiente estomacal ácido, sino que también logra la administración dirigida de 5-fluorouracilo (5-FU) a la región del colon y el recto. Los resultados experimentales revelaron que el recubrimiento de LRM mejoró significativamente la colonización de nanomateriales en el área del colon y el recto, y prolongó notablemente el tiempo de retención de los fármacos en el sitio objetivo. El seguimiento in vivo demostró que el nanomaterial aún se podía detectar en la región del colon y el recto 24 horas después de la administración. Este innovador estudio proporciona nuevos conocimientos y una base teórica para el desarrollo de sistemas de administración de fármacos orales dirigidos al colon y al recto, lo que promete importantes aplicaciones clínicas.

2.1.2 Sistemas de administración de fármacos novedosos (NDDS) desarrollados en base a diferentes sistemas enzimáticos en el tracto gastrointestinal

El tracto gastrointestinal alberga una intrincada red enzimática que funciona como unas tijeras moleculares altamente especializadas, rompiendo los enlaces químicos en la mayoría de los compuestos farmacéuticos y volviéndolos biológicamente inactivos antes de que lleguen a sus sitios objetivo ([Udenigwe et al., 2021]). Para evitar esta degradación enzimática y garantizar la administración de fármacos específica del sitio, los polisacáridos, incluidos el quitosano, la goma guar y la pectina, se utilizan ampliamente como excipientes de control de la velocidad en las formulaciones de fármacos dirigidos al colon ([Shahdadi Sardou et al., 2019]; [Shao et al., 2025]; [Udaipuria y Bhattacharya, 2025]). Estas matrices basadas en polisacáridos demuestran una notable resistencia a la actividad enzimática gástrica e intestinal, manteniendo la integridad estructural a lo largo del tracto gastrointestinal superior. Sin embargo, al llegar al ambiente del colon, sufren una degradación selectiva por la flora bacteriana anaeróbica, lo que inicia la liberación controlada del fármaco ([Salyers et al., 1978]). Esta sofisticada estrategia de administración de fármacos no solo mejora la especificidad del sitio, sino que también optimiza la eficacia terapéutica a través de la acción farmacológica dirigida.

El quitosano es un polisacárido lineal formado por unidades de N-acetil-D-glucosamina y D-glucosamina distribuidas aleatoriamente, conectadas por enlaces glucosídicos ? (1–4) ([Zamboulis et al., 2020]). Su estructura molecular única le permite ser degradado por enzimas específicas secretadas por la comunidad microbiana del colon, lo que convierte al quitosano en una aplicación importante en la terapia dirigida del Cáncer Colorrectal (CCR) ([Ray, 2019]). En un estudio innovador de Zhou et al., el equipo de investigación desarrolló con éxito un nuevo sistema de administración de fármacos orales ([Zhou et al., 2024]) (Figura 2A). El sistema utiliza ramnolipido (RHL) para encapsular el fármaco quimioterapéutico 5-FU y el agente fototérmico nanohojas de bismuto (BiNS), y el quitosano (CS) se utiliza como la cubierta de las nanopartículas. Se construyeron las nanopartículas BiNS@RHL-CS/5-FU (NP). El sistema de administración tiene características de respuesta al pH únicas: durante el transporte gastrointestinal, la doble barrera protectora formada por ramnosas y quitosano puede prevenir eficazmente la liberación prematura de BiNS y 5-FU. Cuando las nanopartículas llegan al sitio del colon, la ?-glucosidasa puede degradar específicamente la cubierta de quitosano en condiciones de pH microambiental elevado. Este proceso no solo reduce el tamaño de las nanopartículas, sino que también mejora su capacidad de penetración y absorción en los tejidos tumorales, y mejora significativamente la eficiencia de orientación tumoral del 5-FU, y reduce eficazmente el efecto tóxico del fármaco sobre los tejidos normales.

Tramontano et al. encontraron que, aunque las nanopartículas de diatomita recubiertas con gelatina muestran aplicaciones potenciales en la encapsulación de fármacos y la administración celular, sus efectos de administración oral están significativamente limitados ([Tramontano et al., 2022]). Esto se debe principalmente a la degradación de la gelatina por las enzimas digestivas en el tracto gastrointestinal, lo que resulta en la liberación prematura del ingrediente activo antes del sitio objetivo. Para resolver este problema, los investigadores adoptaron de forma innovadora la tecnología de nanoprecipitación microfluídica para encapsular aún más las NP en acetato de hidroxipropil metilcelulosa (HPMC). Este polímero entérico no solo protege eficazmente el recubrimiento de gelatina en la superficie de las NP de la hidrólisis enzimática gástrica, sino que también permite la liberación precisa del fármaco en el ambiente de pH específico del intestino, lo que mejora significativamente su efecto terapéutico sobre el cáncer de colon.

De hecho, muy pocas proteínas no modificadas sobreviven en el estómago y llegan a los intestinos. La pepsina se activa a un pH bajo e hidroliza eficazmente los enlaces peptídicos en las proteínas, descomponiéndolas en fragmentos peptídicos más pequeños ([Rivera del Rio et al., 2021]). Como resultado, las proteínas no protegidas a menudo se digieren rápidamente en el estómago, lo que dificulta el mantenimiento de su integridad y actividad biológica. Sin embargo, la unión a moléculas portadoras específicas o la encapsulación en NP resistentes a los ácidos es una estrategia importante para evitar la inactivación de los fármacos proteicos durante la administración oral. En el estudio de Elmorshedy et al., desarrollaron un NDDS basado en esta idea, y la construcción del sistema adoptó nanotecnología avanzada: primero, se cargaron dos moléculas activas, docetaxel (DTX) y atorvastatina (ATR), en nanocápsulas de lactoferrina (Lf) para formar nanopartículas estables mediante conjugaciones químicas; posteriormente, se utilizó la interacción molecular entre carboximetil inulina (CMI) o carboximetil celulosa (CMC) y zeololysina (ZN) para microencapsular aún más las nanopartículas y construir NDDS dirigidos al colon ([Elmorshedy et al., 2023]). Los experimentos de liberación in vitro mostraron que el sistema de administración mostró una buena estabilidad en el ambiente de fluido gástrico simulado, y no se detectó ninguna fuga de fármaco. En el ambiente del colon, las nanopartículas se liberaron de manera eficiente y mostraron una orientación significativa de las células cancerosas y un excelente efecto antitumoral.

2.1.3 NDDS desarrollados en base a la densa barrera mucosa del tracto gastrointestinal

Además de las conocidas barreras extremas de pH y la compleja lisis enzimática, las características fisiológicas únicas del tejido mucoso gastrointestinal constituyen otra importante barrera. Específicamente, la superficie del tracto gastrointestinal está cubierta por una capa mucosa de aproximadamente 50–450 µm de espesor, con un tamaño de poro de aproximadamente 50–1800 nm y una carga negativa, formando una barrera físico-química compleja ([das Neves et al., 2020]; [Damianos et al., 2025]). Las moléculas de fármaco primero deben superar el rechazo electrostático y el impedimento estérico de la capa mucosa, e interactuar con la mucina de forma específica o no específica para lograr una penetración eficaz, y luego llegar a las células epiteliales para ejercer su función ([Subramanian et al., 2022]). En los últimos años, el avance de la nanotecnología en el campo de la administración de fármacos ha proporcionado una nueva vía para resolver este problema. Los estudios han demostrado que los sistemas de administración de nanopartículas en el rango de tamaño de 50–200 nm exhiben una excelente penetración de la mucosa ([Öztürk et al., 2024]). Actualmente, los biomateriales que se utilizan habitualmente para mejorar la permeabilidad de la mucosa incluyen: quitosano (propiedades catiónicas y bioadhesión), ácido hialurónico (buena biocompatibilidad y afinidad por la mucosa), alginato (excelente capacidad de formación de gel) y otras sustancias polisacáridas con grupos funcionales específicos ([Lu et al., 2020]; [Zhang, Y. et al., 2023a]; [Taipaleenmäki et al., 2020]).

El quitosano puede mejorar la permeabilidad trans epitelial de los fármacos anticancerígenos abriendo temporalmente las uniones estrechas entre las células epiteliales ([Cole et al., 2018]). Wang et al. desarrollaron un sistema de administración de hidrogel innovador basado en carboximetil quitosano modificado con anhídrido metacrílico (MA-CMCS) ([Wang C.-Y. et al., 2022]). El sistema cargó y administró con éxito imatinib (IMT) combinando el acelerador osmótico desoxicolato de sodio (SD). Este sistema de administración no solo tiene propiedades de liberación de fármacos a largo plazo sensibles a las enzimas, sino que también regula sincrónicamente las uniones estrechas epiteliales y mejora significativamente la permeabilidad intestinal. Esta innovadora investigación proporciona una nueva estrategia y una base teórica para mejorar la biodisponibilidad oral de los fármacos quimioterapéuticos anticancerígenos hidrofóbicos.

El grupo carboxilo en la cadena molecular del alginato puede interactuar electrostáticamente con la proteína cargada positivamente en la mucosa del colon para formar una capa de adsorción hidrofílica ([Szekalska et al., 2023]). El alginato puede formar moléculas activas cargadas protegidas por un gel en un ambiente ácido y se degrada específicamente bajo la acción de la reducción a solución en el ambiente colónico, como la glucuronidasa, lo que lo convierte en un material portador ideal para la administración dirigida al colon ([Lee et al., 2025]). Los estudios han demostrado que las propiedades de adhesión mucosales del alginato pueden prolongar significativamente el tiempo de retención del fármaco en el sitio de absorción, mejorando así eficazmente la biodisponibilidad del fármaco ([Kolawole et al., 2023]). En los últimos años, los investigadores han logrado avances en el desarrollo de sistemas de administración basados en alginato. El equipo de investigación de Abbasi ha diseñado de forma innovadora un sistema de administración compuesto por nanopartículas de alginato funcionalizadas con folato y un hidrogel para transportar el fármaco antitumoral hidrofóbico diferuloilmetano ([Abbasi et al., 2023]). El sistema de administración integra hábilmente las ventajas de una alta carga de fármaco de las nanopartículas, la propiedad de liberación lenta del hidrogel y la función de orientación activa del receptor del ácido fólico, superando con éxito el problema clave de la baja biodisponibilidad del diferuloilmetano en el tratamiento del CCRC y proporcionando una nueva estrategia técnica para mejorar su efecto terapéutico. Además, Li y otros investigadores adoptaron una tecnología avanzada de ensamblaje capa por capa ([Li et al., 2024]) (Figura 2B). Se construyó un sistema de administración de microgel probiótico ((L.r@ (SA-CS)2) basado en alginato de sodio (SA) y quitosano (CS). Este sistema no solo mejora significativamente la tasa de supervivencia de Lactobacillus reuteri (L.r) en el duro ambiente gastrointestinal, sino que también logra la liberación controlada de probióticos en el intestino mediante la regulación precisa del comportamiento de hinchamiento y degradación del hidrogel. Los experimentos in vitro e in vivo confirmaron que el sistema de administración puede regular eficazmente el equilibrio microecológico intestinal y mostró un efecto sinérgico significativo en la terapia antitumoral, proporcionando una nueva idea para la terapia microecológica del tumor.

2.2 NDDS dirigidos

En los últimos años, los NDDS, como una estrategia terapéutica emergente, han demostrado un gran potencial en la terapia dirigida al tumor ([Batool et al., 2023]). Las excelentes capacidades de administración dirigida permiten la administración precisa de fármacos encapsulados en nanocargas al sitio de acción, lo que puede mejorar la eficacia terapéutica y reducir los efectos secundarios. La aplicación de sistemas de administración de nanomedicina en el tratamiento del CCRC emplea principalmente dos estrategias: orientación pasiva y orientación activa.

2.2.1 Orientación pasiva

Se acepta generalmente que los tumores sólidos son generalmente muy heterogéneos, con diferencias significativas en el sistema vascular según el tipo de tumor y la etapa de crecimiento ([Pe’er et al., 2021]). Cabe destacar que los tejidos tumorales generalmente carecen de vasos linfáticos funcionales y existe una gran brecha entre las células endoteliales, lo que facilita la exosmosis o retención de macromoléculas. Esta propiedad patofisiológica única promueve la acumulación selectiva de nanopartículas en los tejidos tumorales, un fenómeno definido como permeabilidad y retención mejoradas (EPR) ([Maeda et al., 2000]). La estrategia de orientación pasiva basada en el efecto EPR puede mejorar significativamente la distribución específica de fármacos en los tejidos tumorales y minimizar el efecto tóxico en los tejidos normales mediante el diseño racional de nanocargas (como liposomas, nanopartículas poliméricas, etc.).

Yuan et al. adoptaron la fibroína de seda (SF) como material portador del sistema de administración de fármacos y construyeron con éxito un sistema de hidrogel con carga dual de fármacos ([Yuan et al., 2025]). El equipo combinó 5-FU en solución de SF con curcumina disuelta en un disolvente de acetona mediante un control preciso del proceso para producir un sistema de administración de fármacos en forma de nanopartículas con una distribución del tamaño de partículas que oscila entre 77,87 nm y 299,22 nm. Cabe destacar que esta nanoesfera compuesta exhibe un efecto EPR significativo, lo que le permite enriquecer eficazmente el tejido tumoral sólido a través de un mecanismo de orientación pasiva, mejorando así la terapia del tumor.

En vista de la compleja variabilidad y la posible toxicidad de las nanocargas, Ji y otros investigadores han realizado investigaciones innovadoras basadas en pequeñas moléculas naturales ([Ji et al., 2022]) (Figura 3A). Descubrieron que el honokiol (HK) puede autoensamblarse a través de enlaces de hidrógeno intermoleculares e interacciones hidrofóbicas para formar NP estables. Este sistema de autoensamblaje basado en ingredientes naturales exhibe propiedades únicas de orientación tumoral: Primero, los NP de HK pueden acumularse selectivamente en el sitio del tumor gracias al efecto EPR; Posteriormente, entran en la célula a través de la endocitosis de las células tumorales. Finalmente, en la condición ligeramente ácida característica del TME, las moléculas de HK se liberan de los NP de forma controlada, manteniendo así una concentración de fármaco sostenida dentro de las células tumorales y ejerciendo sus efectos citotóxicos.

Sin embargo, la limitación de la orientación pasiva es que su orientación es relativamente débil y se ve muy afectada por la heterogeneidad del tumor y las diferencias individuales ([Ojha et al., 2017]). Por lo tanto, es necesario combinar los NDDS basados en EPR con otros mecanismos para mejorar su orientación.

2.2.2 Orientación activa

Por el contrario, la orientación activa modifica moléculas de orientación específicas (como anticuerpos, péptidos, aptámeros, etc.) en la superficie de las nanocargas para que puedan reconocer y unirse con precisión a antígenos o receptores específicos en la superficie de las células tumorales, logrando así una administración eficiente de fármacos. La estrategia de orientación activa no solo mejora significativamente la orientación y el efecto terapéutico de los fármacos, sino que también reduce aún más la toxicidad sistémica, proporcionando una nueva idea para el tratamiento preciso del CCRC. En los últimos años, el concepto de diseño de un sistema de administración de fármacos nano dirigido para el CCRC se basa principalmente en el principio de unión específica "ligando-receptor" ([Xu et al., 2020]). Al seleccionar receptores específicos que se expresan en gran medida en las células de CCRC y seleccionar los ligandos correspondientes para la modificación de la superficie de las nanopartículas, los investigadores lograron la terapia dirigida activamente del fármaco en las células tumorales. Entre los muchos receptores relacionados con el tumor que se expresan en gran medida, CD44, el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR), el receptor del folato (FR) y el receptor de transferrina (TfR) son los objetivos más estudiados ([Rao et al., 2013]; [Napolitano et al., 2024]; [Zhen et al., 2023b]; [Soe et al., 2019]; [Kim et al., 2023]).

Como molécula reguladora clave en la progresión y metástasis del tumor, se ha demostrado que la sobreexpresión de CD44 está significativamente asociada con un mal pronóstico en pacientes con cáncer de recto ([Du et al., 2008]). En vista del importante papel regulador de CD44 en la terapia dirigida al tumor, los investigadores han desarrollado una variedad de sistemas de administración nano dirigidos a CD44. Entre ellos, Gonzalez-Valdivieso et al. diseñaron de forma innovadora un sistema nanohíbrido multifuncional que integra inhibidores de Akt con DTX mediante el acoplamiento químico y se une específicamente a los aptámeros de ADN de CD44 ([Gonzalez-Valdivieso et al., 2023]). Los resultados experimentales mostraron que el nanosistema tenía un efecto inhibitorio selectivo significativo sobre las células de CCRC, reduciendo la supervivencia celular al 2,5%. Cabe destacar que la capacidad de reconocimiento específico del ácido hialurónico (HA) y CD44 en la superficie de las células tumorales proporciona una forma importante de lograr la orientación activa. Sobre esta base, Phatak et al. desarrollaron un nuevo sistema de recubrimiento de doble polímero, que encapsuló sorafenib en una cubierta de poli-ácido láctico-co-glicólico (PLGA) - polisarcósico (PSAR) modificada con HA ([Phatak et al., 2023]). La administración específica del fármaco a las células de CCRC con sobreexpresión de CD44 se logró con éxito. Además, Hu et al. construyeron NDDS integrando HA con heterodímeros de feoforbida A (PPa) y NLG919 ([Hu et al., 2020]). Este sistema no solo aprovecha al máximo las propiedades de orientación activa de HA, sino que también logra la liberación precisa de fármacos en el objetivo a través de la escisión del enlace disulfuro de NSP desencadenada por el glutatión en el microambiente tumoral y la degradación de HA mediada por la hialuronidasa. La introducción de este mecanismo de respuesta dual mejora significativamente la orientación tumoral y la eficacia terapéutica de los fármacos, proporcionando una nueva estrategia para la terapia dirigida del CCRC.

La activación del EGFR y su vía de señalización descendente desempeñan un papel clave en la aparición y progresión del CCRC ([Catalano y Trusolino, 2019]). Los anticuerpos monoclonales (MoAbs) dirigidos al EGFR, como cetuximab y panizumab, han logrado importantes avances en el tratamiento del CCRC metastásico (mCRC) ([Stroh et al., 2010]). Para mejorar el efecto terapéutico, los investigadores desarrollaron anticuerpos anti-EGFR o nanopartículas modificadas con ligandos que son capaces de dirigirse específicamente a las células cancerosas con alta expresión de EGFR. Por ejemplo, Fang y su equipo sintetizaron NP mixtos "Cet-CINPs" y acoplaron sus superficies a cetuximab para lograr una orientación precisa de los tumores ([Fang et al., 2023]). Además, al introducir un fotosensibilizador en los NP, los NDDS mostraron una mayor captación celular y una actividad citotóxica significativa bajo la irradiación de luz infrarroja cercana, combinando así la terapia dirigida con la terapia fototérmica química y proporcionando una nueva estrategia para el tratamiento del CCRC. En 2023, Wang et al. desarrollaron una nanocarga llamada GCD ([Wang D. et al., 2023]) (Figura 3B). El vector está compuesto por el péptido GE11, bioprobos de puntos cuánticos (QD) y ?-ciclodextrina ( -CD), que tiene propiedades de orientación de EGFR. Las nanocargas de GCD pueden administrar simultáneamente diferentes objetivos de 5-FU y anti-Mir-10b al CCRC, especialmente en la anti-metástasis del CCRC, mostrando un valor de aplicación potencial. Este estudio proporciona nuevas ideas y herramientas para el tratamiento preciso del CCRC.

FR, como un objetivo que se sobreexpresa en la superficie de una variedad de células cancerosas, pero que se expresa en menor medida en las células normales, ha atraído mucha atención en el desarrollo de sistemas nanotecnológicos de administración de fármacos dirigidos a tumores ([Frigerio et al., 2019]). La unión específica del complejo folato-fármaco al receptor de folato no solo puede mejorar la retención del fármaco en el sitio diana, sino también reducir eficazmente la resistencia a los fármacos de las células cancerosas de colon ([Mallik et al., 2024]). Basándose en este principio, Ge et al. diseñaron de forma innovadora un F2-C-5-FU-FA construido mediante la conexión covalente de polisacárido de Angelica gigas (F2), carboximetil-5-fluorouracilo (C-5-FU) y FA ([Ge et al., 2024]). Los resultados de los experimentos in vivo e in vitro mostraron que el compuesto nanoconjugado presentaba una excelente selectividad hacia las células cancerosas con alta expresión del receptor de ácido fólico y reducía significativamente la toxicidad no específica del fármaco hacia los órganos inmunitarios. De manera similar, el equipo de investigación de Ma utilizó la misma estrategia para preparar CFP2-C-5-FU-FA NPs y confirmó, mediante tecnología de imagenología de fluorescencia in vivo, que la intensidad de la señal de fluorescencia de las nanopartículas dirigidas en la región tumoral era significativamente mayor que la del grupo de control no dirigido y que presentaba una menor toxicidad cardíaca ([Ma et al., 2023]). Zhang et al. desarrollaron un nanocompuesto de polímero de coordinación infinita modificado con folato (ICP@FA-PDA) ([Zhang X. et al., 2025]) (Figura 3C). El sistema no solo permite la utilización eficiente de los componentes del fármaco, sino que también tiene la capacidad de inducir una fuerte respuesta inmunitaria a través de dos vías y un direccionamiento preciso mediado por el ácido fólico. Los datos experimentales in vitro mostraron que el material nanocompuesto tenía una tasa de inhibición del 100% en los tumores primarios en ratones y no se observó recurrencia tumoral durante el período de observación de 60 días. En los últimos años, las nanopartículas magnéticas con propiedades superparamagnéticas se han utilizado ampliamente en el campo biomédico debido a su capacidad para ser reguladas por campos magnéticos externos. En este contexto de investigación, Alnasraui et al. diseñaron y sintetizaron con éxito nanopartículas multifuncionales Fe3O4@Au-DEX-CP-FA ([Alnasraui et al., 2023]). El sistema adopta el diseño estructural de un núcleo de óxido férrico recubierto con una capa de oro, lo que no solo mejora la estabilidad de las nanopartículas, sino que también previene la oxidación del núcleo. Integraron dexametasona (DEX) y ciclofosfamida (CP) como moléculas activas en el nanosistema y funcionalizaron el ácido fólico en la capa más externa, logrando así un direccionamiento preciso de los sitios tumorales.

El receptor de transferrina (TfR) se expresa en gran medida en la superficie de diversas células cancerosas, lo que proporciona una base teórica para la administración de fármacos dirigida por TfR mediante nanopartículas modificadas con Tf ([Trabolsi et al., 2022]). En un estudio relacionado, Cheng et al. utilizaron de forma innovadora la tecnología de ingeniería genética para construir ferritina pesada recombinante de ratón (mHFn), que no solo tiene una alta afinidad por el TfR, sino que también contiene una estructura de canal sensible al calor única ([Cheng et al., 2024]). La mitoxantrona (MTO) se encapsuló con éxito en la cavidad interna de mHFn (mHFn@MTO). Bajo la irradiación de un láser de 660 nm, el efecto fototérmico de MTO puede aumentar rápidamente la temperatura local y desencadenar la apertura de los canales sensibles al calor, logrando así la liberación rápida de MTO de forma dependiente del calor e induciendo significativamente la apoptosis de las células tumorales. Además, Wei et al. desarrollaron un sistema portador de polímeros funcionalizado con un péptido de unión a la transferrina (TBP) que se une específicamente a Tf y media la administración dirigida de doxorrubicina (Dox) a las células de CRC con sobreexpresión de TfR ([Wei et al., 2020]). Los resultados experimentales mostraron que, en comparación con el complejo polímero-doxorrubicina común (Ps-Dox), Tf@TBP-Ps-Dox tenía una vida media de circulación sanguínea más larga y mejoró significativamente el efecto de inhibición tumoral en HCT-116. Es importante destacar que las nanopartículas tienden a formar una corona de proteínas (PC) en el entorno de fluidos biológicos, y esta capa biomolecular adsorbida en la superficie puede enmascarar el ligando de direccionamiento, lo que resulta en la pérdida de la función de direccionamiento. Para abordar este desafío, Zhang et al. diseñaron una nanopartícula de óxido de hierro superparamagnético (SPIO-Tf) funcionalizada con Tf basada en la estimulación magnetotérmica remota, que se modificó con polietilenglicol y se injertó con Tf en la superficie ([Zhang T. et al., 2025]). Se descubrió que, después de la aplicación de la estimulación de campo magnético alterno (AMF), el calor local generado por SPIO-Tf puede inducir la recombinación de PC, de modo que el Tf protegido pueda volver a exponerse a la superficie de las nanopartículas, mejorando así significativamente su eficiencia de direccionamiento tumoral.

Además, los receptores de manosa (MR) y EpCAM (moléculas de adhesión celular epitelial) también son objetivos eficaces para el tratamiento de CRC ([Dalle Vedove et al., 2018]; [Gires y Bauerle, 2010]). Bai et al. construyeron un nuevo sistema de administración de fármacos nanotecnológicos, RG@M-β-CD CNPs ([Bai et al., 2021]). La estructura central del sistema es la β-ciclodextrina (β-CD), y su cavidad hidrofóbica puede contener eficazmente el fármaco antitumoral regorafenib (RG). Al mismo tiempo, la modificación con manosa en la capa externa proporciona al nanosistema la capacidad de dirigirse específicamente a las células tumorales. Ge et al. desarrollaron un bioconjugado que consiste en aptámeros de EpCAM, polietilenglicol y dendrímeros para la administración específica de celastrol a tumores ricos en EpCAM con el fin de mejorar la eficacia antitumoral y mitigar la toxicidad ([Ge et al., 2020]). Debido a la modificación del aptámero de EpCAM, el NDDS puede dirigirse activamente a los tumores, lo que reduce en gran medida la toxicidad aguda del celastrol. Dado que el tamaño de la partícula es inferior a 40 nm y tiene una alta carga superficial negativa, puede penetrar eficazmente en el tumor al llegar al sitio tumoral.

La superficie del NDDS puede conjugarse con motivos de direccionamiento, como anticuerpos o ligandos, para unirse específicamente a los receptores sobreexpresados en las superficies de las células diana, facilitando así la internalización del fármaco y evitando los efectos fuera del objetivo. Los diferentes NDDS dirigidos a receptores exhiben ventajas y limitaciones únicas en el tratamiento de CRC, y las diferencias en el rendimiento se deben principalmente a la complejidad de la biología del objetivo, el diseño del portador y las interacciones con el microentorno tumoral (TME).

CD44, como un receptor de ácido hialurónico que se expresa en gran medida en las células madre de CRC, permite que los nanoportadores basados en ácido hialurónico penetren eficazmente en la matriz extracelular del tumor y eliminen las células madre cancerosas, reduciendo el riesgo de recurrencia ([Wang K. et al., 2022]). Sin embargo, su amplia expresión en los tejidos normales puede inducir toxicidad fuera del objetivo, mientras que la heterogeneidad del isoforma de CD44 limita la precisión del direccionamiento ([Cisterna et al., 2016]). Los sistemas dirigidos a EGFR logran una administración eficaz de fármacos a través de la endocitosis mediada por receptores, lo que demuestra una eficacia significativa en los tumores de tipo salvaje con sobreexpresión de EGFR. Sin embargo, la resistencia a los fármacos en la CRC con mutación de KRAS y el TME inmunosupresor inducido por la señalización de EGFR restringen los resultados terapéuticos ([Parseghian et al., 2019]; [Woolston et al., 2019]). Los sistemas dirigidos a FR aprovechan la interacción de alta afinidad entre el folato y FR-α para reconocer con precisión las células tumorales FR-positivas, con el potencial de cruzar la barrera hematoencefálica (BHE) para el tratamiento de la metástasis cerebral. Sin embargo, la competencia con el folato plasmático puede reducir la acumulación tumoral ([Wang K. et al., 2022]). Los sistemas dirigidos a TfR administran selectivamente fármacos a las células tumorales altamente proliferativas a través de la endocitosis mediada por receptores dependiente del hierro; sin embargo, la expresión de TfR en las células de los tejidos normales limita la seguridad ([Bajracharya et al., 2022]).

En conjunto, estos sistemas enfrentan desafíos que incluyen la heterogeneidad del TME, la eliminación inmunitaria y la escalabilidad. El desarrollo futuro requiere la integración de estrategias multitarget para superar la heterogeneidad, el diseño de portadores inteligentes y receptivos para la liberación de fármacos específica del TME y la optimización de la estratificación de pacientes a través de la medicina personalizada. A pesar de los obstáculos técnicos, los nanosistemas dirigidos a receptores representan una innovación prometedora en la terapia de CRC, y su traslación clínica depende de una profunda integración interdisciplinaria de la ciencia de los materiales, la biología molecular y la investigación clínica.

2.3 NDDS basados en el TME

El TME es un ecosistema complejo compuesto por células malignas y no malignas, una matriz extracelular y varias biomoléculas ([Li Y. et al., 2022]), que desempeña un papel crucial en la progresión tumoral y la resistencia a la terapia. El TME no solo es un impulsor clave de la progresión tumoral, sino también una base importante para la resistencia tumoral a la terapia y la evasión inmunitaria ([Xiao y Yu, 2021]). Las características típicas del TME incluyen una acidez moderada (pH 6,5-7,0), una secreción excesiva de especies reactivas de oxígeno (como H2O2) y moléculas reductoras (como glutatión y GSH) ([Chen et al., 2024]). En conjunto, estas características crean un entorno altamente dinámico y heterogéneo que promueve la proliferación, la invasión y la metástasis de las células tumorales. En general, los cambios dinámicos en la acidez, el estado redox y los metabolitos específicos del TME no solo reflejan las características fisiológicas específicas de los tumores, sino que también proporcionan posibles objetivos para el desarrollo de estrategias terapéuticas contra el TME.

2.3.1 NDDS sensibles al pH

Incluso cuando hay abundante oxígeno, las células tumorales tienden a metabolizar la glucosa a través de la glucólisis en lugar de la fosforilación oxidativa eficiente. La glucólisis produce grandes cantidades de ácido láctico, lo que resulta en una disminución del pH intracelular y extracelular ([Warburg, 1925]). Al mismo tiempo, el aumento de la actividad de la bomba de protones, los vasos sanguíneos anormales, la sobreexpresión de la anhidrasa carbónica y la regulación de los factores inductores de la hipoxia trabajan juntos para causar una acidificación significativa del TME ([Dorai et al., 2005]).

Song desarrolló micelas Cet-DMAKO-20/PCL-PEOz (DMAKO@PCL-PEOz-Cet) acopladas a Cet, en las que se ha demostrado que DMAKO-20 tiene una actividad antitumoral específica contra la CRC, pero su hidrofobicidad ha sido un problema ([Song et al., 2024]). El PCL-PEOZ anfipático resuelve bien este problema y se ha demostrado que promueve la liberación de fármacos encapsulados en entornos tumorales ácidos debido a la cristalinidad del PCL y la sensibilidad al pH del PEOz. De manera similar, Bu y Li et al. también demostraron que el uso de PCL-PEOz como portador para administrar DOX tiene un buen efecto de eliminación de células tumorales ([Bu et al., 2019]; [Li et al., 2017]).

Jia et al. desarrollaron un sistema de administración nanotecnológica bifocal (FCNP) basado en DSPE-Hyd-mPEG para la coadministración de fruquintinib (Fru) y siCCAT1 ([Jia et al., 2023]). El nanocomplejo logra una acumulación específica en el sitio tumoral a través del efecto EPR. En condiciones ácidas en el microentorno tumoral, DSPE-Hyd-mPEG se degrada en respuesta al pH, lo que resulta en la liberación de FCNP. Entre ellos, Fru actúa primero sobre el sistema vascular tumoral y ejerce su rápido efecto antiangiogénico. Posteriormente, las nanopartículas cargadas con siCCAT1 (CNP) son captadas específicamente por las células tumorales a través de la endocitosis mediada por receptores, lo que mejora significativamente la biodisponibilidad de las moléculas terapéuticas en las células tumorales.

Las células malignas suelen presentar niveles más altos de acumulación de especies reactivas de oxígeno (ROS) en comparación con las células normales. Basándose en esta propiedad, Su y su equipo desarrollaron un sistema de administración de fármacos dualmente receptivo al pH y a las ROS (TPDM/PGA) ([Su et al., 2024]) (Figura 4A). El sistema administra específicamente DHA y MTO a las células tumorales mediante el siguiente mecanismo: en el TME ácido, el grupo carboxilo en PGA sufre desprotonación, lo que resulta en la disociación de PGA del complejo, exponiendo TPDM. Debido a que TPDM es capaz de descomponerse en respuesta a la alta concentración de ROS en las células cancerosas, se liberan DHA y MTO. Estos fármacos inducen aún más la producción de más ROS, formando un ciclo de retroalimentación positiva que acelera la liberación del fármaco y exacerba el estrés oxidativo. Este proceso no solo mejora la inmunogenicidad del tumor, sino que también inhibe significativamente el crecimiento del tumor.

2.3.2 NDDS sensibles al GSH

El GSH, como un importante antioxidante, desempeña un papel clave en el microambiente tumoral (TME). Las células tumorales promueven la producción y acumulación de GSH mediante la regulación al alza de las enzimas clave de la síntesis de GSH y la activación de la vía de señalización antioxidante Nrf2-Keap1 ([Zhang, 2010]). Además, la hipoxia y las condiciones ácidas también inducen una secreción excesiva de GSH. Por un lado, los altos niveles de GSH pueden neutralizar las especies reactivas del oxígeno (ROS) en las células tumorales, proteger las células tumorales del daño oxidativo e inhibir la respuesta inmune antitumoral mediante la regulación de la función de las células inmunitarias ([Niu et al., 2021]). Por lo tanto, el desarrollo de consumibles de GSH y nanomedicamentos sensibles al GSH es una nueva dirección en el tratamiento de tumores ([Li Y. et al., 2023]).

Li et al. desarrollaron un nanosistema de administración de fármacos anticancerígeno, Cu-Olsa@HA, y la HA mejora su capacidad de direccionamiento y los efectos EPR ([Li J. et al., 2022]). Además, el sistema aprovecha la alta concentración de GSH en el microambiente tumoral para lograr una transición de valencia entre Cu2+ y Cu+. Este proceso de transformación no solo promueve eficazmente la conversión de H2O2 en oxígeno molecular (O2), sino que también genera oxígeno singlete (1O2) y radical hidroxilo (OH) con alta citotoxicidad. Esta cascada conduce finalmente al desequilibrio de la homeostasis redox en las células tumorales, ejerciendo así su efecto antitumoral.

Yang et al. informaron con éxito sobre una nueva nanopartícula, pHCT74/MOF-5@DHA&CORM-401, en 2024. El diseño de la nanopartícula combina de forma inteligente la función de direccionamiento específico de pHCT74 con las propiedades de respuesta dual a pH/GSH del marco metal-orgánico 5 (MOF-5) ([Yang et al., 2024a]). pHCT74 dirige con precisión el enriquecimiento de nanopartículas en los sitios tumorales, mientras que MOF-5 asegura la liberación rápida de ingredientes activos como DHA y la molécula liberadora de monóxido de carbono 401 (CORM-401) en condiciones ácidas en el microambiente tumoral. No solo promovió la ferroptosis y la apoptosis mediadas por ROS, sino que también desencadenó la muerte celular inmunogénica (ICD).

2.3.3 NDDS sensibles a H2O2

En el TME, la generación y el desequilibrio metabólico de las ROS es una de las características importantes de la tumorigénesis y el desarrollo. El H2O2, uno de los principales miembros de las ROS, a menudo se secreta en exceso en el microambiente tumoral, y este fenómeno se ha informado en múltiples tipos de cáncer ([Zaher et al., 2024]). El exceso de H2O2 causa estrés oxidativo, daño al ADN, oxidación de proteínas y peroxidación de lípidos, lo que induce apoptosis o necrosis ([Rani et al., 2016]). Sin embargo, las células tumorales a menudo resisten este daño oxidativo mediante la regulación al alza de los mecanismos de defensa antioxidantes, sobreviviendo así al duro microambiente. La secreción excesiva de H2O2 en el microambiente tumoral es uno de los mecanismos importantes para que las células tumorales se adapten al entorno hostil, promuevan su propio crecimiento y evadan la vigilancia inmune ([Wu, 2006]). Por lo tanto, la nanomedicina dirigida a formas sensibles a H2O2 puede convertirse en una nueva estrategia para el tratamiento del cáncer en el futuro.

Ou et al. utilizaron el enlace de oxalato sensible a H2O2 como grupo de enlace para unir covalentemente PEGMA a moléculas de podofilotoxina (POD) y construyeron con éxito una molécula profármaco anfífila (POD-PEG) con características de respuesta a H2O2 ([Ou et al., 2019]) (Figura 4B). Las moléculas profármaco pueden formar nanopartículas estables (POD-PEG-NPs) mediante autoensamblaje en solución acuosa. Gracias al efecto EPR, esta NP se acumula específicamente en el tejido tumoral. Lo que es más importante, basándose en el alto nivel de H2O2 del TME, el enlace de oxalato en la molécula profármaco se rompe, lo que permite la liberación controlada de la molécula de POD con actividad antitumoral, y se logra un tratamiento específico del tumor.

2.3.4 NDDS sensibles a H2S

En el CRC, una característica fisiológica significativa del TME es la alta expresión de sulfuro de hidrógeno (H2S) endógeno (0,3–3,4 mM) ([An et al., 2018]). Este fenómeno se atribuye principalmente a la regulación al alza selectiva de la cistationina ?-sintasa (CBS) ([Szabo et al., 2013]). CBS es una enzima clave en la vía biosintética de H2S, y su sobreexpresión conduce a la acumulación de H2S en los tejidos tumorales ([Hellmich et al., 2015]). Esto hace que la intervención terapéutica dirigida al eje CBS-H2S sea probable que se convierta en una dirección importante de la medicina de precisión en el futuro.

Chang et al. utilizaron por primera vez una tecnología avanzada de síntesis de nanomateriales para preparar con éxito nanopartículas de Cu2O con estructuras mesoporosas huecas ([Chang et al., 2020]). Se forma un nanomaterial compuesto de núcleo-cáscara Cu2O@CaCO3 al recubrir una capa de CaCO3 uniformemente sobre la superficie de Cu2O. Posteriormente, se utilizó HA para la modificación de la superficie con el fin de mejorar el direccionamiento tumoral del material. La capa de CaCO3 se descompone en el microambiente ácido del tejido tumoral, y el Cu2O se convierte en Cu2-xS con alta actividad bajo la acción del H2S endógeno. Esta conversión no solo proporciona al material un excelente rendimiento de conversión fototérmica, sino que también mejora significativamente su actividad fotocatalítica, lo que permite un tratamiento eficiente del CRC.

Recientemente, Ji et al. lograron un importante avance en el campo del diagnóstico preciso y la evaluación patológica de tumores colorrectales ([Ji et al., 2025]) (Figura 4C). Desarrollaron con éxito una sonda de imagen NIR-II activada por H2S que consiste en nanopartículas de conversión descendente (DCNP) dopadas con Nd3+ recubiertas con una capa de azul de Prusia (PB), DCNP@PB. En este diseño innovador, PB no solo actúa como un grupo de respuesta para H2S, sino que también desempeña un papel clave en la regulación de las características de emisión de DCNP@PB. Específicamente, el recubrimiento de PB conduce a un enfriamiento significativo de la luminiscencia de DCNP, lo que se debe principalmente al efecto de superposición entre el espectro de absorción de PB y el espectro de excitación/emisión de DCNP. Sin embargo, cuando la sonda llegó al sitio del tumor, el Fe (III) en PB reaccionaría con el H2S altamente expresado en el sitio del tumor, lo que desencadenaría la descomposición de la capa de PB, lo que resultaría en una disminución significativa de la absorbancia de PB. Este proceso permite que la luminiscencia de las DCNP se restaure, iluminando así los tumores colorrectales con alta sensibilidad y especificidad. Es especialmente importante destacar que el rango de respuesta a H2S de DCNP@PB coincide estrechamente con la concentración de H2S en el sitio del tumor, lo que proporciona una sólida garantía para la detección específica de tumores colorrectales en un entorno fisiológico complejo (Tabla 1).

2.1 Sistemas de administración de fármacos orales

La administración oral es una vía preferida para la administración de fármacos debido a su no invasividad, cumplimiento del paciente y adecuación para terapias locales y sistémicas ([Liu et al., 1997]). Este modo de administración de fármacos utiliza la extensa superficie de absorción mucosa del intestino y el tiempo de retención prolongado del fármaco, lo que lo convierte en una opción ideal para el manejo de enfermedades gastrointestinales ([Chai et al., 2025]). Su naturaleza no invasiva, conveniencia y alto cumplimiento del paciente subrayan aún más su atractivo clínico ([Chen et al., 2023]). Sin embargo, los fármacos orales tradicionales enfrentan desafíos significativos en el complejo microambiente del tracto digestivo, lo que puede comprometer gravemente su eficacia ([Ejazi et al., 2023]) (Figura 1A). Factores como el entorno gástrico altamente ácido (pH 1,0–3,0), la degradación enzimática por las enzimas digestivas gastrointestinales y las propiedades de barrera de la mucosa gastrointestinal reducen significativamente la biodisponibilidad del fármaco ([Bashiardes y Christodoulou, 2024]). Para abordar estas limitaciones, el desarrollo de nuevos NDDS orales inteligentes con características de respuesta al entorno ha surgido como un desafío científico crítico en el campo de la administración de fármacos. Estos sistemas avanzados están diseñados para proteger eficazmente la actividad del fármaco y mejorar la eficiencia de la administración dirigida. Se espera que el desarrollo exitoso de estas plataformas de administración innovadoras no solo mejore significativamente la biodisponibilidad del fármaco, sino que también proporcione soluciones transformadoras para el tratamiento de precisión de las enfermedades gastrointestinales.

2.1.1 NDDS desarrollados en base a un bajo pH gástrico

Existen gradientes de pH significativos en diferentes partes anatómicas del tracto digestivo. Fisiológicamente, la cavidad gástrica mantiene un entorno fuertemente ácido (pH 1,0–3,0), mientras que a medida que el quimo avanza hacia el tracto digestivo distal, el pH del segmento duodenal-ileal aumenta gradualmente hasta el rango débilmente alcalino (pH 6,0–7,4) ([Collnot et al., 2012]; [Koziolek et al., 2015]). En particular, el microambiente del tejido del CRC es típicamente débilmente ácido (pH 6,5–7,2) ([Gerweck y Seetharaman, 1996]). Basándose en esta distribución única de pH en el tracto digestivo, los investigadores han desarrollado con éxito una variedad de materiales de administración inteligentes sensibles al pH, que incluyen polímeros de metacrilato, polisacáridos naturales como el quitosano y polímeros sintéticos como Eudragit ([Turanl? y Acartürk, 2022]; [Noreen et al., 2024]; [Gupta et al., 2023]). Estos materiales funcionales pueden experimentar cambios fisicoquímicos controlados, como hinchamiento, disolución o degradación, en umbrales de pH específicos, logrando así una liberación controlada y precisa de fármacos terapéuticos en los sitios objetivo, mejorando la biodisponibilidad del fármaco y reduciendo la toxicidad sistémica ([Wathoni et al., 2020]).

Bajracharya et al. desarrollaron un innovador sistema de administración de fármacos dirigido al colon utilizando metotrexato (MTX) como fármaco modelo. El sistema se construyó decorando nanopartículas de oro sobre arcilla aminada (AC-Au) y recubriéndolas con un copolímero de ácido metacrílico-co-metacrilato de metilo sensible al pH. Los resultados experimentales demostraron que las nanopartículas funcionalizadas exhibieron excelentes características de liberación dependientes del pH: en el entorno gástrico simulado (pH 1,2), solo se liberó aproximadamente el 23% del fármaco, mientras que en el entorno cólico simulado (pH 7,4), la tasa de liberación del fármaco alcanzó el 75%, lo que se atribuyó a la disolución sensible al pH del recubrimiento polimérico externo ([Bajracharya et al., 2023]). Este novedoso sistema de administración sensible al pH mejora significativamente la eficiencia de direccionamiento y la eficacia antitumoral in vivo de MTX en el tratamiento del CRC.

Wang y su equipo fueron pioneros en el diseño y la síntesis de nanopartículas de quitosano decoradas con ácido desoxicólico e hidroxibutilo (DAHBC NPs), estableciendo un innovador sistema de administración de fármacos orales destinado a mejorar la biodisponibilidad del fármaco poco soluble, la curcumina (CUR) ([Wang T. et al., 2019]). Estos nanocargadores exhiben un comportamiento termorreactivo distintivo, caracterizado por una temperatura de solución crítica inferior (LCST) que oscila entre 27 °C y 33 °C, que es notablemente inferior a la temperatura fisiológica (37 °C). En condiciones gástricas simuladas (pH 1,2, 37 °C), las DAHBC NPs demuestran una estabilidad notable, atribuida principalmente al equilibrio dinámico entre la expansión sensible al pH y la contracción termorreactiva. Al pasar a las condiciones intestinales simuladas (pH 7,0–7,4, 37 °C), las propiedades de contracción termorreactiva de las DAHBC NPs se vuelven predominantes, lo que facilita la liberación rápida de CUR. Los hallazgos experimentales revelan que este sistema de administración modula eficazmente la liberación de CUR en el estómago, con una tasa de liberación de aproximadamente el 10%. En particular, las DAHBC NPs mejoran la eficiencia de absorción intestinal y la biodisponibilidad de CUR en aproximadamente diez veces en comparación con el CUR libre, lo que subraya el inmenso potencial de este nanosistema de administración para aumentar la absorción oral de fármacos insolubles.

Eudragit, un polímero entérico sensible al pH, demuestra una excelente solubilidad a un pH de 5,5 debido a sus características de solubilidad únicas ([Kendall et al., 2009]). Este polímero exhibe capacidades superiores de retención de fármacos en comparación con otros polímeros similares, lo que ofrece ventajas significativas en aplicaciones farmacéuticas. Sus propiedades distintivas no solo protegen eficazmente los ingredientes farmacéuticos activos de la degradación en el ambiente gástrico ácido, mejorando así la biodisponibilidad del fármaco, sino que también permiten la liberación precisa del fármaco en sitios intestinales específicos ([Nikam et al., 2023]). En un estudio innovador, Kassem desarrolló un sistema de administración de fármacos innovador mediante el uso de Eudragit®-S100 (EUS-100) para la modificación superficial de muestras de sílice funcionalizadas ([Kassem et al., 2024]). Su investigación demostró que el recubrimiento EUS-100 previene eficazmente la liberación prematura de catequinas encapsuladas (CHT) en el ambiente gastrointestinal ácido, al tiempo que mantiene la estabilidad química de las catequinas frente a las variaciones de pH. Cabe destacar que los resultados experimentales revelaron que aproximadamente el 90% de las catequinas se liberaron específicamente en el sitio del colon, lo que destaca el papel crucial y el potencial de aplicación de Eudragit en los sistemas de administración de fármacos dirigidos al colon.

Además, la biónica ha demostrado un potencial de aplicación significativo en el desarrollo de nanomateriales funcionales ([Tang et al., 2024]). Por ejemplo, ciertas bacterias tolerantes al ácido pueden sobrevivir en el ambiente estomacal hostil y colonizar el intestino, lo que ofrece información valiosa para el diseño de sistemas de administración de nanomedicamentos ([Li X. et al., 2025]). Aprovechando este principio biónico, Wang y su equipo de investigación recubrieron de forma innovadora la biopelícula de Lactobacillus reuteri (LRM) sobre la superficie de zinc galogermanato mesoporoso de luminiscencia persistente en el infrarrojo cercano (ZGGO), construyendo con éxito nanopartículas con propiedades biónicas bacterianas (ZGGO@SiO2@LRM) ([Wang Z.-H. et al., 2019]) (Figura 1B). Este nanosistema no solo resiste el ambiente estomacal ácido, sino que también logra la administración dirigida de 5-fluorouracilo (5-FU) a la región del colon y el recto. Los resultados experimentales revelaron que el recubrimiento de LRM mejoró significativamente la colonización de nanomateriales en el área del colon y el recto, y prolongó notablemente el tiempo de retención de los fármacos en el sitio diana. El seguimiento in vivo demostró que el nanomaterial aún se podía detectar en la región del colon y el recto 24 horas después de la administración. Este innovador estudio proporciona nuevos conocimientos y una base teórica para el desarrollo de sistemas de administración de fármacos orales dirigidos al colon y al recto, lo que promete importantes aplicaciones clínicas.

2.1.2 Sistemas de administración de fármacos novedosos (NDDS) desarrollados en base a diferentes sistemas enzimáticos en el tracto gastrointestinal

El tracto gastrointestinal alberga una intrincada red enzimática que funciona como unas tijeras moleculares altamente especializadas, que rompen los enlaces químicos en la mayoría de los compuestos farmacéuticos y los vuelven biológicamente inactivos antes de que lleguen a sus sitios diana ([Udenigwe et al., 2021]). Para evitar esta degradación enzimática y garantizar la administración de fármacos específica del sitio, los polisacáridos, incluidos el quitosano, la goma guar y la pectina, se utilizan ampliamente como excipientes de control de la velocidad en las formulaciones de fármacos dirigidos al colon ([Shahdadi Sardou et al., 2019]; [Shao et al., 2025]; [Udaipuria y Bhattacharya, 2025]). Estas matrices basadas en polisacáridos demuestran una notable resistencia a la actividad enzimática gástrica e intestinal, manteniendo la integridad estructural a lo largo del tracto gastrointestinal superior. Sin embargo, al llegar al ambiente del colon, sufren una degradación selectiva por la flora bacteriana anaeróbica, lo que inicia la liberación controlada del fármaco ([Salyers et al., 1978]). Esta sofisticada estrategia de administración de fármacos no solo mejora la especificidad del sitio, sino que también optimiza la eficacia terapéutica a través de la acción farmacológica dirigida.

El quitosano es un polisacárido lineal formado por unidades de N-acetil-D-glucosamina y D-glucosamina distribuidas aleatoriamente, conectadas por enlaces glucosídicos ? (1–4) ([Zamboulis et al., 2020]). Su estructura molecular única le permite ser degradado por enzimas específicas secretadas por la comunidad microbiana del colon, lo que convierte al quitosano en una aplicación importante en la terapia dirigida del Cáncer Colorrectal (CCR) ([Ray, 2019]). En un estudio innovador de Zhou et al., el equipo de investigación desarrolló con éxito un nuevo sistema de administración de fármacos orales ([Zhou et al., 2024]) (Figura 2A). El sistema utiliza ramnolipido (RHL) para encapsular el fármaco quimioterapéutico 5-FU y el agente fototérmico nanohojas de bismuto (BiNS), y el quitosano (CS) se utiliza como la cubierta de las nanopartículas. Se construyeron las nanopartículas BiNS@RHL-CS/5-FU (NP). El sistema de administración tiene características únicas de respuesta al pH: durante el transporte gastrointestinal, la doble barrera protectora formada por ramnosas y quitosano puede prevenir eficazmente la liberación prematura de BiNS y 5-FU. Cuando las nanopartículas llegan al sitio del colon, la ?-glucosidasa puede degradar específicamente la cubierta de quitosano en condiciones de pH microambiental elevado. Este proceso no solo reduce el tamaño de las nanopartículas, sino que también mejora su capacidad de penetración y absorción en los tejidos tumorales, y mejora significativamente la eficiencia de direccionamiento tumoral del 5-FU, y reduce eficazmente el efecto tóxico del fármaco sobre los tejidos normales.

Tramontano et al. encontraron que, aunque las nanopartículas de diatomita recubiertas con gelatina muestran aplicaciones potenciales en la encapsulación de fármacos y la administración celular, sus efectos de administración oral están significativamente limitados ([Tramontano et al., 2022]). Esto se debe principalmente a la degradación de la gelatina por las enzimas digestivas en el tracto gastrointestinal, lo que resulta en la liberación prematura del ingrediente activo antes del sitio diana. Para resolver este problema, los investigadores adoptaron de forma innovadora la tecnología de nanoprecipitación microfluídica para encapsular aún más las NP en acetato de metilcelulosa de hidroxipropilo (HPMC). Este polímero entérico no solo protege eficazmente el recubrimiento de gelatina en la superficie de las NP de la hidrólisis enzimática gástrica, sino que también permite la liberación precisa del fármaco en el ambiente de pH específico del intestino, lo que mejora significativamente su efecto terapéutico sobre el cáncer de colon.

De hecho, muy pocas proteínas no modificadas sobreviven en el estómago y llegan a los intestinos. La pepsina se activa a un pH bajo e hidroliza eficazmente los enlaces peptídicos en las proteínas, descomponiéndolas en fragmentos peptídicos más pequeños ([Rivera del Rio et al., 2021]). Como resultado, las proteínas no protegidas a menudo se digieren rápidamente en el estómago, lo que dificulta el mantenimiento de su integridad y actividad biológica. Sin embargo, la unión a moléculas portadoras específicas o la encapsulación en NP resistentes a los ácidos es una estrategia importante para evitar la inactivación de los fármacos proteicos durante la administración oral. En el estudio de Elmorshedy et al., desarrollaron un NDDS basado en esta idea, y la construcción del sistema adoptó nanotecnología avanzada: primero, se cargaron dos moléculas activas, el docetaxel (DTX) y la atorvastatina (ATR), en nanocápsulas de lactoferrina (Lf) para formar nanopartículas estables mediante conjugaciones químicas; posteriormente, se utilizó la interacción molecular entre el carboximetil inulina (CMI) o la carboximetil celulosa (CMC) y la zeololysina (ZN) para microencapsular aún más las nanopartículas y construir un NDDS dirigido al colon ([Elmorshedy et al., 2023]). Los experimentos de liberación in vitro mostraron que el sistema de administración mostró una buena estabilidad en el ambiente de fluido gástrico simulado, y no se detectó ninguna fuga de fármaco. En el ambiente del colon, las nanopartículas se liberaron de manera eficiente y mostraron un direccionamiento significativo a las células cancerosas y un excelente efecto antitumoral.

2.1.3 NDDS desarrollados en base a la densa barrera de moco del tracto gastrointestinal

Además de las conocidas barreras extremas de pH y la compleja lisis enzimática, las características fisiológicas únicas del tejido mucoso gastrointestinal constituyen otra importante barrera. Específicamente, la superficie del tracto gastrointestinal está cubierta por una capa mucosa de aproximadamente 50–450 µm de espesor, con un tamaño de poro de aproximadamente 50–1800 nm y una carga negativa, formando una barrera físico-química compleja ([das Neves et al., 2020]; [Damianos et al., 2025]). Las moléculas de fármaco primero deben superar el rechazo electrostático y el impedimento estérico de la capa de moco, e interactuar con la mucina de forma específica o no específica para lograr una penetración eficaz, y luego llegar a las células epiteliales para ejercer su efecto ([Subramanian et al., 2022]). En los últimos años, el avance de la nanotecnología en el campo de la administración de fármacos ha proporcionado una nueva vía para resolver este problema. Los estudios han demostrado que los sistemas de administración de nanopartículas en el rango de tamaño de 50–200 nm exhiben una excelente penetración del moco ([Öztürk et al., 2024]). Actualmente, los biomateriales que se utilizan habitualmente para mejorar la permeabilidad del moco incluyen: quitosano (propiedades catiónicas y bioadhesión), ácido hialurónico (buena biocompatibilidad y afinidad por el moco), alginato (excelente capacidad de formación de gel) y otras sustancias polisacáridas con grupos funcionales específicos ([Lu et al., 2020]; [Zhang, Y. et al., 2023a]; [Taipaleenmäki et al., 2020]).

El quitosano puede mejorar la permeabilidad trans epitelial de los fármacos anticancerígenos abriendo temporalmente las uniones estrechas entre las células epiteliales ([Cole et al., 2018]). Wang et al. desarrollaron un sistema de administración de hidrogel innovador basado en carboximetil quitosano modificado con anhídrido metacrílico (MA-CMCS) ([Wang C.-Y. et al., 2022]). El sistema cargó y administró con éxito el imatinib (IMT) combinando el acelerador osmótico desoxicolato de sodio (SD). Este sistema de administración no solo tiene propiedades de liberación de fármacos a largo plazo sensibles a las enzimas, sino que también regula sincrónicamente las uniones estrechas epiteliales y mejora significativamente la permeabilidad intestinal. Esta innovadora investigación proporciona una nueva estrategia y una base teórica para mejorar la biodisponibilidad oral de los fármacos quimioterapéuticos anticancerígenos hidrofóbicos.

El grupo carboxilo en la cadena molecular del alginato puede interactuar electrostáticamente con la proteína cargada positivamente en la mucosa del colon para formar una capa de adsorción hidrofílica ([Szekalska et al., 2023]). El alginato puede formar moléculas activas cargadas protegidas por un gel en un ambiente ácido y se degrada específicamente bajo la acción de la reducción a solución en el ambiente colónico, como la glucuronidasa, lo que lo convierte en un material portador ideal para la administración dirigida al colon ([Lee et al., 2025]). Los estudios han demostrado que las propiedades de adhesión mucosales del alginato pueden prolongar significativamente el tiempo de retención del fármaco en el sitio de absorción, mejorando así eficazmente la biodisponibilidad del fármaco ([Kolawole et al., 2023]). En los últimos años, los investigadores han logrado avances en el desarrollo de sistemas de administración basados en alginato. El equipo de investigación de Abbasi ha diseñado de forma innovadora un sistema de administración compuesto por nanopartículas de alginato funcionalizadas con folato y un hidrogel para transportar el fármaco antitumoral hidrofóbico diferuloilmetano ([Abbasi et al., 2023]). El sistema de administración integra hábilmente las ventajas de una alta carga de fármaco de las nanopartículas, la propiedad de liberación lenta del hidrogel y la función de direccionamiento activo del receptor del ácido fólico, superando con éxito el problema clave de la baja biodisponibilidad del diferuloilmetano en el tratamiento del CCRC y proporcionando una nueva estrategia técnica para mejorar su efecto terapéutico. Además, Li y otros investigadores adoptaron una tecnología avanzada de ensamblaje capa por capa ([Li et al., 2024]) (Figura 2B). Se construyó un sistema de administración de microgel probiótico ((L.r@ (SA-CS)2) basado en alginato de sodio (SA) y quitosano (CS). Este sistema no solo mejora significativamente la tasa de supervivencia de Lactobacillus reuteri (L.r) en el duro ambiente gastrointestinal, sino que también logra la liberación controlada de probióticos en el intestino mediante la regulación precisa del comportamiento de hinchamiento y degradación del hidrogel. Los experimentos in vitro e in vivo confirmaron que el sistema de administración puede regular eficazmente el equilibrio microecológico intestinal y mostró un efecto sinérgico significativo en la terapia antitumoral, proporcionando una nueva idea para la terapia microecológica del tumor.

2.1.1 NDDS desarrollados basándose en el bajo pH del estómago

Existen gradientes de pH significativos en las diferentes partes anatómicas del tracto digestivo. Fisiológicamente, la cavidad gástrica mantiene un ambiente fuertemente ácido (pH 1.0-3.0), mientras que a medida que el quimo avanza hacia el tracto digestivo distal, el pH del segmento duodenal-ileal aumenta gradualmente hasta el rango ligeramente alcalino (pH 6.0-7.4) ([Collnot et al., 2012]; [Koziolek et al., 2015]). Cabe destacar que el microambiente del tejido del CCRC es típicamente ligeramente ácido (pH 6.5-7.2) ([Gerweck y Seetharaman, 1996]). Basándose en esta distribución única del pH en el tracto digestivo, los investigadores han desarrollado con éxito una variedad de materiales de administración inteligentes sensibles al pH, que incluyen polímeros de polimetacrilato, polisacáridos naturales como el quitosano y polímeros sintéticos como Eudragit ([Turanl? y Acartürk, 2022]; [Noreen et al., 2024]; [Gupta et al., 2023]). Estos materiales funcionales pueden experimentar cambios fisicoquímicos controlados, como hinchamiento, disolución o degradación, en umbrales de pH específicos, logrando así la liberación controlada y precisa de fármacos terapéuticos en los sitios objetivo, mejorando la biodisponibilidad del fármaco y reduciendo la toxicidad sistémica ([Wathoni et al., 2020]).

Bajracharya et al. desarrollaron un sistema de administración de fármacos dirigido al colon utilizando metotrexato (MTX) como fármaco modelo. El sistema se construyó decorando nanopartículas de oro sobre aminoclay (AC-Au) y recubriéndolas con un copolímero de ácido metacrílico-co-metacrilato de metilo (1:2) sensible al pH. Los resultados experimentales demostraron que las nanopartículas funcionalizadas exhibieron excelentes características de liberación dependientes del pH: en el ambiente gástrico simulado (pH 1.2), solo se liberó aproximadamente el 23% del fármaco, mientras que en el ambiente colónico simulado (pH 7.4), la tasa de liberación del fármaco alcanzó el 75%, lo que se atribuyó a la disolución sensible al pH del recubrimiento polimérico externo ([Bajracharya et al., 2023]). Este novedoso sistema de administración sensible al pH mejora significativamente la eficiencia de direccionamiento y la eficacia antitumoral in vivo del MTX en el tratamiento del CCRC.

Wang y su equipo fueron pioneros en el diseño y la síntesis de nanopartículas de quitosano decoradas con ácido desoxicólico e hidroxibutilo (DAHBC NPs), estableciendo un innovador sistema de administración oral de fármacos destinado a mejorar la biodisponibilidad del fármaco poco soluble, la curcumina (CUR) ([Wang T. et al., 2019]). Estos nanocargadores exhiben un comportamiento termorreactivo distintivo, caracterizado por una temperatura crítica de solución inferior (LCST) que oscila entre 27 °C y 33 °C, que es notablemente inferior a la temperatura fisiológica (37 °C). En condiciones gástricas simuladas (pH 1.2, 37 °C), los DAHBC NPs demuestran una estabilidad notable, atribuida principalmente al equilibrio dinámico entre la expansión sensible al pH y la contracción termorreactiva. Al pasar a condiciones intestinales simuladas (pH 7.0-7.4, 37 °C), las propiedades de contracción termorreactiva de los DAHBC NPs se vuelven predominantes, facilitando la liberación rápida de CUR. Los hallazgos experimentales revelan que este sistema de administración modula eficazmente la liberación de CUR en el estómago, con una tasa de liberación de aproximadamente el 10%. Cabe destacar que los DAHBC NPs mejoran la eficiencia de absorción intestinal y la biodisponibilidad de CUR en aproximadamente diez veces en comparación con el CUR libre, lo que subraya el inmenso potencial de este nanosistema de administración para aumentar la absorción oral de fármacos insolubles.

Eudragit, un polímero entérico sensible al pH, demuestra una excelente solubilidad a pH 5.5 debido a sus características de solubilidad únicas ([Kendall et al., 2009]). Este polímero exhibe capacidades superiores de retención de fármacos en comparación con otros polímeros similares, ofreciendo ventajas significativas en aplicaciones farmacéuticas. Sus propiedades distintivas no solo protegen eficazmente los ingredientes farmacéuticos activos de la degradación en el ambiente gástrico ácido, mejorando así la biodisponibilidad del fármaco, sino que también permiten la liberación precisa del fármaco en los sitios intestinales objetivo ([Nikam et al., 2023]). En un estudio innovador, Kassem desarrolló un sistema de administración de fármacos innovador utilizando Eudragit®-S100 (EUS-100) para la modificación de la superficie de muestras de sílice funcionalizadas ([Kassem, et al., 2024]). Su investigación demostró que el recubrimiento EUS-100 previene eficazmente la liberación prematura de catequinas encapsuladas (CHT) en el ambiente gastrointestinal ácido, al tiempo que mantiene la estabilidad química de las catequinas frente a las variaciones de pH. Cabe destacar que los resultados experimentales revelaron que aproximadamente el 90% de las catequinas se liberaron específicamente en el sitio del colon, lo que destaca el papel crucial y el potencial de aplicación de Eudragit en los sistemas de administración de fármacos dirigidos al colon.

Además, la biomimética ha demostrado un potencial de aplicación significativo en el desarrollo de nanomateriales funcionales ([Tang et al., 2024]). Por ejemplo, ciertas bacterias tolerantes al ácido pueden sobrevivir al duro ambiente del estómago y colonizar el intestino, ofreciendo información valiosa para el diseño de sistemas de administración de nanomedicamentos ([Li X. et al., 2025]). Aprovechando este principio biomimético, Wang y su equipo de investigación recubrieron de forma innovadora una biopelícula de Lactobacillus reuteri (LRM) sobre la superficie de zinc gallogermanato mesoporoso de luminiscencia persistente en el infrarrojo cercano (ZGGO), construyendo con éxito nanopartículas con propiedades biomiméticas bacterianas (ZGGO@SiO2@LRM) ([Wang Z.-H. et al., 2019]) (Figura 1B). Este nanosistema no solo resiste el ambiente gástrico ácido, sino que también logra la administración dirigida de 5-fluorouracilo (5-FU) a la región del colon. Los resultados experimentales revelaron que el recubrimiento de LRM mejoró significativamente la colonización de nanomateriales en el área del colon y prolongó notablemente el tiempo de retención de los fármacos en el sitio objetivo. El seguimiento in vivo demostró que el nanomaterial aún se podía detectar en la región del colon 24 horas después de la administración. Este innovador estudio proporciona nuevas perspectivas y una base teórica para el desarrollo de sistemas de administración de fármacos orales dirigidos al colon, lo que promete importantes aplicaciones clínicas.

2.1.2 NDDS desarrollados basándose en los diferentes sistemas enzimáticos del tracto gastrointestinal

El tracto gastrointestinal alberga una intrincada red enzimática que funciona como unas tijeras moleculares altamente especializadas, cortando los enlaces químicos de la mayoría de los compuestos farmacéuticos y haciéndolos biológicamente inactivos antes de que lleguen a sus sitios objetivo ([Udenigwe et al., 2021]). Para evitar esta degradación enzimática y garantizar la administración de fármacos específica del sitio, los polisacáridos, incluidos el quitosano, la goma guar y la pectina, se utilizan ampliamente como excipientes de control de la velocidad en las formulaciones de fármacos dirigidos al colon ([Shahdadi Sardou et al., 2019]; [Shao et al., 2025]; [Udaipuria y Bhattacharya, 2025]). Estas matrices basadas en polisacáridos demuestran una notable resistencia a la actividad enzimática gástrica e intestinal, manteniendo la integridad estructural a lo largo del tracto gastrointestinal superior. Sin embargo, al llegar al ambiente colónico, se someten a una degradación selectiva por la flora bacteriana anaeróbica, lo que inicia la liberación controlada del fármaco ([Salyers et al., 1978]). Esta sofisticada estrategia de administración de fármacos no solo mejora la especificidad del sitio, sino que también optimiza la eficacia terapéutica a través de la acción farmacológica dirigida.

El quitosano es un polisacárido lineal formado por unidades de N-acetil-D-glucosamina y D-glucosamina distribuidas aleatoriamente conectadas por enlaces glucosídicos ? (1-4) ([Zamboulis et al., 2020]). Su estructura molecular única le permite ser degradado por enzimas específicas secretadas por la comunidad microbiana del colon, lo que convierte al quitosano en una aplicación significativa en la terapia dirigida del CCRC ([Ray, 2019]). En un estudio innovador de Zhou et al., el equipo de investigación desarrolló con éxito un nuevo sistema de administración oral de fármacos ([Zhou et al., 2024]) (Figura 2A). El sistema utiliza ramnolipido (RHL) para encapsular el fármaco quimioterapéutico 5-FU y el agente fototérmico nanohojas de bismuto (BiNS), y el quitosano (CS) se utiliza como la cubierta de las nanopartículas. Se construyeron las nanopartículas BiNS@RHL-CS/5-FU (NPs). El sistema de administración tiene características de respuesta al pH únicas: durante el transporte gastrointestinal, la doble barrera protectora formada por los ramnosos lípidos y el quitosano puede prevenir eficazmente la liberación prematura de BiNS y 5-FU. Cuando las nanopartículas llegan al sitio del colon, la ?-glucosidasa puede degradar específicamente la cubierta de quitosano en condiciones de pH microambiental elevado. Este proceso no solo reduce el tamaño de las nanopartículas, sino que también mejora su capacidad de penetración y absorción en los tejidos tumorales, y mejora significativamente la eficiencia de direccionamiento tumoral del 5-FU, y reduce eficazmente el efecto tóxico del fármaco sobre los tejidos normales.

Tramontano et al. encontraron que, aunque las nanopartículas de diatomita recubiertas con gelatina (nanopartículas de diatomita) muestran aplicaciones potenciales en la encapsulación de fármacos y la administración celular, sus efectos de administración oral están significativamente limitados ([Tramontano et al., 2022]). Esto se debe principalmente a la degradación de la gelatina por las enzimas digestivas en el tracto gastrointestinal, lo que resulta en la liberación prematura del ingrediente activo antes del sitio objetivo. Para resolver este problema, los investigadores adoptaron de forma innovadora la tecnología de nanoprecipitación microfluídica para encapsular aún más las NPs en acetato de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC). Este polímero entérico no solo protege eficazmente el recubrimiento de gelatina en la superficie de las NPs de la hidrólisis enzimática gástrica, sino que también permite la liberación precisa del fármaco en el ambiente de pH específico del intestino, mejorando así significativamente su efecto terapéutico sobre el cáncer de colon.

De hecho, muy pocas proteínas no modificadas sobreviven en el estómago y llegan hasta los intestinos. La pepsina se activa a un pH bajo e hidroliza eficientemente los enlaces peptídicos de las proteínas, descomponiéndolas en fragmentos peptídicos más pequeños ([Rivera del Río et al., 2021]). Como resultado, las proteínas no protegidas a menudo se digieren rápidamente en el estómago, lo que dificulta mantener su integridad y actividad biológica. Sin embargo, la unión a moléculas portadoras específicas o la encapsulación en nanopartículas resistentes a los ácidos es una estrategia importante para evitar la inactivación de los fármacos proteicos durante la administración oral. En el estudio de Elmorshedy et al., desarrollaron un sistema de administración de fármacos a nanoescala (NDDS) basado en esta idea, y la construcción del sistema adoptó nanotecnología avanzada: primero, se cargaron dos moléculas activas, el docetaxel (DTX) y la atorvastatina (ATR), en nanocápsulas de lactoferrina (Lf) para formar nanopartículas estables mediante conjugaciones químicas; posteriormente, se utilizó la interacción molecular entre el inulina carboximetílica (CMI) o la celulosa carboximetílica (CMC) y la zeololysina (ZN) para microencapsular aún más las nanopartículas y construir un NDDS de administración dirigida al colon ([Elmorshedy et al., 2023]). Los experimentos de liberación in vitro mostraron que el sistema de administración presentaba una buena estabilidad en el entorno de fluido gástrico simulado y no se detectó ninguna fuga de fármaco. En el entorno del colon, las nanopartículas se liberaron de manera eficiente y mostraron una importante orientación hacia las células cancerosas y un excelente efecto antitumoral.

2.1.3 NDDS desarrollados basándose en la densa barrera mucosa del tracto gastrointestinal

Además de las conocidas barreras de pH extremo y la compleja enzimólisis, las características fisiológicas únicas del tejido mucoso gastrointestinal constituyen otro obstáculo importante. Específicamente, la superficie del tracto gastrointestinal está cubierta por una capa mucosa de aproximadamente 50-450 µm de espesor, con un tamaño de poro de aproximadamente 50-1800 nm y una carga negativa, formando una barrera físico-química compleja ([das Neves et al., 2020]; [Damianos et al., 2025]). Las moléculas de fármaco primero deben superar el rechazo electrostático y el impedimento estérico de la capa mucosa, e interactuar con la mucina de forma específica o no específica para lograr una penetración eficaz y luego llegar a las células epiteliales para ejercer su función ([Subramanian et al., 2022]). En los últimos años, el avance de la nanotecnología en el campo de la administración de fármacos ha proporcionado una nueva vía para resolver este problema. Los estudios han demostrado que los sistemas de administración de nanopartículas en el rango de tamaño de 50-200 nm exhiben una excelente penetración de la mucosa ([Öztürk et al., 2024]). Actualmente, los biomateriales que se utilizan habitualmente para mejorar la permeabilidad de la mucosa incluyen: quitosano (propiedades catiónicas y bioadhesión), ácido hialurónico (buena biocompatibilidad y afinidad por la mucosa), alginato (excelente capacidad de formación de gel) y otras sustancias polisacáridas con grupos funcionales específicos ([Lu et al., 2020]; [Zhang, Y. et al., 2023a]; [Taipaleenmäki et al., 2020]).

El quitosano puede mejorar la permeabilidad trans epitelial de los fármacos anticancerígenos abriendo temporalmente las uniones estrechas entre las células epiteliales ([Cole et al., 2018]). Wang et al. desarrollaron un innovador sistema de administración de fármacos en forma de hidrogel basado en carboximetil quitosano modificado con anhídrido metacrílico (MA-CMCS) ([Wang C.-Y. et al., 2022]). El sistema cargó y administró con éxito el imatinib (IMT) combinando el acelerador osmótico, el deoxicolato de sodio (SD). Este sistema de administración no solo tiene propiedades de liberación de fármacos prolongadas y sensibles a las enzimas, sino que también regula sincrónicamente las uniones estrechas epiteliales y mejora significativamente la permeabilidad intestinal. Esta innovadora investigación proporciona una nueva estrategia y base teórica para mejorar la biodisponibilidad oral de los fármacos quimioterapéuticos anticancerígenos hidrofóbicos.

El grupo carboxilo en la cadena molecular de alginato puede interactuar electrostáticamente con la proteína de carga positiva en la mucosa del colon para formar una capa de adsorción hidrofílica ([Szekalska et al., 2023]). El alginato puede formar moléculas activas cargadas protegidas en gel en un entorno ácido y se degrada específicamente bajo la acción de la reducción a solución en el entorno del colon, como la glucuronidasa, lo que lo convierte en un material portador ideal para la administración dirigida al colon ([Lee et al., 2025]). Los estudios han demostrado que las propiedades de adhesión a la mucosa del alginato pueden prolongar significativamente el tiempo de retención del fármaco en el sitio de absorción, mejorando así eficazmente la biodisponibilidad del fármaco ([Kolawole et al., 2023]). En los últimos años, los investigadores han logrado avances en el desarrollo de sistemas de administración basados en alginato. El equipo de investigación de Abbasi ha diseñado de forma innovadora un sistema de administración compuesto de nanopartículas de alginato funcionalizadas con folato para transportar el fármaco antitumoral hidrofóbico, el diferuloilmetano ([Abbasi et al., 2023]). El sistema de administración integra hábilmente las ventajas de una alta carga de fármaco de las nanopartículas, la propiedad de liberación lenta del hidrogel y la función de orientación activa del receptor del ácido fólico, superando con éxito el problema clave de la baja biodisponibilidad del diferuloilmetano en el tratamiento del CCRC y proporcionando una nueva estrategia técnica para mejorar su efecto terapéutico. Además, Li y otros investigadores adoptaron una tecnología avanzada de ensamblaje capa por capa ([Li et al., 2024]) (Figura 2B). Se construyó un sistema de administración de microgel probiótico ((L.r@ (SA-CS)2) basado en alginato de sodio (SA) y quitosano (CS). Este sistema no solo mejora significativamente la tasa de supervivencia de Lactobacillus reuteri (L.r) en el duro entorno gastrointestinal, sino que también logra la liberación controlada de probióticos en el intestino mediante la regulación precisa del comportamiento de hinchazón y degradación del hidrogel. Los experimentos in vitro e in vivo confirmaron que el sistema de administración puede regular eficazmente el equilibrio microecológico intestinal y mostró un importante efecto sinérgico en la terapia antitumoral, proporcionando una nueva idea para la terapia microecológica del tumor.

2.2 NDDS dirigidos

En los últimos años, los NDDS, como una estrategia terapéutica emergente, han demostrado un gran potencial en la terapia dirigida al tumor ([Batool et al., 2023]). Las excelentes capacidades de administración dirigida permiten la administración precisa de fármacos envasados en nanocargas al sitio de acción, lo que puede mejorar la eficacia terapéutica y reducir los efectos secundarios. La aplicación de sistemas de administración de nanomedicina en el tratamiento del CCRC emplea principalmente dos estrategias: la administración dirigida pasiva y la administración dirigida activa.

2.2.1 Administración dirigida pasiva

Se acepta generalmente que los tumores sólidos suelen ser muy heterogéneos, con diferencias significativas en el sistema vascular en función del tipo de tumor y la etapa de crecimiento ([Pe’er et al., 2021]). Cabe destacar que los tejidos tumorales generalmente carecen de vasos linfáticos funcionales y existe un gran espacio entre las células endoteliales, lo que facilita la exosmosis o la retención de macromoléculas. Esta propiedad patofisiológica única promueve la acumulación selectiva de nanopartículas en los tejidos tumorales, un fenómeno definido como permeabilidad y retención mejoradas (EPR) ([Maeda et al., 2000]). La estrategia de administración dirigida pasiva basada en el efecto EPR puede mejorar significativamente la distribución específica de fármacos en los tejidos tumorales y minimizar el efecto tóxico en los tejidos normales mediante el diseño racional de nanocargas (como liposomas, nanopartículas poliméricas, etc.).

Yuan et al. adoptaron la fibroína de seda (SF) como material portador del sistema de administración de fármacos y construyeron con éxito un sistema de hidrogel de coadministración de dos fármacos ([Yuan et al., 2025]). El equipo combinó 5-FU en solución de SF con curcumina disuelta en disolvente de acetona mediante un control de proceso preciso para producir un sistema de administración de fármacos en forma de nanopartículas con una distribución del tamaño de partículas que oscila entre 77,87 nm y 299,22 nm. Cabe destacar que esta nanoesfera compuesta exhibe un importante efecto EPR, lo que le permite enriquecer eficazmente el tejido tumoral sólido a través de un mecanismo de administración dirigida pasiva, mejorando así la terapia del tumor.

A la vista de la compleja variabilidad y la posible toxicidad de las nanocargas, Ji y otros investigadores han llevado a cabo investigaciones innovadoras basadas en moléculas pequeñas naturales ([Ji et al., 2022]) (Figura 3A). Descubrieron que el honokiol (HK) puede autoensamblarse a través de enlaces de hidrógeno intermoleculares e interacciones hidrofóbicas para formar nanopartículas estables. Este sistema de autoensamblaje basado en ingredientes naturales exhibe propiedades únicas de orientación al tumor: en primer lugar, las nanopartículas de HK pueden acumularse selectivamente en el sitio del tumor gracias al efecto EPR; posteriormente, entran en la célula a través de la endocitosis de las células tumorales. Finalmente, en la condición ligeramente ácida característica del microentorno tumoral (TME), las moléculas de HK se liberan de las nanopartículas de forma controlada, manteniendo así una concentración de fármaco sostenida dentro de las células tumorales y ejerciendo sus efectos citotóxicos.

Sin embargo, la limitación de la administración dirigida pasiva es que su orientación es relativamente débil y se ve muy afectada por la heterogeneidad del tumor y las diferencias individuales ([Ojha et al., 2017]). Por lo tanto, es necesario combinar los NDDS basados en el efecto EPR con otros mecanismos para mejorar su orientación.

2.2.2 Administración dirigida activa

Por el contrario, la administración dirigida activa modifica moléculas de orientación específicas (como anticuerpos, péptidos, aptámeros, etc.) en la superficie de las nanocargas para que puedan reconocer y unirse con precisión a antígenos o receptores específicos en la superficie de las células tumorales, logrando así una administración de fármacos eficaz. La estrategia de administración dirigida activa no solo mejora significativamente la orientación y el efecto terapéutico de los fármacos, sino que también reduce aún más la toxicidad sistémica, proporcionando una nueva idea para el tratamiento preciso del CCRC. En los últimos años, el concepto de diseño de un sistema de administración de fármacos nano dirigido al CCRC se basa principalmente en el principio de unión específica "ligando-receptor" ([Xu et al., 2020]). Mediante la selección de receptores específicos que se expresan en gran medida en las células del CCRC y la selección de los ligandos correspondientes para la modificación de la superficie de las nanopartículas, los investigadores lograron la terapia dirigida al fármaco en las células tumorales. Entre los muchos receptores relacionados con el tumor que se expresan en gran medida, CD44, el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR), el receptor del folato (FR) y el receptor de transferrina (TfR) son los objetivos más estudiados ([Rao et al., 2013]; [Napolitano et al., 2024]; [Zhen et al., 2023b]; [Soe et al., 2019]; [Kim et al., 2023]).

Como molécula reguladora clave en la progresión y metástasis tumoral, se ha demostrado que la sobreexpresión de CD44 está significativamente asociada con un mal pronóstico en pacientes con cáncer de recto ([Du et al., 2008]). Dada la importante función reguladora de CD44 en la terapia dirigida al tumor, los investigadores han desarrollado una variedad de sistemas de administración nano dirigidos a CD44. Entre ellos, Gonzalez-Valdivieso et al. diseñaron de manera innovadora un sistema nanohíbrido multifuncional que integra inhibidores de Akt con DTX mediante acoplamiento químico y se une específicamente a los aptámeros de ADN de CD44 ([Gonzalez-Valdivieso et al., 2023]). Los resultados experimentales mostraron que el nanosistema tenía un efecto inhibitorio selectivo significativo sobre las células de CRC, reduciendo la supervivencia celular al 2,5 %. Cabe destacar que la capacidad de reconocimiento específico del ácido hialurónico (HA) y CD44 en la superficie de las células tumorales proporciona una vía importante para lograr un direccionamiento activo. Sobre esta base, Phatak et al. desarrollaron un nuevo sistema de recubrimiento de doble polímero, que encapsuló sorafenib en una matriz de poli-láctico-co-glicólico (PLGA) modificada con HA - polisarcósico (PSAR) ([Phatak et al., 2023]). Se logró con éxito la administración específica del fármaco a las células de CRC con sobreexpresión de CD44. Además, Hu et al. construyeron NDDS integrando HA con feoforbida A (PPa) y heterodímeros NLG919 ([Hu et al., 2020]). Este sistema no solo aprovecha al máximo las propiedades de direccionamiento activo de HA, sino que también realiza la liberación precisa de fármacos en el objetivo a través de la escisión del enlace disulfuro NSP desencadenada por el glutatión en el microambiente tumoral y la degradación de HA mediada por la hialuronidasa. La introducción de este mecanismo de doble respuesta mejora significativamente el direccionamiento tumoral y la eficacia terapéutica de los fármacos, proporcionando una nueva estrategia para la terapia dirigida del CRC.

La activación de EGFR y su vía de señalización descendente desempeña un papel clave en la aparición y progresión del CRC ([Catalano y Trusolino, 2019]). Los anticuerpos monoclonales (MoAbs) dirigidos a EGFR, como cetuximab y panizumab, han logrado importantes avances en el tratamiento del CRC metastásico (mCRC) ([Stroh et al., 2010]). Para mejorar el efecto terapéutico, los investigadores desarrollaron anticuerpos anti-EGFR o nanopartículas modificadas con ligandos que son capaces de dirigirse específicamente a las células cancerosas con alta expresión de EGFR. Por ejemplo, Fang y su equipo sintetizaron nanopartículas mixtas "Cet-CINPs" y acoplaron sus superficies a cetuximab para lograr un direccionamiento preciso de los tumores ([Fang et al., 2023]). Además, al introducir un fotosensibilizador en las nanopartículas, el NDDS mostró una mayor captación celular y una actividad citotóxica significativa bajo irradiación de luz infrarroja cercana, combinando así la terapia dirigida con la terapia fototérmica química y proporcionando una nueva estrategia para el tratamiento del CRC. En 2023, Wang et al. desarrollaron un nanocargador llamado GCD ([Wang D. et al., 2023]) (Figura 3B). El vector está compuesto por el péptido GE11, puntos cuánticos de biosensores (QD) y ?-ciclodextrina ( -CD), que tiene propiedades de direccionamiento a EGFR. Los nanocargadores GCD pueden administrar simultáneamente diferentes objetivos de 5-FU y anti-Mir-10b al CRC, especialmente en la anti-metástasis de CRC, mostrando un valor de aplicación potencial. Este estudio proporciona nuevas ideas y herramientas para el tratamiento preciso del CRC.

FR, como un objetivo que se sobreexpresa en la superficie de una variedad de células cancerosas, pero que se expresa poco en las células normales, ha atraído mucha atención en el desarrollo de sistemas de administración nano de fármacos dirigidos al tumor ([Frigerio et al., 2019]). La unión específica del complejo folato-fármaco al receptor de folato no solo puede mejorar la retención del fármaco en el sitio objetivo, sino también reducir eficazmente la resistencia a los fármacos de las células de cáncer de colon ([Mallik et al., 2024]). Basándose en este principio, Ge et al. diseñaron de manera innovadora un F2-C-5-FU-FA construido mediante la conexión covalente de polisacárido de Angelica gigas (F2), carboximetil-5-fluorouracilo (C-5-FU) y FA ([Ge et al., 2024]). Los resultados de los experimentos in vivo e in vitro mostraron que el compuesto nano-conjugado mostró una excelente selectividad hacia las células cancerosas con alta expresión del receptor de ácido fólico y redujo significativamente la toxicidad no específica del fármaco en los órganos inmunitarios. De manera similar, el equipo de investigación de Ma utilizó la misma estrategia para preparar nanopartículas CFP2-C-5-FU-FA y confirmó, mediante la tecnología de imagen de fluorescencia in vivo, que la intensidad de la señal de fluorescencia de las nanopartículas dirigidas en la región del tumor era significativamente mayor que la del grupo de control no dirigido y tenía una menor toxicidad cardíaca ([Ma et al., 2023]). Zhang et al. desarrollaron un nanocompuesto de polidopamina (PDA) infinito modificado con folato (ICP@FA-PDA) ([Zhang X. et al., 2025]) (Figura 3C). El sistema no solo realiza la utilización eficiente de los componentes del fármaco, sino que también tiene la capacidad de una fuerte respuesta inmunitaria inducida por dos vías y un direccionamiento preciso mediado por el ácido fólico. Los datos experimentales in vitro mostraron que el material nanocompuesto tenía una tasa de inhibición del 100 % en los tumores primarios en ratones y no se observó recurrencia tumoral durante el período de observación de 60 días. En los últimos años, las nanopartículas magnéticas con propiedades superparamagnéticas se han utilizado ampliamente en el campo biomédico debido a su capacidad para ser reguladas por campos magnéticos externos. En este contexto de investigación, Alnasraui et al. diseñaron y sintetizaron con éxito nanopartículas multifuncionales Fe3O4@Au-DEX-CP-FA ([Alnasraui et al., 2023]). El sistema adopta el diseño estructural de un núcleo de óxido férrico recubierto con una capa de oro, lo que no solo mejora la estabilidad de las nanopartículas, sino que también previene la oxidación del núcleo. Integraron dexametasona (DEX) y ciclofosfamida (CP) como moléculas activas en el nanosistema y funcionalizaron el ácido fólico en la capa más externa, logrando así un direccionamiento preciso de los sitios tumorales.

El receptor de transferrina (TfR) se expresa altamente en la superficie de varias células cancerosas, lo que proporciona una base teórica para la administración de fármacos dirigida por Tf mediante nanopartículas modificadas con Tf ([Trabolsi et al., 2022]). En un estudio relacionado, Cheng et al. utilizaron de manera innovadora la tecnología de ingeniería genética para construir ferritina pesada de ratón recombinante (mHFn), que no solo tiene una alta afinidad por TfR, sino que también contiene una estructura de canal sensible al calor única ([Cheng et al., 2024]). Mitoxantrona (MTO) se encapsuló con éxito en la cavidad interna de mHFn (mHFn@MTO). Bajo la irradiación de un láser de 660 nm, el efecto fototérmico de MTO puede aumentar rápidamente la temperatura local y desencadenar la apertura de los canales sensibles al calor, logrando así la liberación rápida de MTO de manera sensible al calor e induciendo significativamente la apoptosis de las células tumorales. Además, Wei et al. desarrollaron un sistema portador de polímeros funcionalizado con un péptido de unión a la transferrina (TBP) que se une específicamente a Tf y media la administración dirigida de doxorrubicina (Dox) a las células de CRC con sobreexpresión de TfR ([Wei et al., 2020]). Los resultados experimentales mostraron que, en comparación con el complejo polímero-doxorrubicina común (Ps-Dox), Tf@TBP-Ps-Dox tenía una vida media de circulación sanguínea más larga y un efecto de inhibición tumoral significativamente mayor en HCT-116. Cabe destacar que las nanopartículas son fáciles de formar una corona de proteínas (PC) en el entorno de fluidos biológicos, y esta capa biomolecular adsorbida en la superficie puede enmascarar el ligando de direccionamiento, lo que resulta en la pérdida de la función de direccionamiento. Para abordar este desafío, Zhang et al. diseñaron una nanopartícula de óxido de hierro superparamagnético (SPIO-Tf) funcionalizada con Tf basada en la estimulación magnetotérmica remota, que se modificó con polietilenglicol y se injertó con Tf en la superficie ([Zhang T. et al., 2025]). Se encontró que después de la aplicación de la estimulación del campo magnético alterno (AMF), el calor local generado por SPIO-Tf puede inducir la recombinación de PC, de modo que el Tf protegido pueda volver a exponerse a la superficie de las nanopartículas, mejorando así significativamente su eficiencia de direccionamiento tumoral.

Además, los receptores de manosa (MR) y EpCAM (moléculas de adhesión celular epitelial) también son objetivos eficaces para el tratamiento del CRC ([Dalle Vedove et al., 2018]; [Gires y Bauerle, 2010]). Bai et al. construyeron un nuevo sistema de administración de nanomedicamentos, RG@M- ?-CD CNPs ([Bai et al., 2021]). La estructura central del sistema es ?-ciclodextrina ( -CD), y su cavidad hidrofóbica puede contener eficazmente el fármaco antitumoral regorafenib (RG). Al mismo tiempo, la modificación de la manosa en la capa externa le da al nanosistema la capacidad de dirigirse específicamente a las células tumorales. Ge et al. desarrollaron un bioconjugado que consiste en aptámeros de EpCAM, polietilenglicol y dendrímeros para la administración específica de celastrol a tumores ricos en EpCAM para mejorar la eficacia antitumoral y mitigar la toxicidad ([Ge et al., 2020]). Debido a la modificación del aptámero de EpCAM, el NDDS puede dirigirse activamente a los tumores, lo que reduce en gran medida la toxicidad aguda de celastrol. Dado que el tamaño de la partícula es menor de 40 nm y tiene una alta carga superficial negativa, puede penetrar eficazmente en el tumor al llegar al sitio del tumor.

La superficie del NDDS se puede conjugar con motivos de direccionamiento, como anticuerpos o ligandos, para unirse específicamente a los receptores sobreexpresados en las superficies de las células objetivo, facilitando así la internalización del fármaco y evitando los efectos fuera del objetivo. Los diferentes NDDS dirigidos a receptores exhiben ventajas y limitaciones únicas en el tratamiento del CRC, con disparidades en el rendimiento que se derivan principalmente de la complejidad de la biología del objetivo, el diseño del portador y las interacciones con el microambiente tumoral (TME).

CD44, como un receptor de ácido hialurónico que se expresa altamente en las células madre de CRC, permite que los nanocargadores basados en ácido hialurónico penetren eficazmente en la matriz extracelular del tumor y eliminen las células madre cancerosas, reduciendo el riesgo de recurrencia ([Wang K. et al., 2022]). Sin embargo, su amplia expresión en los tejidos normales puede inducir toxicidad fuera del objetivo, mientras que la heterogeneidad de los isoformas de CD44 limita la precisión del direccionamiento ([Cisterna et al., 2016]). Los sistemas dirigidos a EGFR logran una administración eficaz de fármacos a través de la endocitosis mediada por receptores, lo que demuestra una eficacia significativa en los tumores de tipo salvaje con sobreexpresión de EGFR. Sin embargo, la resistencia a los fármacos en el CRC con mutación de KRAS y el TME inmunosupresor inducido por la señalización de EGFR restringen los resultados terapéuticos ([Parseghian et al., 2019]; [Woolston et al., 2019]). Los sistemas dirigidos a FR aprovechan la interacción de alta afinidad entre el folato y FR-? para reconocer con precisión las células tumorales FR-positivas, con el potencial de cruzar la barrera hematoencefálica (BBB) para el tratamiento de la metástasis cerebral. Sin embargo, la competencia con el folato plasmático puede reducir la acumulación tumoral ([Wang K. et al., 2022]). Los sistemas dirigidos a TfR administran selectivamente fármacos a las células tumorales altamente proliferativas a través de la endocitosis mediada por receptores dependiente del hierro; sin embargo, la expresión de TfR en las células de tejido normal limita la seguridad ([Bajracharya et al., 2022]).

En conjunto, estos sistemas enfrentan desafíos que incluyen la heterogeneidad del TME, la eliminación inmunitaria y la escalabilidad. El desarrollo futuro requiere la integración de estrategias multitarget para superar la heterogeneidad, el diseño de portadores inteligentes y receptivos para la liberación de fármacos específica del TME y la optimización de la estratificación de pacientes a través de la medicina personalizada. A pesar de los obstáculos técnicos, los nanosistemas dirigidos a receptores representan una innovación prometedora en la terapia del CRC, y su traslación clínica depende de una profunda integración interdisciplinaria de la ciencia de los materiales, la biología molecular y la investigación clínica.

2.2.1 Direccionamiento pasivo

Generalmente se acepta que los tumores sólidos suelen ser muy heterogéneos, con diferencias significativas en el sistema vascular según el tipo de tumor y la etapa de crecimiento ([Pe’er et al., 2021]). Cabe destacar que los tejidos tumorales generalmente carecen de vasos linfáticos funcionales y existe una gran diferencia entre las células endoteliales, lo que facilita la exosmosis o retención de macromoléculas. Esta propiedad patofisiológica única promueve la acumulación selectiva de nanopartículas en los tejidos tumorales, un fenómeno definido como permeabilidad y retención mejoradas (EPR) ([Maeda et al., 2000]). La estrategia de direccionamiento pasivo basada en el efecto EPR puede mejorar significativamente la distribución específica de fármacos en los tejidos tumorales y minimizar el efecto tóxico sobre los tejidos normales mediante el diseño racional de nanotransportadores (como liposomas, nanopartículas poliméricas, etc.).

Yuan et al. utilizaron fibroína de seda (SF) como material portador del sistema de administración de fármacos y construyeron con éxito un sistema de hidrogel con doble fármaco ([Yuan et al., 2025]). El equipo combinó 5-FU en solución de SF con curcumina disuelta en un disolvente de acetona mediante un control preciso del proceso para producir un sistema de administración de fármacos en forma de nanopartículas con una distribución del tamaño de partícula que oscila entre 77,87 nm y 299,22 nm. Cabe destacar que esta nanoesfera compuesta exhibe un efecto EPR significativo, lo que le permite enriquecer eficazmente el tejido tumoral sólido a través de un mecanismo de direccionamiento pasivo, mejorando así la terapia tumoral.

Teniendo en cuenta la compleja variabilidad y la posible toxicidad de los nanotransportadores, Ji y otros investigadores han llevado a cabo investigaciones innovadoras basadas en pequeñas moléculas naturales ([Ji et al., 2022]) (Figura 3A). Descubrieron que el honokiol (HK) puede autoensamblarse a través de enlaces de hidrógeno intermoleculares e interacciones hidrofóbicas para formar nanopartículas (NP) estables. Este sistema de autoensamblaje basado en ingredientes naturales exhibe propiedades únicas de direccionamiento tumoral: en primer lugar, las NP de HK pueden acumularse selectivamente en el sitio del tumor gracias al efecto EPR; posteriormente, entran en la célula a través de la endocitosis de las células tumorales. Finalmente, en las condiciones ligeramente ácidas características del microambiente tumoral (TME), las moléculas de HK se liberan de las NP de forma controlada, manteniendo así una concentración de fármaco sostenida dentro de las células tumorales y ejerciendo sus efectos citotóxicos.

Sin embargo, la limitación del direccionamiento pasivo es que su capacidad de direccionamiento es relativamente débil y se ve muy afectada por la heterogeneidad tumoral y las diferencias individuales ([Ojha et al., 2017]). Por lo tanto, es necesario combinar los sistemas de administración de fármacos basados en nanopartículas (NDDS) con otros mecanismos para mejorar su capacidad de direccionamiento.

2.2.2 Direccionamiento activo

El direccionamiento activo, por el contrario, modifica las moléculas de direccionamiento específicas (como anticuerpos, péptidos, aptámeros, etc.) en la superficie de los nanotransportadores para que puedan reconocer y unirse con precisión a antígenos o receptores específicos en la superficie de las células tumorales, logrando así una administración eficiente de fármacos. La estrategia de direccionamiento activo no solo mejora significativamente el direccionamiento y el efecto terapéutico de los fármacos, sino que también reduce aún más la toxicidad sistémica, proporcionando una nueva idea para el tratamiento preciso del CCRC. En los últimos años, el concepto de diseño de un sistema de administración de fármacos nano dirigido para el CCRC se basa principalmente en el principio de unión específica "ligando-receptor" ([Xu et al., 2020]). Mediante la selección de receptores específicos que se expresan en gran medida en las células de CCRC y la selección de los ligandos correspondientes para la modificación de la superficie de las nanopartículas, los investigadores lograron la terapia dirigida al fármaco en las células tumorales. Entre los muchos receptores relacionados con el tumor que se expresan en gran medida, CD44, el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR), el receptor del folato (FR) y el receptor de transferrina (TfR) son los objetivos más estudiados ([Rao et al., 2013]; [Napolitano et al., 2024]; [Zhen et al., 2023b]; [Soe et al., 2019]; [Kim et al., 2023]).

Como molécula clave reguladora en la progresión y metástasis del tumor, se ha demostrado que la sobreexpresión de CD44 está significativamente asociada con un mal pronóstico en pacientes con cáncer de recto ([Du et al., 2008]). Teniendo en cuenta el importante papel regulador de CD44 en la terapia dirigida al tumor, los investigadores han desarrollado una variedad de sistemas de administración de fármacos nano dirigidos a CD44. Entre ellos, Gonzalez-Valdivieso et al. diseñaron de forma innovadora un sistema nanohíbrido multifuncional que integra inhibidores de Akt con DTX mediante acoplamiento químico y se une específicamente a los aptámeros de ADN de CD44 ([Gonzalez-Valdivieso et al., 2023]). Los resultados experimentales mostraron que el nanosistema tenía un efecto inhibitorio selectivo significativo sobre las células de CCRC, reduciendo la supervivencia celular al 2,5%. Cabe destacar que la capacidad de reconocimiento específico del ácido hialurónico (HA) y CD44 en la superficie de las células tumorales proporciona una forma importante de lograr el direccionamiento activo. Sobre esta base, Phatak et al. desarrollaron un nuevo sistema de recubrimiento de doble polímero, que encapsuló sorafenib en una matriz de poli-ácido láctico-co-glicólico (PLGA) - polisarcósico (PSAR) modificada con HA ([Phatak et al., 2023]). Se logró con éxito la administración específica del fármaco a las células de CCRC con sobreexpresión de CD44. Además, Hu et al. construyeron NDDS integrando HA con feoforbida A (PPa) y heterodímeros NLG919 ([Hu et al., 2020]). Este sistema no solo aprovecha al máximo las propiedades de direccionamiento activo de HA, sino que también realiza la liberación precisa de fármacos en el objetivo a través de la escisión del enlace disulfuro de NSP desencadenada por la glutatión en el microambiente tumoral y la degradación de HA mediada por la hialuronidasa. La introducción de este mecanismo de doble respuesta mejora significativamente el direccionamiento tumoral y la eficacia terapéutica de los fármacos, proporcionando una nueva estrategia para la terapia dirigida del CCRC.

La activación de EGFR y su vía de señalización descendente desempeña un papel clave en la aparición y progresión del CCRC ([Catalano y Trusolino, 2019]). Los anticuerpos monoclonales (MoAbs) dirigidos a EGFR, como cetuximab y panizumab, han logrado avances significativos en el tratamiento del CCRC metastásico (mCRC) ([Stroh et al., 2010]). Para mejorar el efecto terapéutico, los investigadores desarrollaron anticuerpos anti-EGFR o nanopartículas modificadas con ligandos que son capaces de dirigirse específicamente a las células cancerosas con alta expresión de EGFR. Por ejemplo, Fang y su equipo sintetizaron nanopartículas mixtas "Cet-CINPs" y acoplaron sus superficies a cetuximab para lograr un direccionamiento preciso de los tumores ([Fang et al., 2023]). Además, al introducir un fotosensibilizador en las NP, el NDDS mostró una mayor captación celular y una actividad citotóxica significativa bajo la irradiación de luz infrarroja cercana, combinando así la terapia dirigida con la terapia fototérmica química y proporcionando una nueva estrategia para el tratamiento del CCRC. En 2023, Wang et al. desarrollaron un nanotransportador llamado GCD ([Wang D. et al., 2023]) (Figura 3B). El vector está compuesto por el péptido GE11, bioprobadores de puntos cuánticos (QD) y α-ciclodextrina (α-CD), que tiene propiedades de direccionamiento a EGFR. Los nanotransportadores GCD pueden administrar simultáneamente diferentes objetivos de 5-FU y anti-Mir-10b al CCRC, especialmente en la anti-metástasis del CCRC, mostrando un valor de aplicación potencial. Este estudio proporciona nuevas ideas y herramientas para el tratamiento preciso del CCRC.

FR, como un objetivo que se sobreexpresa en la superficie de una variedad de células cancerosas pero que se expresa poco en las células normales, ha atraído mucha atención en el desarrollo de sistemas de administración de fármacos nano dirigidos al tumor ([Frigerio et al., 2019]). La unión específica del complejo folato-fármaco al receptor del folato no solo puede mejorar la retención del fármaco en el sitio objetivo, sino también reducir eficazmente la resistencia a los fármacos de las células de cáncer de colon ([Mallik et al., 2024]). Basándose en este principio, Ge et al. diseñaron de forma innovadora un F2-C-5-FU-FA construido mediante la conexión covalente de polisacárido de Angelica gigas (F2), carboximetil-5-fluorouracilo (C-5-FU) y FA ([Ge et al., 2024]). Los resultados de los experimentos in vivo e in vitro mostraron que el compuesto nano conjugado mostró una excelente selectividad para las células cancerosas con alta expresión del receptor del ácido fólico y redujo significativamente la toxicidad no específica del fármaco para los órganos inmunitarios. De manera similar, el equipo de investigación de Ma utilizó la misma estrategia para preparar NP de CFP2-C-5-FU-FA y confirmó mediante la tecnología de imagen de fluorescencia in vivo que la intensidad de la señal de fluorescencia de las nanopartículas dirigidas en la región del tumor era significativamente mayor que la del grupo de control no dirigido y tenía una menor toxicidad cardíaca ([Ma et al., 2023]). Zhang et al. desarrollaron un nanocompuesto de polidopamina (PDA) infinito modificado con folato (ICP@FA-PDA) ([Zhang X. et al., 2025]) (Figura 3C). El sistema no solo realiza una utilización eficiente de los componentes del fármaco, sino que también tiene la capacidad de una fuerte respuesta inmunitaria inducida por dos vías y un direccionamiento preciso mediado por el ácido fólico. Los datos experimentales in vitro mostraron que el material nanocompuesto tenía una tasa de inhibición del 100% en los tumores primarios en ratones y no se observó recurrencia tumoral durante el período de observación de 60 días. En los últimos años, las nanopartículas con propiedades superparamagnéticas se han utilizado ampliamente en el campo biomédico debido a su capacidad para ser reguladas por campos magnéticos externos. En este contexto de investigación, Alnasraui et al. diseñaron y sintetizaron con éxito nanopartículas multifuncionales Fe3O4@Au-DEX-CP-FA ([Alnasraui et al., 2023]). El sistema adopta el diseño estructural de una carcasa de oro que recubre un núcleo de óxido de hierro, lo que no solo mejora la estabilidad de las nanopartículas, sino que también evita la oxidación del núcleo. Integraron dexametasona (DEX) y ciclofosfamida (CP) como moléculas activas en el nanosistema y funcionalizaron el ácido fólico en la capa más externa, logrando así un direccionamiento preciso de los sitios tumorales.

El receptor de transferrina (TfR) se expresa en gran medida en la superficie de varias células cancerosas, lo que proporciona una base teórica para la administración de fármacos dirigida por TfR mediante nanopartículas modificadas con Tf ([Trabolsi et al., 2022]). En un estudio relacionado, Cheng et al. utilizaron de forma innovadora la tecnología de ingeniería genética para construir ferritina pesada de ratón recombinante (mHFn), que no solo tiene una alta afinidad por TfR, sino que también contiene una estructura única de canal sensible al calor ([Cheng et al., 2024]). Se encapsuló con éxito mitoxantrona (MTO) en la cavidad interna de mHFn (mHFn@MTO). Bajo la irradiación de un láser de 660 nm, el efecto fototérmico de MTO puede aumentar rápidamente la temperatura local y desencadenar la apertura de los canales sensibles al calor, logrando así la liberación rápida de MTO de forma sensible al calor e induciendo significativamente la apoptosis de las células tumorales. Además, Wei et al. desarrollaron un sistema de transporte de polímeros funcionalizado con péptido de unión a la transferrina (TBP) que se une específicamente a Tf y media la administración dirigida de doxorrubicina (Dox) a las células de CCRC con sobreexpresión de TfR ([Wei et al., 2020]). Los resultados experimentales mostraron que, en comparación con el complejo polímero-doxorrubicina común (Ps-Dox), Tf@TBP-Ps-Dox tenía una vida media de circulación sanguínea más larga y un efecto de inhibición tumoral significativamente mejorado en HCT-116. Cabe destacar que las nanopartículas son fáciles de formar una corona de proteínas (PC) en el entorno de fluidos biológicos, y esta capa biomolecular adsorbida en la superficie puede enmascarar el ligando de direccionamiento, lo que resulta en la pérdida de la función de direccionamiento. Para abordar este desafío, Zhang et al. diseñaron una nanopartícula de óxido de hierro superparamagnético (SPIO-Tf) funcionalizada con Tf basada en la estimulación magnetotérmica remota, que se modificó con polietilenglicol y se injertó con Tf en la superficie ([Zhang T. et al., 2025]). Se descubrió que después de la aplicación de la estimulación del campo magnético alterno (AMF), el calor local generado por SPIO-Tf puede inducir la recombinación de PC, de modo que el Tf protegido pueda volver a exponerse a la superficie de las nanopartículas, mejorando así significativamente su eficiencia de direccionamiento tumoral.

Además, los receptores de manosa (MR) y EpCAM (moléculas de adhesión celular epitelial) también son objetivos eficaces para el tratamiento del CCRC ([Dalle Vedove et al., 2018]; [Gires y Bauerle, 2010]). Bai et al. construyeron un nuevo sistema de administración de nanomedicamentos, RG@M-?-CD CNP ([Bai et al., 2021]). La estructura central del sistema es la ?-ciclodextrina (?-CD), y su cavidad hidrofóbica puede contener eficazmente el fármaco antitumoral regorafenib (RG). Al mismo tiempo, la modificación con manosa en la capa externa proporciona al nanosistema la capacidad de dirigirse específicamente a las células tumorales. Ge et al. desarrollaron un bioconjugado que consiste en aptámeros de EpCAM, polietilenglicol y dendrímeros para la administración específica de celastrol a tumores ricos en EpCAM, con el fin de mejorar la eficacia antitumoral y mitigar la toxicidad ([Ge et al., 2020]). Debido a la modificación del aptámero de EpCAM, el NDDS puede dirigirse activamente a los tumores, lo que reduce considerablemente la toxicidad aguda del celastrol. Dado que el tamaño de las partículas es inferior a 40 nm y tiene una alta carga superficial negativa, puede penetrar eficazmente en el tumor al llegar al lugar del tumor.

La superficie del NDDS puede conjugarse con elementos de orientación, como anticuerpos o ligandos, para unirse específicamente a los receptores sobreexpresados en las superficies de las células diana, facilitando así la internalización del fármaco y evitando los efectos fuera del objetivo. Los diferentes NDDS dirigidos a receptores específicos presentan ventajas y limitaciones únicas en el tratamiento del CCRC, y las diferencias en el rendimiento se deben principalmente a la complejidad de la biología del objetivo, el diseño del portador y las interacciones con el microambiente tumoral (TME).

CD44, como receptor del ácido hialurónico altamente expresado en las células madre del CCRC, permite que los nanocargadores basados en ácido hialurónico penetren eficazmente en la matriz extracelular del tumor y eliminen las células madre cancerosas, reduciendo el riesgo de recurrencia ([Wang K. et al., 2022]). Sin embargo, su amplia expresión en los tejidos normales puede inducir toxicidad fuera del objetivo, mientras que la heterogeneidad de los isoformas de CD44 limita la precisión del direccionamiento ([Cisterna et al., 2016]). Los sistemas dirigidos a EGFR logran una administración eficaz del fármaco mediante la endocitosis mediada por receptores, lo que demuestra una eficacia significativa en los tumores de tipo salvaje con sobreexpresión de EGFR. No obstante, la resistencia a los fármacos en el CCRC con mutaciones en KRAS y el TME inmunosupresor inducido por la señalización de EGFR restringen los resultados terapéuticos ([Parseghian et al., 2019]; [Woolston et al., 2019]). Los sistemas dirigidos a FR aprovechan la interacción de alta afinidad entre el folato y FR-? para reconocer con precisión las células tumorales FR-positivas, con el potencial de atravesar la barrera hematoencefálica (BHE) para el tratamiento de las metástasis cerebrales. Sin embargo, la competencia con el folato plasmático puede reducir la acumulación en el tumor ([Wang K. et al., 2022]). Los sistemas dirigidos a TfR administran selectivamente fármacos a las células tumorales altamente proliferativas mediante la endocitosis mediada por receptores dependiente del hierro; sin embargo, la expresión de TfR en las células de los tejidos normales limita la seguridad ([Bajracharya et al., 2022]).

En conjunto, estos sistemas se enfrentan a desafíos, como la heterogeneidad del TME, la eliminación inmunitaria y la escalabilidad. El desarrollo futuro requiere la integración de estrategias multitarget para superar la heterogeneidad, el diseño de portadores inteligentes y receptivos para la liberación de fármacos específica del TME y la optimización de la estratificación de pacientes mediante la medicina personalizada. A pesar de los obstáculos técnicos, los nanosistemas dirigidos a receptores representan una innovación prometedora en la terapia del CCRC, y su traslación clínica depende de una profunda integración interdisciplinaria de la ciencia de los materiales, la biología molecular y la investigación clínica.

2.3 NDDS basados en el TME

El TME es un ecosistema complejo compuesto por células malignas y no malignas, una matriz extracelular y diversas biomoléculas ([Li Y. et al., 2022]), y desempeña un papel crucial en la progresión tumoral y la resistencia a la terapia. El TME no solo es un impulsor clave de la progresión tumoral, sino también una base importante para la resistencia tumoral a la terapia y la evasión inmunitaria ([Xiao y Yu, 2021]). Las características típicas del TME incluyen una acidez moderada (pH 6,5-7,0), una secreción excesiva de especies reactivas del oxígeno (como H2O2) y moléculas reductoras (como el glutatión y el GSH) ([Chen et al., 2024]). En conjunto, estas características crean un entorno muy dinámico y heterogéneo que promueve la proliferación, la invasión y la metástasis de las células tumorales. En general, los cambios dinámicos en la acidez, el estado redox y los metabolitos específicos del TME no solo reflejan las características fisiológicas específicas de los tumores, sino que también proporcionan posibles objetivos para el desarrollo de estrategias terapéuticas contra el TME.

2.3.1 NDDS con respuesta al pH

Incluso cuando hay abundante oxígeno, las células tumorales tienden a metabolizar la glucosa a través de la glucólisis en lugar de la fosforilación oxidativa eficiente. La glucólisis produce grandes cantidades de ácido láctico, lo que provoca una disminución del pH intracelular y extracelular ([Warburg, 1925]). Al mismo tiempo, el aumento de la actividad de la bomba de protones, los vasos sanguíneos anormales, la sobreexpresión de la anhidrasa carbónica y la regulación de los factores inductores de la hipoxia trabajan juntos para causar una acidificación significativa del TME ([Dorai et al., 2005]).

Song ha desarrollado micelas Cet-acopladas DMAKO-20/PCL-PEOz (DMAKO@PCL-PEOz-Cet) en las que se ha demostrado que DMAKO-20 tiene una actividad antitumoral específica contra el CCRC, pero su hidrofobicidad ha sido un problema ([Song et al., 2024]). El PCL-PEOZ anfipático resuelve bien este problema y se ha demostrado que promueve la liberación de fármacos encapsulados en entornos tumorales ácidos debido a la cristalinidad del PCL y la sensibilidad al pH del PEOz. De manera similar, Bu y Li et al. también demostraron que el uso de PCL-PEOz como portador para administrar DOX tiene un buen efecto citotóxico sobre las células tumorales ([Bu et al., 2019]; [Li et al., 2017]).

Jia et al. desarrollaron un sistema de administración de nano-dosis bifocal (FCNP) basado en DSPE-Hyd-mPEG para la coadministración de fruquintinib (Fru) y siCCAT1 ([Jia et al., 2023]). El nanocomplejo logra una acumulación específica en el lugar del tumor a través del efecto EPR. En condiciones ácidas en el microambiente tumoral, DSPE-Hyd-mPEG se degrada en respuesta al pH, lo que resulta en la liberación de FCNP. Entre ellos, Fru actúa primero sobre el sistema vascular tumoral y ejerce su rápido efecto antiangiogénico. Posteriormente, las nanopartículas cargadas con SICCAT1 (CNP) son captadas específicamente por las células tumorales mediante la endocitosis mediada por receptores, lo que mejora significativamente la biodisponibilidad de las moléculas terapéuticas en las células tumorales.

Las células malignas suelen presentar niveles más altos de acumulación de especies reactivas del oxígeno (ROS) en comparación con las células normales. Basándose en esta propiedad, Su y su equipo desarrollaron un innovador sistema de administración de fármacos con doble respuesta al pH y al ROS (TPDM/PGA) ([Su et al., 2024]) (Figura 4A). El sistema administra específicamente DHA y MTO a las células tumorales mediante el siguiente mecanismo: en el TME ácido, el grupo carboxilo en PGA se somete a desprotonación, lo que resulta en la disociación de PGA del complejo, exponiendo TPDM. Debido a que TPDM es capaz de descomponerse en respuesta a la alta concentración de ROS en las células cancerosas, se liberan DHA y MTO. Estos fármacos inducen aún más la producción de más ROS, formando un ciclo de retroalimentación positiva que acelera la liberación del fármaco y exacerba el estrés oxidativo. Este proceso no solo mejora la inmunogenicidad del tumor, sino que también inhibe significativamente el crecimiento del tumor.

2.3.2 NDDS con respuesta al GSH

El GSH, como un importante antioxidante, desempeña un papel clave en el TME. Las células tumorales promueven la producción y la acumulación de GSH mediante la regulación al alza de las enzimas clave de la síntesis de GSH y la activación de la vía de señalización antioxidante Nrf2-Keap1 ([Zhang, 2010]). Además, la hipoxia y las condiciones ácidas también inducen una secreción excesiva de GSH. Por un lado, los altos niveles de GSH pueden neutralizar los ROS en las células tumorales, proteger las células tumorales del daño oxidativo e inhibir la respuesta inmunitaria antitumoral mediante la regulación de la función de las células inmunitarias ([Niu et al., 2021]). Por lo tanto, el desarrollo de consumibles de GSH y nanomedicamentos con respuesta al GSH es una nueva dirección en el tratamiento de los tumores ([Li Y. et al., 2023]).

Li et al. desarrollaron un sistema de administración de nano-dosis anticancerígeno Cu-Olsa@HA, y HA mejora sus efectos de orientación y EPR ([Li J. et al., 2022]). Además, el sistema aprovecha la alta concentración de GSH en el microambiente tumoral para lograr una transición de valencia entre Cu2+ y Cu+. Este proceso de transformación no solo promueve eficazmente la conversión de H2O2 en oxígeno molecular O2, sino que también genera oxígeno singlete 1O2 y radical hidroxilo OH con alta citotoxicidad. Esta cascada finalmente conduce al desequilibrio de la homeostasis redox en las células tumorales, ejerciendo así su efecto antitumoral.

Yang et al. informaron con éxito sobre una nueva nanopartícula pHCT74/MOF-5@DHA&CORM-401 en 2024. El diseño de la nanopartícula combina de forma inteligente la función de orientación específica de pHCT74 con las propiedades de respuesta dual al pH/GSH del marco metal-orgánico 5 (MOF-5) ([Yang et al., 2024a]). pHCT74 dirige con precisión el enriquecimiento de nanopartículas en los sitios del tumor, mientras que MOF-5 garantiza la liberación rápida de ingredientes activos como DHA y la molécula liberadora de monóxido de carbono 401 (CORM-401) en condiciones ácidas en el microambiente tumoral. No solo promovió la ferroptosis y la apoptosis mediadas por ROS, sino que también desencadenó la muerte celular inmunogénica (ICD).

2.3.3 NDDS con respuesta al H2O2

En el TME, el desequilibrio en la generación y el metabolismo de los ROS es una de las características importantes de la tumorigénesis y el desarrollo. El H2O2, uno de los principales miembros de los ROS, a menudo se secreta en exceso en el microambiente tumoral, y este fenómeno se ha informado en múltiples tipos de cáncer ([Zaher et al., 2024]). El exceso de H2O2 causa estrés oxidativo, daño al ADN, oxidación de proteínas y peroxidación de lípidos, lo que induce la apoptosis o la necrosis ([Rani et al., 2016]). Sin embargo, las células tumorales a menudo resisten este daño oxidativo al aumentar los mecanismos de defensa antioxidantes, sobreviviendo así en el duro microambiente. La secreción excesiva de H2O2 en el microambiente tumoral es uno de los mecanismos importantes para que las células tumorales se adapten al entorno hostil, promuevan su propio crecimiento y eviten la vigilancia inmunitaria ([Wu, 2006]). Por lo tanto, la nanomedicina que se dirige a las formas de respuesta al H2O2 puede convertirse en una nueva estrategia para el tratamiento del cáncer en el futuro.

Ou et al. utilizaron el enlace de oxalato sensible al H2O2 como grupo de enlace para unir covalentemente PEGMA a las moléculas de podofilotoxina (POD) y construyeron con éxito una molécula de profármaco anfipática (POD-PEG) con características de respuesta al H2O2 ([Ou et al., 2019]) (Figura 4B). Las moléculas de profármaco pueden formar nanopartículas estables (POD-PEG-NPs) mediante autoensamblaje en solución acuosa. Gracias al efecto EPR, esta NP se acumula específicamente en el tejido tumoral. Lo que es más importante, basándose en el alto H2O2 del TME, el enlace de oxalato en la molécula de profármaco se rompe, lo que permite la liberación controlada de la molécula de POD con actividad antitumoral, logrando así un tratamiento específico del tumor.

2.3.4 NDDS con respuesta al H2S

En el CCRC, una característica fisiológica significativa del TME es la alta expresión de sulfuro de hidrógeno (H2S) endógeno (0,3-3,4 mM) ([An et al., 2018]). Este fenómeno se debe principalmente a la regulación al alza selectiva de la sintasa de cistationina ?- (CBS) ([Szabo et al., 2013]). CBS es una enzima clave en la vía biosintética del H2S, y su sobreexpresión conduce a la acumulación de H2S en los tejidos tumorales ([Hellmich et al., 2015]). Esto hace que la intervención terapéutica dirigida al eje CBS-H2S sea probable que se convierta en una dirección importante de la medicina de precisión en el futuro.

Chang et al. utilizaron por primera vez una tecnología avanzada de síntesis de nanomateriales para preparar con éxito nanopartículas de Cu2O con estructuras mesoporosas huecas ([Chang et al., 2020]). Se forma un nanomaterial compuesto de tipo núcleo-cáscara Cu2O@CaCO3 mediante el recubrimiento de una capa de CaCO3 de manera uniforme sobre la superficie de Cu2O. Posteriormente, se utilizó HA para la modificación de la superficie con el fin de mejorar la orientación del material hacia el tumor. La capa de CaCO3 se descompone en el microambiente ácido del tejido tumoral, y el Cu2O se convierte en Cu2-xS con alta actividad bajo la acción del H2S endógeno. Esta conversión no solo proporciona al material un excelente rendimiento de conversión fototérmica, sino que también mejora significativamente su actividad fotocatalítica, lo que permite un tratamiento eficiente del CRC.

Recientemente, Ji et al. lograron un importante avance en el campo del diagnóstico preciso y la evaluación patológica de tumores colorrectales ([Ji et al., 2025]) (Figura 4C). Desarrollaron con éxito una sonda de imagenología NIR-II activada por H2S que consiste en nanopartículas de conversión descendente dopadas con Nd3+ (DCNP) recubiertas con una capa de azul de Prusia (PB), DCNP@PB. En este diseño innovador, PB no solo actúa como un grupo de respuesta para H2S, sino que también desempeña un papel clave en la regulación de las características de emisión de DCNP@PB. Específicamente, el recubrimiento de PB conduce a una atenuación significativa de la luminiscencia de DCNP, lo que se debe principalmente al efecto de superposición entre el espectro de absorción de PB y el espectro de excitación/emisión de DCNP. Sin embargo, cuando la sonda llega al sitio del tumor, el Fe (III) en PB reaccionará con el H2S altamente expresado en el sitio del tumor, lo que desencadenará la descomposición de la capa de PB, lo que resultará en una disminución significativa de la absorbancia de PB. Este proceso permite que la luminiscencia de las DCNP se restaure, iluminando así los tumores colorrectales con alta sensibilidad y especificidad. Es especialmente importante destacar que el rango de respuesta al H2S de DCNP@PB coincide estrechamente con la concentración de H2S en el sitio del tumor, lo que proporciona una sólida garantía para la detección específica de tumores colorrectales en un entorno fisiológico complejo (Tabla 1).

2.3.1 NDDS sensibles al pH

Incluso cuando hay abundante oxígeno, las células tumorales tienden a metabolizar la glucosa a través de la glucólisis en lugar de la fosforilación oxidativa eficiente. La glucólisis produce grandes cantidades de ácido láctico, lo que resulta en una disminución del pH intracelular y extracelular ([Warburg, 1925]). Al mismo tiempo, el aumento de la actividad de la bomba de protones, los vasos sanguíneos anormales, la sobreexpresión de la anhidrasa carbónica y la regulación de los factores inductores de la hipoxia trabajan juntos para causar una acidificación significativa del TME ([Dorai et al., 2005]).

Song desarrolló micelas Cet-DMAKO-20/PCL-PEOz (DMAKO@PCL-PEOz-Cet) en las que se ha demostrado que DMAKO-20 tiene una actividad antitumoral específica contra el CRC, pero su hidrofobicidad ha sido un problema ([Song et al., 2024]). El PCL-PEOZ anfipático resuelve bien este problema y se ha demostrado que promueve la liberación de fármacos encapsulados en entornos tumorales ácidos debido a la cristalinidad del PCL y la sensibilidad al pH del PEOz. De manera similar, Bu y Li et al. también demostraron que el uso de PCL-PEOz como portador para administrar DOX tiene un buen efecto de eliminación de células tumorales ([Bu et al., 2019]; [Li et al., 2017]).

Jia et al. desarrollaron un sistema de administración nano bifocal (FCNP) basado en DSPE-Hyd-mPEG para la coadministración de fruquintinib (Fru) y siCCAT1 ([Jia et al., 2023]). El nanocomplejo logra una acumulación específica en el sitio del tumor a través del efecto EPR. En condiciones ácidas en el microambiente tumoral, DSPE-Hyd-mPEG se degrada en respuesta al pH, lo que resulta en la liberación de FCNP. Entre ellos, Fru actúa primero sobre el sistema vascular tumoral y ejerce su rápido efecto antiangiogénico. Posteriormente, las nanopartículas cargadas con SICCAT1 (CNP) son captadas específicamente por las células tumorales a través de la endocitosis mediada por receptores, lo que mejora significativamente la biodisponibilidad de las moléculas terapéuticas en las células tumorales.

Las células malignas típicamente exhiben niveles más altos de acumulación de especies reactivas de oxígeno (ROS) en comparación con las células normales. Basándose en esta propiedad, Su y su equipo desarrollaron un sistema de administración de fármacos dualmente sensible al pH y a las ROS (TPDM/PGA) ([Su et al., 2024]) (Figura 4A). El sistema administra específicamente DHA y MTO a las células tumorales mediante el siguiente mecanismo: en el TME ácido, el grupo carboxilo en PGA sufre desprotonación, lo que resulta en la disociación de PGA del complejo, exponiendo TPDM. Debido a que TPDM es capaz de descomponerse en respuesta a la alta concentración de ROS en las células cancerosas, se liberan DHA y MTO. Estos fármacos inducen aún más la producción de más ROS, formando un ciclo de retroalimentación positiva que acelera la liberación del fármaco y exacerba el estrés oxidativo. Este proceso no solo mejora la inmunogenicidad del tumor, sino que también inhibe significativamente el crecimiento del tumor.

2.3.2 NDDS sensibles al GSH

El GSH, como un importante antioxidante, desempeña un papel clave en el TME. Las células tumorales promueven la producción y acumulación de GSH mediante la regulación al alza de las enzimas clave de la síntesis de GSH y la activación de la vía de señalización antioxidante Nrf2-Keap1 ([Zhang, 2010]). Además, la hipoxia y las condiciones ácidas también inducen una secreción excesiva de GSH. Por un lado, los altos niveles de GSH pueden neutralizar las ROS en las células tumorales, proteger las células tumorales del daño oxidativo e inhibir la respuesta inmunitaria antitumoral mediante la regulación de la función de las células inmunitarias ([Niu et al., 2021]). Por lo tanto, el desarrollo de consumibles de GSH y nanomedicamentos sensibles al GSH es una nueva dirección en el tratamiento de tumores ([Li Y. et al., 2023]).

Li et al. desarrollaron un sistema de administración nano anticancerígeno Cu-Olsa@HA, y HA mejora su orientación y efectos EPR ([Li J. et al., 2022]). Además, el sistema aprovecha la alta concentración de GSH en el microambiente tumoral para lograr una transición de valencia entre Cu2+ y Cu+. Este proceso de transformación no solo promueve eficazmente la conversión de H2O2 en oxígeno molecular O2, sino que también genera oxígeno singlete 1O2 y radical hidroxilo OH con alta citotoxicidad. Esta cascada eventualmente conduce a un desequilibrio de la homeostasis redox en las células tumorales, ejerciendo así su efecto antitumoral.

Yang et al. informaron con éxito sobre una nueva nanopartícula pHCT74/MOF-5@DHA&CORM-401 en 2024. El diseño de la nanopartícula combina de manera inteligente la función de orientación específica de pHCT74 con las propiedades duales sensibles al pH/GSH del marco metal-orgánico 5 (MOF-5) ([Yang et al., 2024a]). pHCT74 dirige con precisión el enriquecimiento de nanopartículas en los sitios del tumor, mientras que MOF-5 asegura la liberación rápida de ingredientes activos como DHA y la molécula liberadora de monóxido de carbono 401 (CORM-401) en condiciones ácidas en el microambiente tumoral. No solo promovió la ferroptosis y la apoptosis mediadas por ROS, sino que también desencadenó la muerte celular inmunogénica (ICD).

2.3.3 NDDS sensibles al H2O2

En el TME, el desequilibrio en la generación y el metabolismo de las ROS es una de las características importantes de la tumorigénesis y el desarrollo. El H2O2, uno de los principales miembros de las ROS, a menudo se secreta en exceso en el microambiente tumoral, y este fenómeno se ha informado en múltiples tipos de cáncer ([Zaher et al., 2024]). El exceso de H2O2 causa estrés oxidativo, daño al ADN, oxidación de proteínas y peroxidación de lípidos, lo que induce la apoptosis o la necrosis ([Rani et al., 2016]). Sin embargo, las células tumorales a menudo resisten este daño oxidativo al aumentar los mecanismos de defensa antioxidantes, sobreviviendo así en el duro microambiente. La secreción excesiva de H2O2 en el microambiente tumoral es uno de los mecanismos importantes para que las células tumorales se adapten al entorno hostil, promuevan su propio crecimiento y evadan la vigilancia inmunitaria ([Wu, 2006]). Por lo tanto, la nanomedicina que se dirige a las formas sensibles al H2O2 puede convertirse en una nueva estrategia para el tratamiento del cáncer en el futuro.

Ou et al. utilizaron el enlace de oxalato sensible al H2O2 como grupo de enlace para unir covalentemente PEGMA a las moléculas de podofilotoxina (POD) y construyeron con éxito una molécula profármaco anfipática (POD-PEG) con características de respuesta al H2O2 ([Ou et al., 2019]) (Figura 4B). Las moléculas profármaco pueden formar nanopartículas estables (POD-PEG-NPs) mediante autoensamblaje en solución acuosa. Gracias al efecto EPR, esta NP se acumula específicamente en el tejido tumoral. Lo que es más importante, basándose en el alto H2O2 del TME, el enlace de oxalato en la molécula profármaco se rompe, liberando así la molécula de POD con actividad antitumoral, y se logra un tratamiento específico del tumor.

2.3.4 NDDS sensibles al H2S

En el CRC, una característica fisiológica significativa del TME es la alta expresión de sulfuro de hidrógeno (H2S) endógeno (0,3-3,4 mM) ([An et al., 2018]). Este fenómeno se atribuye principalmente a la regulación al alza selectiva de la cistationina β-sintasa (CBS) ([Szabo et al., 2013]). CBS es una enzima clave en la vía biosintética del H2S, y su sobreexpresión conduce a la acumulación de H2S en los tejidos tumorales ([Hellmich et al., 2015]). Esto hace que la intervención terapéutica dirigida al eje CBS-H2S sea probable que se convierta en una dirección importante de la medicina de precisión en el futuro.

Chang et al. utilizaron por primera vez una tecnología avanzada de síntesis de nanomateriales para preparar con éxito nanopartículas de Cu2O con estructuras mesoporosas huecas ([Chang et al., 2020]). Se forma un nanomaterial compuesto de tipo núcleo-cáscara Cu2O@CaCO3 mediante el recubrimiento de una capa de CaCO3 de manera uniforme sobre la superficie de Cu2O. Posteriormente, se utilizó HA para la modificación de la superficie con el fin de mejorar la orientación del material hacia el tumor. La capa de CaCO3 se descompone en el microambiente ácido del tejido tumoral, y el Cu2O se convierte en Cu2-xS con alta actividad bajo la acción del H2S endógeno. Esta conversión no solo proporciona al material un excelente rendimiento de conversión fototérmica, sino que también mejora significativamente su actividad fotocatalítica, lo que permite un tratamiento eficiente del CRC.

Recientemente, Ji et al. lograron un importante avance en el campo del diagnóstico preciso y la evaluación patológica de tumores colorrectales ([Ji et al., 2025]) (Figura 4C). Desarrollaron con éxito una sonda de imagenología NIR-II activada por H2S que consiste en nanopartículas de conversión descendente dopadas con Nd3+ (DCNP) recubiertas con una capa de azul de Prusia (PB), DCNP@PB. En este diseño innovador, PB no solo actúa como un grupo de respuesta para H2S, sino que también desempeña un papel clave en la regulación de las características de emisión de DCNP@PB. Específicamente, el recubrimiento de PB conduce a una atenuación significativa de la luminiscencia de DCNP, lo que se debe principalmente al efecto de superposición entre el espectro de absorción de PB y el espectro de excitación/emisión de DCNP. Sin embargo, cuando la sonda llega al sitio del tumor, el Fe (III) en PB reaccionará con el H2S altamente expresado en el sitio del tumor, lo que desencadenará la descomposición de la capa de PB, lo que resultará en una disminución significativa de la absorbancia de PB. Este proceso permite que la luminiscencia de las DCNP se restaure, iluminando así los tumores colorrectales con alta sensibilidad y especificidad. Es especialmente importante destacar que el rango de respuesta al H2S de DCNP@PB coincide estrechamente con la concentración de H2S en el sitio del tumor, lo que proporciona una sólida garantía para la detección específica de tumores colorrectales en un entorno fisiológico complejo (Tabla 1).

3 Discusión

Como tumor maligno con alta morbilidad y mortalidad, la estrategia de tratamiento del CCRC está experimentando una transformación, pasando de la quimioterapia y radioterapia tradicionales a la terapia dirigida y la inmunoterapia. En los últimos años, los sistemas de administración de fármacos basados en nanomedicina, como un enfoque terapéutico emergente, han demostrado un gran potencial en el campo del tratamiento del CCRC. Al encapsular agentes quimioterapéuticos, fármacos dirigidos o inmunomoduladores en nanotransportadores, los NDDS pueden mejorar eficazmente la administración de fármacos, minimizar los efectos secundarios tóxicos, mejorar la eficacia terapéutica y superar la resistencia tumoral. También se están desarrollando progresivamente nuevos NDDS. Las vesículas extracelulares (EV), como nanomateriales emergentes, han atraído una gran atención. Las EV endógenas pueden reducir la eliminación inmunitaria, demostrando así una biocompatibilidad natural. Mientras tanto, su alta estabilidad y afinidad por las células tumorales les permiten transportar fármacos a los sitios tumorales para lograr efectos terapéuticos ([Yang et al., 2024b]). Las nanopartículas virales (VNP) tienen perspectivas de aplicación únicas en la terapia génica debido a su eficiente capacidad de administración de genes y su reconocimiento celular específico. Pueden autoensamblarse en cápsides para encapsular agentes terapéuticos, al tiempo que conservan propiedades antigénicas para inducir respuestas inmunitarias, y por lo tanto, se utilizan en el desarrollo de vacunas ([Sun et al., 2024]).

Aunque los NDDS mejoran la eficacia de los fármacos a través de la administración dirigida, las estrategias sensibles al microambiente y las sinergias multimodales, su traslación clínica sigue siendo un desafío. El microambiente tumoral restringe la administración precisa de fármacos a todas las regiones tumorales, lo que contribuye a obtener resultados terapéuticos subóptimos. Si bien las células inmunitarias pueden atacar las células tumorales, el aumento de la inmunosupresión debilita su infiltración y capacidad de ataque. Además, debido a las limitaciones de la investigación preclínica, existen datos comparativos insuficientes sobre la eficacia y la seguridad de los diferentes tipos de nanofármacos, lo que impide realizar evaluaciones exhaustivas. Los NDDS también enfrentan desafíos en la producción a gran escala debido a procesos de producción inadecuados, dificultades en el control de costos y susceptibilidad a problemas de estabilidad durante el almacenamiento y el transporte.

Por lo tanto, basándose en esta revisión, el desarrollo futuro de los NDDS debe priorizar la seguridad y la eficacia mediante el desarrollo de materiales nanotransportadores avanzados con mayor biocompatibilidad, biodegradabilidad y capacidad de administración. Al mismo tiempo, se deben diseñar sistemas nanométricos inteligentes, sensibles al sitio tumoral y dinámicamente regulados para lograr una liberación precisa de fármacos en el MTE y minimizar los efectos tóxicos inespecíficos. El diseño de nanofármacos debe optimizarse mediante la modificación de la superficie y las estrategias de carga combinada de fármacos para explorar mecanismos sinérgicos con inhibidores de puntos de control inmunitario, virus oncolíticos, etc., mejorando aún más la especificidad del ataque y la eficacia terapéutica. Las investigaciones exhaustivas sobre las interacciones NDDS-MTE son fundamentales para dilucidar los mecanismos de distribución, metabolismo y eliminación dentro de los tejidos tumorales, proporcionando una base teórica para optimizar el diseño de nanofármacos. Las combinaciones de nanofármacos personalizadas deben adaptarse en función de la tipificación molecular del CCRC y las características de la microbiota intestinal para lograr una terapia de precisión. Simultáneamente, se necesitan procesos de producción innovadores para reducir los costos y mejorar la consistencia de los lotes. Fortalecer la interfaz entre la investigación básica y la traslación clínica facilitará la transición de los nanofármacos desde el laboratorio hasta la clínica. En resumen, los NDDS representan una estrategia prometedora para el tratamiento del CCRC. Con los continuos avances en la nanotecnología, los NDDS están preparados para desempeñar un papel cada vez más fundamental en la mejora de los resultados terapéuticos para los pacientes con cáncer colorrectal.