El cáncer colorrectal metastásico (mCRC) tiene opciones de tratamiento limitadas más allá de la segunda línea. La evidencia acumulada ha demostrado que las metástasis hepáticas albergan una mayor abundancia de células inmunosupresoras en relación con los tumores primarios.
Sin embargo, aproximadamente el 70% de los pacientes con mCRC tienen metástasis hepáticas, lo que empeora el pronóstico y reduce los beneficios de la inmunoterapia. Las terapias locales, como la radioterapia dirigida al hígado, han demostrado ser prometedoras para reducir la carga tumoral y mejorar la supervivencia. Este ensayo de fase II tiene como objetivo evaluar la eficacia y la seguridad de sintilimab combinado con fruquintinib, con o sin radioterapia dirigida al hígado, en comparación con fruquintinib solo, en el tratamiento de tercera línea del cáncer colorrectal con metástasis hepáticas (CRCLM). Los pacientes de entre 18 y 75 años con CRCLM con microsatélites estables que hayan recibido terapias de primera y segunda línea se asignarán aleatoriamente en una proporción de 3:3:2 a los grupos de intervención, control y tratamiento estándar.
Los pacientes del grupo de intervención recibirán sintilimab más fruquintinib en combinación con radioterapia dirigida al hígado. Para las oligometástasis hepáticas, se realizará radioterapia estereotáctica corporal (SBRT) con una dosis de 40-50 Gy/5 F, 60-70 Gy/10 F o 65 Gy/13 F. Para las múltiples metástasis hepáticas, se realizará SBRT más radioterapia de baja dosis (LDRT). Se seleccionarán las lesiones apropiadas para recibir SBRT con una dosis de 40-50 Gy/5 F, 60-70 Gy/10 F o 65 Gy/13 F, y las lesiones hepáticas restantes se someterán a LDRT con una dosis total de 1-10 Gy con 0,5-2,0 Gy/F.
Los pacientes del grupo de control recibirán sintilimab más fruquintinib, y los pacientes del grupo de tratamiento estándar recibirán solo fruquintinib. El punto final primario es la supervivencia libre de progresión (PFS) y los puntos finales secundarios son la tasa de respuesta objetiva, la tasa de control de la enfermedad, la supervivencia global (OS) y la seguridad. Nuestra hipótesis es que la combinación de sintilimab con radioterapia dirigida al hígado sobre la base de fruquintinib mejorará el control de la enfermedad y prolongará la supervivencia en comparación con el tratamiento con fruquintinib más sintilimab solo. clinicalTrials.gov, identificador (NCT06356584).
Los síntomas iniciales del cáncer colorrectal (CCR) no son evidentes, y el 25% de los pacientes presenta metástasis a distancia en el momento del diagnóstico, lo que no puede ser curado únicamente con cirugía ([1]). Para el CCR metastásico (mCCR), la supervivencia libre de progresión (SLP) es de aproximadamente 10 a 12 meses para la terapia de primera línea y de 6 meses para la terapia de segunda línea ([2], [3]). Tras el fracaso de los tratamientos de primera y segunda línea, las terapias de tercera línea y posteriores siguen siendo subóptimas. Actualmente, las terapias de tercera línea para el mCCR recomendadas por las principales guías incluyen fruquintinib, regorafenib y trifluridina/tipiracil (TAS-102) con o sin bevacizumab ([4]–[6]). Aunque se han publicado numerosos datos sobre el tratamiento de tercera línea del mCCR, los resultados muestran que el pronóstico sigue siendo desfavorable, con una SLP mediana de solo 3,2 a 5,6 meses ([7]–[12]). Existe una necesidad urgente de encontrar nuevas terapias.
En la actualidad, los inhibidores del punto de control inmunitario (ICIs), como los anticuerpos monoclonales anti-PD-1, han logrado un gran éxito en la práctica clínica; sin embargo, para el mCCR, la población que se beneficia de los ICIs sigue estando limitada a aproximadamente el 5% de los pacientes con alta inestabilidad de microsatélites (MSI-H) ([13]). El tipo estable de microsatélites (MSS), que representa el 95% del mCCR, muestra una respuesta limitada a la inmunoterapia. Los regímenes de combinación son un foco importante de la investigación en inmunoterapia, y la inmunoterapia combinada con la terapia dirigida ofrece grandes promesas ([14]). Los estudios clínicos han demostrado que los fármacos dirigidos combinados con los ICIs ofrecen perspectivas prometedoras para mejorar los resultados de supervivencia en pacientes con mCCR MSS ([15]–[17]).
Las metástasis hepáticas perjudican significativamente la respuesta del mCCR a la inmunoterapia. Yu et al. demostraron que las metástasis hepáticas pueden aprovechar los mecanismos de tolerancia inmunitaria, lo que lleva al agotamiento de las células T CD8+ ([18]). Lee et al. describieron otro mecanismo: la regulación del reclutamiento de células T reguladoras y la activación y modulación de monocitos CD11b+ en el sitio del tumor primario ([19]). El análisis de inmunohistoquímica multiplex dentro de las cohortes REGONIVO y LENPEM reveló que las metástasis hepáticas tienen más células inmunosupresoras y menos células T CD8+ en comparación con los tumores primarios ([20]). La adición de terapias locales a la terapia sistémica puede reducir eficazmente la carga tumoral y puede contribuir a una mejor supervivencia ([21], [22]). La radioterapia, con altas tasas de control local y un perfil de seguridad favorable, es una de las modalidades de tratamiento local más importantes y proporciona beneficios clínicos sustanciales a los pacientes. En particular, la radioterapia dirigida al hígado combinada con la inmunoterapia puede restaurar la función de las células inmunitarias, mejorar la inmunidad antitumoral y aumentar la sensibilidad a la terapia anti-PD-L1 ([18]).
En el presente estudio, el objetivo es evaluar la eficacia y la seguridad de fruquintinib más sintilimab en combinación con radioterapia dirigida al hígado en comparación con fruquintinib más sintilimab para el tratamiento de tercera línea del CCR con metástasis hepáticas (CRLM).
Métodos
Objetivos
El objetivo de este estudio es evaluar la eficacia y la seguridad de sintilimab en combinación con fruquintinib, con o sin radioterapia dirigida al hígado, para el tratamiento de tercera línea del CRLM.
Diseño del estudio
Este estudio es un ensayo clínico multicéntrico de fase II, aleatorizado y controlado, que se llevará a cabo en el Hospital y el Instituto del Cáncer de Shandong. El estudio ha sido autorizado por el comité de ética del Hospital y el Instituto del Cáncer de Shandong (n.º SDZLEC2024-078-01) y todos los pacientes proporcionarán un consentimiento informado por escrito antes de su inclusión. El ensayo se ha registrado en ClinicalTrials.gov con el número de registro NCT06356584 (21 de junio de 2025).
Población del estudio
Criterios de inclusión
Criterios de exclusión
Aleatorización y enmascaramiento
Todos los pacientes incluidos se aleatorizarán en los grupos de intervención, control y tratamiento estándar en una proporción de 3:3:2 utilizando una secuencia aleatoria generada por ordenador por un asistente de investigación clínica. Este estudio es un ensayo en abierto, por lo que los participantes, los proveedores de atención médica y los investigadores no estarán enmascarados.
Intervenciones
El flujo del estudio se presenta en la Figura 1. Los pacientes del grupo de intervención recibirán sintilimab (200 mg, IV, día 1, una vez cada 3 semanas) más fruquintinib (5 mg, por vía oral, días 1 a 14, una vez cada 3 semanas) en combinación con radioterapia dirigida al hígado. Se administrará un ciclo de tratamiento de 21 días de sintilimab (200 mg, IV, día 1, una vez cada 3 semanas) por vía intravenosa el día 1 de cada ciclo, y se administrará fruquintinib los días 1 a 14 de cada ciclo. El radiólogo determinará el patrón de división de la radiación en función de la ubicación y el volumen de las metástasis hepáticas. Para las metástasis hepáticas oligométricas, se realizará radioterapia estereotáctica (SBRT) con una dosis de 40-50 Gy/5 fracciones, 60-70 Gy/10 fracciones o 65 Gy/13 fracciones. Para las múltiples metástasis hepáticas, se realizará SBRT más radioterapia de baja dosis (LDRT). Se seleccionarán las lesiones apropiadas para recibir SBRT con una dosis de 40-50 Gy/5 fracciones, 60-70 Gy/10 fracciones o 65 Gy/13 fracciones, y las lesiones hepáticas restantes se someterán a LDRT a una dosis total de 1-10 Gy con 0,5-2,0 Gy/fracción. El médico seleccionará una o más lesiones apropiadas en función de los órganos de riesgo circundantes. Las lesiones extrahepáticas no recibirán radioterapia. La radioterapia hepática se administrará dentro de 1 semana después del inicio de la inmunoterapia. Para los pacientes que reciben un régimen de 5 fracciones, el volumen que recibe ≥15 Gy se limitará a
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