La creciente evidencia procedente de estudios de cohortes multicancerosas ha posicionado al patógeno oral Fusobacterium nucleatum (F. nucleatum) como un contribuyente microbiano emergente en la progresión del cáncer. Se ha informado de un aumento de la abundancia intratumoral de F. nucleatum en cánceres colorrectales, de mama, esofágicos, pancreáticos, orales y gástricos, y con frecuencia se asocia con características clinicopatológicas adversas, resistencia al tratamiento, comportamiento metastásico y mal pronóstico. Los avances en la elaboración de perfiles del microbioma, el análisis espacial y las tecnologías de células individuales han comenzado a revelar cómo F. nucleatum coloniza los tumores e interactúa con las células huésped y las comunidades microbianas asociadas al tumor. Esta revisión resume la evidencia actual sobre las actividades asociadas al tumor de F. nucleatum, con énfasis en sus vías de entrada al tumor, patrones de colonización espacio-temporales, tropismo dependiente de la adhesión y los glicanos, formación de nichos polimicrobianos y comunicación cruzada con las células cancerosas y los componentes inmunitarios.
Analizamos cómo F. nucleatum promueve la señalización oncogénica, la amplificación inflamatoria, la reprogramación genómica y epigenética, la transición epitelio-mesenquimal, la diseminación metastásica, la evasión inmunitaria y la adaptación terapéutica. Se presta especial atención a sus efectos dependientes del contexto sobre la quimioterapia, la radioterapia y las respuestas a la inmunoterapia, así como a las estrategias emergentes destinadas a detectar o dirigir selectivamente el F. nucleatum intratumoral. F. nucleatum representa tanto un organismo asociado a un biomarcador como un componente potencialmente modificable del microambiente tumoral. Definir su heterogeneidad a nivel de cepa, su ecología espacial y sus funciones específicas para cada terapia será esencial para traducir la oncología de precisión guiada por el microbioma, desde el conocimiento mecanicista hasta la aplicación clínica.
F. nucleatum coloniza los tumores a través de la translocación mucosa, la migración a tejidos adyacentes y la diseminación hematógena. Promueve la progresión del cáncer a través de la adhesión, la inflamación, la evasión inmunitaria, la remodelación epigenética y la metástasis. Sus efectos sobre la respuesta terapéutica dependen del contexto tumoral. El direccionamiento guiado por el microbioma puede permitir la oncología de precisión.
En el último siglo, la relación entre los microorganismos y el cáncer ha evolucionado desde una observación marginal hasta convertirse en un área importante de investigación mecanística y traslacional (Figura 1). Los primeros descubrimientos clave, en particular aquellos relacionados con los virus oncogénicos, establecieron inicialmente el concepto de que los microorganismos pueden contribuir activamente a la carcinogénesis.[1], [2], [3] Estos estudios proporcionaron una importante base conceptual para investigaciones posteriores sobre las interacciones entre bacterias y tumores.
En contraste con el énfasis inicial en los virus oncogénicos, las bacterias entraron en la investigación del cáncer a través de una vía más paradójica: inicialmente se exploraron como posibles agentes anticancerígenos.[4], [5], [6], [7] Las observaciones históricas de la regresión tumoral asociada a infecciones inspiraron el desarrollo de la inmunoterapia bacteriana, culminando en las toxinas de Coley y, posteriormente, en el uso clínico exitoso de Bacillus Calmette-Guérin para el cáncer de vejiga no invasivo.[8], [9] Estas observaciones también destacaron que las bacterias pueden influir en la inmunidad antitumoral, reforzando la idea de que los microbios son componentes funcionalmente relevantes de la biología del cáncer en lugar de meros espectadores pasivos.
Al mismo tiempo, las pruebas acumuladas demostraron que las bacterias también pueden promover la tumorigénesis. Estudios clave que relacionan a Helicobacter pylori con el cáncer gástrico, observaciones de modelos germ libres y análisis basados en la secuenciación de la microbiota asociada a tumores, demostraron colectivamente que las comunidades bacterianas pueden influir en la proliferación, la invasión, la metástasis y la evasión inmune dentro del microambiente tumoral (MET).[10], [11], [12], [13], [14], [15], [16], [17], [18], [19], [20] Más recientemente, los enfoques espaciales y de célula única han demostrado aún más que las bacterias intratumorales, incluida F. nucleatum, se localizan preferentemente en nichos con poca vascularización e inmunosupresión, lo que subraya su papel activo en la ecología tumoral.[17], [21], [22]
En conjunto, estos avances han cambiado el enfoque del campo, pasando de considerar a los microbios como habitantes incidentales de los tumores a reconocerlos como reguladores activos de la oncogénesis, la remodelación inmune y la respuesta terapéutica. Esta transición conceptual también ha replanteado una pregunta central en la investigación del microbioma del cáncer: ¿cómo las especies microbianas específicas, en lugar de la microbiota en general, impulsan distintos fenotipos tumorales? En este contexto, F. nucleatum ha surgido como uno de los organismos candidatos más prometedores para la investigación mecanística.
Entre los diversos microorganismos implicados en el cáncer, F. nucleatum ha atraído una atención particular porque su biología está bien caracterizada en las enfermedades orales y cada vez está más relacionada con la progresión tumoral.[7], [17], [23], [24]
F. nucleatum es un patobionte oral bien establecido y un patógeno clave en la periodontitis y la gingivitis.[25], [26], [27] Dentro de los sacos periodontales y la placa dental, funciona como un organismo puente que promueve el ensamblaje de biopelículas polimicrobianas, lo que agrava la destrucción de los tejidos y la pérdida ósea alveolar.[28], [29], [30] Los estudios clínicos han demostrado que su abundancia se correlaciona con la gravedad de la enfermedad, y las intervenciones dirigidas a F. nucleatum pueden mitigar la progresión de la periodontitis.[29], [31], [32] Estas observaciones bien establecidas en las enfermedades orales proporcionaron la base conceptual y biológica para investigar su diseminación sistémica y sus funciones asociadas al cáncer. Estudios posteriores detectaron un enriquecimiento de F. nucleatum en múltiples tipos de tumores, incluidos los cánceres de colon, páncreas, esófago y mama, donde su presencia se asocia con frecuencia a resultados clínicos desfavorables.[33], [34], [35], [36], [37], [38], [39], [40], [41], [42] Mecanísticamente, se ha implicado a F. nucleatum en la colonización tumoral, la señalización inflamatoria, la evasión inmune, la metástasis y la resistencia al tratamiento.[40], [43], [44], [45], [46], [47], [48], [49] La evidencia genómica emergente indica además que la heterogeneidad de las cepas/subespecies puede influir en estos fenotipos, como lo ilustra la distinta distribución de los clados Fna C1 y Fna C2.[50], [51], [52], [53] En particular, Fna C2 parece mostrar una mayor virulencia asociada al cáncer colorrectal (CCR) que Fna C1, promoviendo la tumorigénesis en modelos preclínicos a través de la inducción del estrés oxidativo y la reprogramación metabólica del nicho intestinal.[54] Los análisis genómicos comparativos sugieren además que Fna C2 alberga características genéticas que pueden facilitar la adaptación al nicho y la evasión inmune.[54] Dada la creciente relevancia clínica de F. nucleatum en la oncología,[55] esta revisión se centra en la base mecanística de sus actividades asociadas a tumores en lugar de intentar catalogar exhaustivamente todas las asociaciones entre el microbioma y el cáncer. Analizamos sus vías de colonización tumoral, sus programas oncogénicos e inmunomoduladores y su contribución a la metástasis, la resistencia al tratamiento y la respuesta terapéutica. Al integrar estas líneas de evidencia, nuestro objetivo es aclarar la importancia traslacional de F. nucleatum como organismo asociado a biomarcadores y como un posible objetivo terapéutico en el cáncer.
MICROBIOTA ASOCIADA A TUMORES Y VISIÓN GENERAL DE F. NUCLEATUM
El cuerpo humano alberga un vasto y diverso ecosistema microbiano, siendo el tracto gastrointestinal (GI) uno de sus principales reservorios.[56] Los avances en la secuenciación de nueva generación y otros enfoques de perfilado del microbioma de baja biomasa han transformado sustancialmente nuestra comprensión de las comunidades microbianas asociadas al huésped. Estas tecnologías han revelado señales microbianas en órganos que antes se consideraban estériles, desafiando así las suposiciones tradicionales sobre la microbiología específica de cada órgano y planteando nuevas preguntas sobre la importancia biológica de los microbios residentes en los tumores.[17] Entre los microbios asociados a tumores, F. nucleatum se ha detectado repetidamente en mayor abundancia en múltiples malignidades, incluidos los cánceres de colon, oral, mama, esófago y otros cánceres del tracto GI, lo que ha impulsado una intensa investigación sobre su papel en la carcinogénesis y la progresión tumoral.[22], [39], [40], [57], [58] Estudios recientes han ampliado aún más el espectro de los tipos de tumores implicados. En el cáncer oral, se demostró que las vesículas de membrana externa (VME) derivadas de F. nucleatum promueven la metástasis al activar el flujo autofágico, mientras que en el cáncer gástrico, se informó que F. nucleatum intratumoral recluta neutrófilos asociados al tumor y facilita la evasión inmune a través de la señalización relacionada con NF-κB.[59], [60] Mecanísticamente, F. nucleatum parece influir en la progresión del cáncer a través de varios procesos interconectados, en particular al amplificar la señalización inflamatoria que crea un microambiente permisivo para la iniciación y la progresión del tumor.[49], [61], [62], [63], [64] En paralelo, F. nucleatum puede suprimir la inmunidad antitumoral al alterar la función de las células inmunitarias, remodelar la composición de las células inmunitarias y mejorar los fenotipos de evasión inmune en las células tumorales. También puede remodelar las propiedades fisicoquímicas del MET, incluido el oxígeno local, la disponibilidad de nutrientes y la arquitectura del nicho, apoyando así el crecimiento, la persistencia y la diseminación metastásica del tumor. Además, los estudios acumulados sugieren que F. nucleatum puede influir en los programas transcripcionales, genéticos y epigenéticos de las células huésped, modificando así los fenotipos malignos y contribuyendo potencialmente a la heterogeneidad intratumoral.[45], [65], [66] En lugar de actuar de forma aislada, F. nucleatum puede cooperar con otros miembros del microbioma tumoral para establecer comunidades polimicrobianas o nichos similares a biopelículas que refuerzan la inflamación, la supresión inmune y la progresión maligna. La evidencia emergente también relaciona a F. nucleatum con la resistencia o la alteración de la respuesta a la quimioterapia, la radioterapia y la inmunoterapia, lo que destaca su posible relevancia como organismo asociado a biomarcadores y como un objetivo terapéutico (Figura 2).[44], [65], [67], [68], [69], [70] En conjunto, la evidencia actual sugiere que F. nucleatum ejerce efectos compartidos y dependientes del contexto en los diferentes tipos de tumores: si bien la activación inflamatoria, la evasión inmune y la modulación terapéutica surgen como temas recurrentes, los objetivos celulares dominantes y las vías posteriores parecen variar según la ecología del tejido y el contexto microbiano.
VÍAS DE COLONIZACIÓN TUMORAL Y DINÁMICA ESPACIOTEMPORAL
Fuentes/vías
A pesar del creciente reconocimiento de la importancia de la microbiota intratumoral en la oncología, sus orígenes precisos y las vías de entrada al tumor siguen sin estar completamente definidos. Walker y colaboradores destacaron varias condiciones asociadas a tumores que pueden facilitar la colonización bacteriana, incluida la vasculatura desorganizada, un ambiente rico en nutrientes pero hipóxico y la supresión inmune localizada.[71] Basándose en las características ecológicas del MET y en la evidencia actual sobre la diseminación bacteriana, tres vías no mutuamente excluyentes pueden explicar la entrada de microbios en los tumores: (1) translocación directa a través de barreras mucosas comprometidas; (2) migración desde tejidos adyacentes normales (TAN); y (3) diseminación hematógena a través de la circulación (Figura 3).
Los órganos mucosos son los principales reservorios microbianos, y los tumores que surgen en estos sitios, como los cánceres de colon, páncreas, cérvix, esófago y pulmón, pueden permitir la entrada de microbios a través de la ruptura de la barrera durante la tumorigénesis u otros procesos patológicos.[72], [73], [74] En el CCR, múltiples estudios han aislado F. nucleatum viable de muestras de biopsia de tumores y, utilizando modelos de xenoinjerto derivados de pacientes, han proporcionado evidencia que respalda un origen oral para estas bacterias intratumorales.[34], [46], [75], [76] Sin embargo, un modelo de origen mucoso por sí solo puede no explicar completamente las señales bacterianas detectadas en tumores no mucosos, como el cáncer de mama. En estos contextos, los taxones detectados no siempre son típicos de la mucosa fuente más obvia, lo que sugiere que otras vías, en particular la siembra hematógena o la migración desde reservorios de tejidos adyacentes, también pueden contribuir. En consonancia con esta posibilidad, un estudio de 2020 propuso que algunas bacterias intratumorales pueden provenir de los TAN basándose en la similitud microbiana entre los tumores y los tejidos normales adyacentes.[17] Aunque la autenticidad y la contribución relativa de los microbios derivados de los TAN aún deben establecerse, este modelo proporciona una explicación plausible para las señales bacterianas en los tejidos que no se explican fácilmente mediante la translocación mucosa directa.[77], [78]
La diseminación hematógena constituye una segunda vía importante por la cual los microbios pueden acceder a sitios tumorales distantes. Una vez en la circulación, los microbios pueden colonizar preferentemente los tumores, ya que los restos necróticos, la permeabilidad vascular y la disfunción inmune local crean un nicho de colonización permisivo.[19], [79] La cavidad oral es un reservorio particularmente plausible para este proceso, ya que las bacterias orales pueden ingresar al torrente sanguíneo y colonizar posteriormente sitios anatómicos distantes, incluido el tejido mamario.[40] Los procedimientos dentales, la higiene bucal rutinaria y, especialmente, la enfermedad periodontal se han relacionado con la facilitación de la entrada transitoria de microbios orales en la circulación sistémica.[80], [81], [82] Durante estos episodios de bacteriemia, las bacterias circulantes pueden acceder a nichos secundarios en tejidos susceptibles.[83], [84], [85], [86], [87] En individuos inmunocompetentes, estos episodios de bacteriemia suelen ser transitorios y se eliminan eficazmente. Sin embargo, en el contexto de la malignidad, particularmente cuando la integridad vascular se ve comprometida o la inmunidad del huésped se suprime, estas bacterias circulantes pueden encontrar condiciones favorables para la colonización tumoral persistente. En este contexto, F. nucleatum posee varias características que pueden mejorar la colonización tumoral. Su adhesina FadA puede unirse a la E-caderina en las células endoteliales, activar la señalización de β-catenina, alterar las uniones intercelulares y, por lo tanto, facilitar el paso transendotelial hacia el tejido tumoral. En paralelo, Fap2 promueve la adhesión a las células cancerosas que expresan Gal-GalNAc, lo que puede reforzar la retención en el sitio tumoral.[40] En consonancia con este modelo, Abed et al. compararon la inoculación intravenosa y oral en modelos de ratón con CRC ortotópico y encontraron que la administración intravenosa produjo una colonización tumoral más eficiente que la administración oral.[76] Estos hallazgos respaldan la idea de que la diseminación hematógena no solo es posible, sino que puede representar una vía eficiente para la colonización tumoral por F. nucleatum en condiciones seleccionadas.
Definir la contribución relativa de estas vías es importante no solo para comprender la ecología microbiana tumoral, sino también para mejorar las estrategias de prevención, detección y orientación terapéutica. Los análisis comparativos entre tumores, tejidos adyacentes y posibles sitios de origen pueden ayudar a identificar la vía de entrada dominante en diferentes tipos de cáncer. En términos más amplios, dilucidar cómo los microbios acceden y persisten dentro del microambiente tumoral (TME) sigue siendo un requisito previo clave para traducir la biología del microbioma tumoral en aplicaciones clínicas.
Establecimiento y nicho polimicrobiano de biofilm
Una vez que F. nucleatum llega al sitio tumoral, la colonización exitosa depende de su capacidad para adherirse, persistir e integrarse en el ecosistema tumoral local. En este entorno, F. nucleatum puede interactuar directamente con las células cancerosas y remodelar indirectamente el entorno inflamatorio e inmunitario circundante, creando así condiciones favorables para la colonización persistente y la progresión tumoral. Un paso central en este proceso es la adhesión microbiana. A través de factores de virulencia como Fap2, que reconoce el glicano asociado al tumor Gal-GalNAc, que está enriquecido en los cánceres de colon y mama, F. nucleatum puede adherirse preferentemente a las células malignas e iniciar la señalización oncogénica y pro-metastásica.[40], [44], [47], [67], [88], [89], [90], [91], [92] Más allá de la adhesión superficial, la evidencia acumulada sugiere que las bacterias asociadas al tumor también pueden persistir dentro de las células cancerosas u otros nichos intratumorales protegidos, donde son menos accesibles a la eliminación por parte del huésped y pueden mantener la señalización huésped-microbio a largo plazo. Esta localización intracelular o protegida puede ser particularmente relevante para explicar los efectos biológicos prolongados a pesar de la baja biomasa bacteriana absoluta. La colonización se estabiliza aún más mediante la formación de comunidades polimicrobianas. Los estudios de secuenciación de ARN dual y hibridación in situ por fluorescencia han demostrado que F. nucleatum forma biofilms de especies mixtas dentro de los tumores de colon, particularmente en las regiones necróticas y las superficies mucosas ulceradas.[22], [93], [94], [95] Estas estructuras similares a biofilms se localizan con frecuencia con otras bacterias asociadas al tumor, incluido Bacteroides fragilis, y se asocian con una mayor expresión de mediadores inflamatorios como IL-6, CXCL8 y MMP1, lo que promueve el reclutamiento de neutrófilos y el remodelamiento inmunitario pro-tumorigénico. Los factores asociados a la adhesión, incluidos FadA, Fap2 y RadD, probablemente contribuyen a este proceso al facilitar la agregación bacteriana, la retención en los tejidos y la interacción sostenida con el huésped.[22], [93], [94], [95] En conjunto, estos hallazgos indican que la colonización tumoral por F. nucleatum no es un evento pasivo, sino un proceso ecológico activo que implica adhesión selectiva, adaptación al nicho, cooperación microbiana y refuerzo inflamatorio persistente (Figura 4).
FUENTES/VÍAS
A pesar del creciente reconocimiento de la importancia de la microbiota intratumoral en la oncología, sus orígenes precisos y las vías de entrada al tumor siguen sin estar completamente definidos. Walker et al. destacaron varias condiciones asociadas al tumor que pueden facilitar la colonización bacteriana, incluido el sistema vascular desorganizado, un entorno rico en nutrientes pero hipóxico y la supresión inmune localizada.[71] Basándose en las características ecológicas del TME y la evidencia actual sobre la diseminación bacteriana, tres vías no mutuamente excluyentes pueden explicar la entrada de microbios en los tumores: (1) translocación directa a través de barreras mucosas comprometidas; (2) migración desde tejidos normales adyacentes (NAT); y (3) diseminación hematógena a través de la circulación (Figura 3).
Los órganos mucosos son los principales reservorios microbianos, y los tumores que surgen en estos sitios, como los cánceres de colon, páncreas, cuello uterino, esófago y pulmón, pueden permitir la entrada de microbios a través de la ruptura de la barrera durante la tumorigénesis u otros procesos patológicos.[72], [73], [74] En el CRC, múltiples estudios han aislado F. nucleatum viable de muestras de biopsia tumoral y, utilizando modelos de xenoinjerto derivados de pacientes, han proporcionado evidencia que respalda un origen oral para estas bacterias intratumorales.[34], [46], [75], [76] Sin embargo, un modelo de origen mucoso por sí solo puede no explicar completamente las señales bacterianas detectadas en tumores no mucosos, como el cáncer de mama. En estos contextos, los taxones detectados no siempre son típicos de la mucosa de origen más obvia, lo que sugiere que otras vías, en particular la siembra hematógena o la migración desde reservorios de tejidos adyacentes, también pueden contribuir. En consonancia con esta posibilidad, un estudio de 2020 propuso que algunas bacterias intratumorales pueden provenir de los NAT basándose en la similitud microbiana entre los tumores y los tejidos normales adyacentes.[17] Aunque la autenticidad y la contribución relativa de los microbios derivados de los NAT aún deben establecerse, este modelo proporciona una explicación plausible para las señales bacterianas en los tejidos que no se explican fácilmente mediante la translocación mucosa directa.[77], [78]
La diseminación hematógena constituye una segunda vía importante por la cual los microbios pueden acceder a sitios tumorales distantes. Una vez en la circulación, los microbios pueden colonizar preferentemente los tumores, ya que los restos necróticos, la permeabilidad vascular y la disfunción inmune local crean un nicho de colonización permisivo.[19], [79] La cavidad oral es un reservorio particularmente plausible para este proceso, ya que las bacterias orales pueden ingresar al torrente sanguíneo y colonizar posteriormente sitios anatómicos distantes, incluido el tejido mamario.[40] Los procedimientos dentales, la higiene bucal rutinaria y, especialmente, la enfermedad periodontal se han relacionado con la facilitación de la entrada transitoria de microbios orales en la circulación sistémica.[80], [81], [82] Durante estos episodios de bacteriemia, las bacterias circulantes pueden acceder a nichos secundarios en tejidos susceptibles.[83], [84], [85], [86], [87] En individuos inmunocompetentes, estos episodios de bacteriemia suelen ser transitorios y se eliminan eficazmente. Sin embargo, en el contexto de la malignidad, particularmente cuando la integridad vascular se ve comprometida o la inmunidad del huésped se suprime, estas bacterias circulantes pueden encontrar condiciones favorables para la colonización tumoral persistente. En este contexto, F. nucleatum posee varias características que pueden mejorar la colonización tumoral. Su adhesina FadA puede unirse a la E-caderina en las células endoteliales, activar la señalización de β-catenina, alterar las uniones intercelulares y, por lo tanto, facilitar el paso transendotelial hacia el tejido tumoral. En paralelo, Fap2 promueve la adhesión a las células cancerosas que expresan Gal-GalNAc, lo que puede reforzar la retención en el sitio tumoral.[40] En consonancia con este modelo, Abed et al. compararon la inoculación intravenosa y oral en modelos de ratón con CRC ortotópico y encontraron que la administración intravenosa produjo una colonización tumoral más eficiente que la administración oral.[76] Estos hallazgos respaldan la idea de que la diseminación hematógena no solo es posible, sino que puede representar una vía eficiente para la colonización tumoral por F. nucleatum en condiciones seleccionadas.
Definir la contribución relativa de estas vías es importante no solo para comprender la ecología microbiana tumoral, sino también para mejorar las estrategias de prevención, detección y orientación terapéutica. Los análisis comparativos entre tumores, tejidos adyacentes y posibles sitios de origen pueden ayudar a identificar la vía de entrada dominante en diferentes tipos de cáncer. En términos más amplios, dilucidar cómo los microbios acceden y persisten dentro del TME sigue siendo un requisito previo clave para traducir la biología del microbioma tumoral en aplicaciones clínicas.
ESTABLECIMIENTO Y NICHO POLIMICROBIANO DE BIOFILM
Una vez que F. nucleatum llega al sitio tumoral, la colonización exitosa depende de su capacidad para adherirse, persistir e integrarse en el ecosistema tumoral local. En este entorno, F. nucleatum puede interactuar directamente con las células cancerosas y remodelar indirectamente el entorno inflamatorio e inmunitario circundante, creando así condiciones favorables para la colonización persistente y la progresión tumoral. Un paso central en este proceso es la adhesión microbiana. A través de factores de virulencia como Fap2, que reconoce el glicano asociado al tumor Gal-GalNAc, que está enriquecido en los cánceres de colon y mama, F. nucleatum puede adherirse preferentemente a las células malignas e iniciar la señalización oncogénica y pro-metastásica.[40], [44], [47], [67], [88], [89], [90], [91], [92] Más allá de la adhesión superficial, la evidencia acumulada sugiere que las bacterias asociadas al tumor también pueden persistir dentro de las células cancerosas u otros nichos intratumorales protegidos, donde son menos accesibles a la eliminación por parte del huésped y pueden mantener la señalización huésped-microbio a largo plazo. Esta localización intracelular o protegida puede ser particularmente relevante para explicar los efectos biológicos prolongados a pesar de la baja biomasa bacteriana absoluta. La colonización se estabiliza aún más mediante la formación de comunidades polimicrobianas. Los estudios de secuenciación de ARN dual y hibridación in situ por fluorescencia han demostrado que F. nucleatum forma biofilms de especies mixtas dentro de los tumores de colon, particularmente en las regiones necróticas y las superficies mucosas ulceradas.[22], [93], [94], [95] Estas estructuras similares a biofilms se localizan con frecuencia con otras bacterias asociadas al tumor, incluido Bacteroides fragilis, y se asocian con una mayor expresión de mediadores inflamatorios como IL-6, CXCL8 y MMP1, lo que promueve el reclutamiento de neutrófilos y el remodelamiento inmunitario pro-tumorigénico. Los factores asociados a la adhesión, incluidos FadA, Fap2 y RadD, probablemente contribuyen a este proceso al facilitar la agregación bacteriana, la retención en los tejidos y la interacción sostenida con el huésped.[22], [93], [94], [95] En conjunto, estos hallazgos indican que la colonización tumoral por F. nucleatum no es un evento pasivo, sino un proceso ecológico activo que implica adhesión selectiva, adaptación al nicho, cooperación microbiana y refuerzo inflamatorio persistente (Figura 4).
MECANISMOS ONCOGÉNICOS Y PROGRAMAS DE SEÑALIZACIÓN MEDIADOS POR F. NUCLEATUM
En conjunto, la evidencia actual indica que F. nucleatum promueve la progresión tumoral a través de varios programas oncogénicos interconectados, en lugar de una única vía dominante. Estos programas incluyen la adhesión selectiva y el reconocimiento de glicanos, la reprogramación genómica y epigenética, la activación de la señalización inflamatoria y de supervivencia, el aumento de la EMT y la diseminación metastásica, y la remodelación del microambiente inmunitario y vascular. Aunque muchos de estos mecanismos se han caracterizado mejor en el CRC, los datos emergentes sugieren que principios similares pueden operar en cáncer de mama, oral, esofágico, pancreático y otros tipos de cáncer, de manera dependiente del contexto.
Adhesión, tropismo por los glicanos y reprogramación genómica/epigenética
Una consecuencia oncogénica destacada de la infección por F. nucleatum es la reprogramación genómica y epigenética del huésped. En el CRC, F. nucleatum se ha relacionado con un aumento de la actividad de la ADN metiltransferasa y la hipermetilación de los promotores de los genes supresores tumorales, contribuyendo así al fenotipo de metilación de las islas CpG (CIMP), al estado de inestabilidad de microsatélites alta (MSI-H) y a otras alteraciones moleculares asociadas con la enfermedad agresiva.[96], [97], [98] En consonancia con esto, múltiples estudios han informado sobre asociaciones entre los altos niveles intratumorales de F. nucleatum y el CIMP, el MSI-H, las mutaciones de BRAF, la metilación de hMLH1 y otras alteraciones genéticas en los tejidos de CRC.[41], [99], [100], [101]
Más allá de la hipermetilación del promotor, F. nucleatum también puede contribuir a la carga mutacional y a la alteración del control del daño del ADN. Se ha informado que los CRC con alta abundancia de F. nucleatum albergan más mutaciones de transición y frecuencias más altas de mutaciones en genes como APC y ATM, aunque las vías causales que vinculan la colonización bacteriana con estas alteraciones aún no están completamente dilucidadas.[102] Un mecanismo plausible es que la señalización inflamatoria persistente aumenta las especies reactivas de oxígeno (ROS), mejorando así el estrés genómico; sin embargo, la evidencia directa que vincule el daño mediado por ROS con patrones de hipermetilación generalizados sigue siendo limitada.[98] Estudios adicionales sugieren que F. nucleatum puede interferir con las vías de control y reparación, incluido el control de Chk2, el eje Ku70/p53 y la glicosilasa de ADN NEIL2, promoviendo así las roturas de doble cadena, la reparación defectuosa y la progresión tumoral asociada a la inflamación.[103], [104], [105] En conjunto, estos hallazgos respaldan un modelo en el que F. nucleatum facilita la tumorigénesis no solo a través de la activación inflamatoria, sino también a través de una inestabilidad genómica sostenida y una alteración de la reparación del daño (Figura 5).
Es importante destacar que las consecuencias epigenéticas de la infección por F. nucleatum se extienden más allá de la metilación del ADN. La evidencia reciente indica que F. nucleatum puede influir en los estados de modificación de histonas, incluida la acetilación de H3K27, reforzando así los programas de transcripción oncogénicos en los microambientes de CRC hipóxicos.[106] En paralelo, la hipoxia puede facilitar la persistencia bacteriana al tiempo que remodela las redes de ARN no codificante del huésped, como miR-4802 y LINC01089, para apoyar la señalización de supervivencia y la resistencia a la quimioterapia.[96], [98], [107], [108], [109] Estas observaciones sugieren una interacción bidireccional en la que el microambiente tumoral hipóxico (TME) promueve la adaptación bacteriana, mientras que F. nucleatum a su vez fortalece los estados epigenéticos y de transcripción favorables a la progresión maligna.
Señalización de TLR, amplificación inflamatoria y resistencia a la quimioterapia
TLR4/MyD88 como un centro de señalización central
El eje TLR4/MyD88 representa uno de los centros de señalización mejor caracterizados a través de los cuales F. nucleatum promueve la progresión tumoral y la resistencia al tratamiento, particularmente en el CRC.[47], [49], [110] Como receptor de reconocimiento de patrones, TLR4 detecta los componentes bacterianos e inicia las cascadas de señalización descendentes que convergen en NF-κB, PI3K, MAPKs y las vías de regulación de los interferones.[111] En múltiples tipos de tumores, incluido el CRC y el cáncer de mama, se ha relacionado la elevación de la expresión de TLR4 con la invasión, la migración, la metástasis y el mal comportamiento clínico.[112], [113], [114] Por lo tanto, la participación dependiente de F. nucleatum de TLR4 se considera mejor no como un evento aislado, sino como un desencadenante principal que coordina la activación inflamatoria, la señalización de supervivencia, la resistencia a la apoptosis y la adaptación a la terapia (Figura 6).
Amplificación inflamatoria impulsada por NF-κB
La señalización inflamatoria crónica proporciona un puente mecanístico importante entre la persistencia bacteriana y la progresión maligna. F. nucleatum puede activar los programas inflamatorios centrados en NF-κB, a menudo aguas abajo de la participación de TLR, lo que resulta en un aumento de la producción de citocinas y quimiocinas que apoyan el crecimiento tumoral, la remodelación inmunitaria y el comportamiento metastásico.[44], [45], [47], [115], [116], [117], [118], [119], [120], [121], [122], [123] La activación sostenida de NF-κB es particularmente relevante porque vincula la detección microbiana con los programas de transcripción que regulan la proliferación, la supervivencia, la diferenciación y el refuerzo inflamatorio.
Efectores clave de citocinas: IL-6, IL-8 e IL-1β
Entre los mediadores aguas abajo inducidos por F. nucleatum, IL-6 parece ser particularmente importante. En el CRC, F. nucleatum se asocia con un aumento de la expresión de IL-6 junto con otras citocinas inflamatorias, mientras que en el cáncer de mama, IL-6 ya se reconoce como un factor de mal pronóstico relacionado con la EMT y la remodelación del estroma.[45], [90], [124], [125], [126], [127], [128], [129], [130] Además, F. nucleatum puede estimular la secreción de IL-6 de las células inmunitarias, como los linfocitos B y los macrófagos, amplificando aún más la señalización parácrina dentro del TME.[119], [131] Esto es biológicamente relevante porque la activación de IL-6/STAT3 en las células tumorales infectadas por F. nucleatum se ha relacionado con la EMT y los fenotipos de células madre cancerosas.[132]
IL-8 representa otro efector recurrente aguas abajo de la señalización de F. nucleatum y se ha asociado con la positividad de los ganglios linfáticos y la enfermedad en etapa avanzada en el cáncer de mama.[133], [134] Mecánicamente, F. nucleatum puede inducir IL-8 a través de la señalización dependiente de TLR2/TLR4, la activación de NF-κB, la estimulación mediada por OMV y FomA, la acumulación de ROS, la activación de β-catenina y las vías de invasión dependientes de FadA.[43], [44], [90], [131], [135], [136], [137] Esta convergencia de diferentes entradas aguas arriba en una salida proinflamatoria compartida subraya cómo F. nucleatum amplifica los circuitos de citocinas que promueven el tumor (Figura 7).
IL-1β proporciona un ejemplo adicional de cómo F. nucleatum acopla la detección microbiana con la oncogénesis inflamatoria. La evidencia actual sugiere que la maduración de IL-1β se promueve a través de la activación coordinada de la señalización del inflamasoma y la activación transcripcional dependiente de TLR4. La interrupción mediada por FadA de los complejos de E-caderina/β-catenina puede aumentar los ROS mitocondriales y favorecer el ensamblaje del inflamasoma NLRP3, mientras que los componentes bacterianos entregados por OMV activan la señalización de TLR4/MyD88/NF-κB y mejoran la transcripción de IL1B.[135], [138], [139] Estas señales convergen en el procesamiento dependiente de la caspasa-1 de la pro-IL-1β en su forma madura. En los modelos de cáncer de mama, los macrófagos asociados al tumor infectados por F. nucleatum muestran un aumento de la secreción de IL-1β, lo que puede promover la EMT en las células malignas a través de la señalización de IL-1R/MyD88/ERK.[107], [135], [138], [140] En conjunto, IL-1β parece funcionar como un vínculo mecanístico entre la persistencia bacteriana, la activación de los macrófagos y la progresión maligna.
Evasión inmunitaria y remodelación inmunosupresora
Los estudios resumidos en la Tabla 1 proporcionan evidencia sólida de que F. nucleatum puede remodelar tanto la composición como la función de las poblaciones de células inmunitarias dentro del TME, fomentando así un nicho inmunosupresor que favorece la evasión inmunitaria del tumor. En lugar de actuar a través de una única vía, F. nucleatum parece suprimir la inmunidad antitumoral a través de múltiples mecanismos coordinados, incluido el reclutamiento de poblaciones mieloides inmunosupresoras, la mejora de las moléculas asociadas a los puntos de control inmunitario, como PD-L1 y CD47, y la inducción de factores de remodelación de la matriz con actividad inmunorreguladora.[44], [141], [142], [143], [144], [145], [146]
Inhibición de las células NK y T
La evasión inmunitaria es una característica crucial de la progresión del cáncer, y F. nucleatum contribuye a este proceso en parte al alterar las funciones citotóxicas de las células NK y T. Las células NK son componentes esenciales de la inmunidad innata y desempeñan un papel importante en la eliminación de las células infectadas y malignas.[45] Su actividad está regulada estrictamente por un equilibrio de señales de los receptores activadores e inhibidores. Uno de estos receptores inhibidores, TIGIT, se expresa en las células NK, las células T y los linfocitos infiltrantes tumorales y se sabe que suprime la citotoxicidad e induce la disfunción de las células T.[165]
F. nucleatum explota este punto de control a través de su proteína Fap2, que se une directamente a TIGIT y reduce la citotoxicidad de las células NK y las respuestas antitumorales mediadas por las células T.[153] Además, se ha informado una correlación inversa entre la abundancia de F. nucleatum y la densidad de células CD3+ T en los tejidos de CRC, lo que apoya aún más su papel en la supresión de la vigilancia inmunitaria adaptativa.[151] Otra vía inhibidora implica CEACAM1, que se expresa en las células NK y T y se ha relacionado con el agotamiento de las células T y la reducción de la producción de IFN-γ.[151], [154], [166]
Se ha informado que F. nucleatum inhibe la función de las células T y NK a través de la unión directa de CEACAM1, lo que proporciona un segundo mecanismo por el cual la bacteria atenúa la inmunidad citotóxica.[154] En conjunto, estas observaciones indican que F. nucleatum suprime la defensa antitumoral mediada por los linfocitos a través de la interferencia a nivel del receptor con las poblaciones efectoras inmunitarias clave.
Reclutamiento de células supresoras derivadas de la médula ósea (MDSC)
Un mecanismo importante es el reclutamiento y la activación de las células supresoras derivadas de la médula ósea (MDSC). F. nucleatum puede promover la acumulación de MDSC a través de la señalización quimiotáctica, y estas células a su vez suprimen la proliferación de las células T al agotar los aminoácidos, aumentar la arginasa-1 y restringir la disponibilidad de cisteína.[141], [142], [143] En paralelo, F. nucleatum se ha asociado con una mayor expresión de PD-L1 y CD47, posiblemente a través de programas de transcripción relacionados con MYC, reforzando así la evasión inmunitaria y la tolerancia de las células tumorales.[44], [144]
La remodelación de los macrófagos también representa un componente importante de la supresión inmunitaria mediada por F. nucleatum. Los estudios disponibles indican que F. nucleatum puede alterar los patrones de infiltración de macrófagos y favorecer la polarización inmunosupresora en múltiples contextos tumorales, reforzando así la producción de citocinas, la remodelación del estroma y la señalización de apoyo tumoral.[162], [167], [168] Este sesgo mieloide es especialmente relevante porque vincula la persistencia bacteriana con cambios duraderos en la arquitectura inflamatoria e inmunitaria del TME.
Además, el aumento de la expresión de MMP-9 en los tumores asociados a F. nucleatum puede contribuir no solo a la invasión, la metástasis, la remodelación de la matriz extracelular y la angiogénesis, sino también al establecimiento de un microambiente inmunosupresor.[40], [145], [146], [169] En conjunto, estos hallazgos indican que F. nucleatum promueve la progresión del cáncer no solo a través de la señalización oncogénica directa, sino también a través de una remodelación inmuno-estromal amplia que debilita la defensa antitumoral del huésped.
EMT, invasión, metástasis y señalización mediada por OMV
Más allá de la amplificación inflamatoria y la supresión inmune, F. nucleatum también promueve la diseminación maligna al potenciar la EMT, la invasión y la capacidad metastásica en múltiples tipos de tumores. En el carcinoma de células escamosas oral, la cocultivo con F. nucleatum aumenta el comportamiento invasivo y regula al alza los genes relacionados con la EMT. Mecánicamente, este efecto se ha relacionado con la activación del eje lncRNA MIR4435-2HG/miR-296-5p/Akt2/SNAI1, que acelera la progresión de la EMT.[170], [171] En el CRC, F. nucleatum también potencia la migración a través de varios mecanismos, incluida la inducción de IL-8 y CXCL1, la activación de la autofagia a través de CARD3 y la modulación de las vías miR-1322/CCL20 y KRT7–AS/KRT7.[67], [88], [162], [172] Además, las células de CRC infectadas con F. nucleatum pueden liberar exosomas enriquecidos en miRNAs y citocinas asociadas a la metástasis, lo que resulta en un aumento de la β-catenina, MYC, ciclina D1 y la expresión de marcadores mesenquimales en las células receptoras.[173]
Los OMV parecen extender estos efectos más allá del contacto bacteriano directo. Como portadores concentrados de factores de virulencia bacteriana, los OMV pueden entregar carga pro-oncogénica a las células huésped, alterar la dinámica mitocondrial, amplificar la señalización inflamatoria y remodelar el microambiente tumoral (TME).[174], [175], [176], [177], [178], [179] En comparación con las bacterias parentales, los OMV pueden ejercer efectos patógenos amplificados debido al enriquecimiento de la carga y la mayor penetración en los tejidos. Estos hallazgos respaldan el concepto de que F. nucleatum promueve la metástasis no solo a través de interacciones celulares directas, sino también a través de la señalización a larga distancia mediada por vesículas.
El remodelado angiogénico refuerza aún más este estado prometastásico. Se ha demostrado que F. nucleatum estimula a las células endoteliales para que secreten niveles más altos de VEGF y VEGFR, promoviendo así la activación endotelial, la proliferación de células tumorales y la diseminación metastásica.[180] En paralelo, las MDSC reclutadas en respuesta a F. nucleatum reducen la infiltración de células T y mejoran la secreción de MMP-9 y MMP-13, lo que aumenta aún más la angiogénesis y el remodelado del estroma.[181] En conjunto, estos hallazgos indican que F. nucleatum facilita la metástasis a través de un proceso multicapa que implica la inducción de EMT, la señalización de citocinas y exosomas, la reprogramación del huésped mediada por OMV y el remodelado vascular.
Adhesión, tropismo de glucanos y reprogramación genómica/epigenética
Una consecuencia oncogénica destacada de la infección por F. nucleatum es la reprogramación genómica y epigenética del huésped. En el CRC, F. nucleatum se ha relacionado con un aumento de la actividad de la ADN metiltransferasa y la hipermetilación de los promotores de los genes supresores de tumores, contribuyendo así al fenotipo de metilación de la isla CpG (CIMP), el estado de inestabilidad de microsatélites (MSI-H) y otras alteraciones moleculares asociadas con la enfermedad agresiva.[96], [97], [98] En consonancia con esto, múltiples estudios han informado de asociaciones entre los altos niveles intratumorales de F. nucleatum y el CIMP, el MSI-H, las mutaciones de BRAF, la metilación de hMLH1 y otras alteraciones genéticas en los tejidos de CRC.[41], [99], [100], [101]
Más allá de la hipermetilación del promotor, F. nucleatum también puede contribuir a la carga mutacional y al control deficiente del daño del ADN. Se ha informado que los CRC con alta abundancia de F. nucleatum albergan más mutaciones de transición y frecuencias más altas de mutaciones en genes como APC y ATM, aunque las vías causales que vinculan la colonización bacteriana con estas alteraciones aún no están completamente resueltas.[102] Un mecanismo plausible es que la señalización inflamatoria persistente aumenta las especies reactivas de oxígeno (ROS), mejorando así el estrés genómico; sin embargo, la evidencia directa que vincule el daño mediado por ROS con patrones de hipermetilación amplios sigue siendo limitada.[98] Estudios adicionales sugieren que F. nucleatum puede interferir con las vías de control y reparación, incluido el signaling de Chk2, el eje Ku70/p53 y la glicosilasa de ADN NEIL2, promoviendo así las roturas de doble cadena, la reparación defectuosa y la progresión tumoral asociada a la inflamación.[103], [104], [105] En conjunto, estos hallazgos respaldan un modelo en el que F. nucleatum facilita la tumorigénesis no solo a través de la activación inflamatoria, sino también a través de la inestabilidad genómica sostenida y la reparación deficiente del daño (Figura 5).
Es importante destacar que las consecuencias epigenéticas de la infección por F. nucleatum se extienden más allá de la metilación del ADN. La evidencia reciente indica que F. nucleatum puede influir en los estados de modificación de histonas, incluida la acetilación de H3K27, reforzando así los programas transcripcionales oncogénicos en los microambientes de CRC hipóxicos.[106] En paralelo, la hipoxia puede facilitar la persistencia bacteriana al tiempo que remodela las redes de ARN no codificante del huésped, como miR-4802 y LINC01089, para respaldar la señalización de supervivencia y la resistencia a la quimioterapia.[96], [98], [107], [108], [109] Estas observaciones sugieren una interacción bidireccional en la que el microambiente tumoral hipóxico (TME) promueve la adaptación bacteriana, mientras que F. nucleatum a su vez fortalece los estados epigenéticos y transcripcionales favorables a la progresión maligna.
Señalización de TLR, amplificación inflamatoria y resistencia a la quimioterapia
TLR4/MyD88 como un centro de señalización central
El eje TLR4/MyD88 representa uno de los centros de señalización mejor caracterizados a través de los cuales F. nucleatum promueve la progresión tumoral y la resistencia al tratamiento, particularmente en el CRC.[47], [49], [110] Como receptor de reconocimiento de patrones, TLR4 detecta los componentes bacterianos e inicia las cascadas de señalización descendentes que convergen en NF-κB, PI3K, MAPKs y las vías de regulación de los interferones.[111] En múltiples tipos de tumores, incluido el CRC y el cáncer de mama, se ha relacionado la expresión elevada de TLR4 con la invasión, la migración, la metástasis y el mal comportamiento clínico.[112], [113], [114] Por lo tanto, la participación de F. nucleatum en TLR4 se considera mejor no como un evento aislado, sino como un desencadenante principal que coordina la activación inflamatoria, la señalización de supervivencia, la resistencia a la apoptosis y la adaptación a la terapia (Figura 6).
Amplificación inflamatoria impulsada por NF-κB
La señalización inflamatoria crónica proporciona un puente mecanístico importante entre la persistencia bacteriana y la progresión maligna. F. nucleatum puede activar los programas inflamatorios centrados en NF-κB, a menudo aguas abajo de la participación de TLR, lo que resulta en un aumento de la producción de citocinas y quimiocinas que respaldan el crecimiento tumoral, el remodelado inmunitario y el comportamiento metastásico.[44], [45], [47], [115], [116], [117], [118], [119], [120], [121], [122], [123] La activación sostenida de NF-κB es particularmente relevante porque vincula la detección microbiana con los programas transcripcionales que rigen la proliferación, la supervivencia, la diferenciación y el refuerzo inflamatorio.
Principales efectores de citocinas: IL-6, IL-8 e IL-1β
Entre los mediadores aguas abajo inducidos por F. nucleatum, IL-6 parece ser particularmente importante. En el CRC, F. nucleatum se asocia con un aumento de la expresión de IL-6 junto con otras citocinas inflamatorias, mientras que en el cáncer de mama, IL-6 ya se reconoce como un factor de mal pronóstico relacionado con la EMT y el remodelado del estroma.[45], [90], [124], [125], [126], [127], [128], [129], [130] Además, F. nucleatum puede estimular la secreción de IL-6 de las células inmunitarias, como los linfocitos B y los macrófagos, lo que amplifica aún más la señalización parácrina dentro del TME.[119], [131] Esto es biológicamente relevante porque la activación de IL-6/STAT3 en las células tumorales infectadas por F. nucleatum se ha relacionado con la EMT y los fenotipos similares a las células madre cancerosas.[132]
IL-8 representa otro efector recurrente aguas abajo de la señalización de F. nucleatum y se ha asociado con la positividad de los ganglios linfáticos y la enfermedad en etapa avanzada en el cáncer de mama.[133], [134] Mecánicamente, F. nucleatum puede inducir IL-8 a través de la señalización dependiente de TLR2/TLR4, la activación de NF-κB, la estimulación mediada por OMV y FomA, la acumulación de ROS, la activación de β-catenina y las vías de invasión dependientes de FadA.[43], [44], [90], [131], [135], [136], [137] Esta convergencia de diferentes entradas aguas arriba en una salida proinflamatoria compartida subraya cómo F. nucleatum amplifica los circuitos de citocinas que promueven el tumor (Figura 7).
IL-1β proporciona un ejemplo adicional de cómo F. nucleatum acopla la detección microbiana con la oncogénesis inflamatoria. La evidencia actual sugiere que la maduración de IL-1β se promueve a través de la activación coordinada de la señalización del inflamasoma y la activación transcripcional dependiente de TLR4. La interrupción mediada por FadA de los complejos de E-caderina/β-catenina puede aumentar el ROS mitocondrial y favorecer el ensamblaje del inflamasoma NLRP3, mientras que los componentes bacterianos entregados por OMV activan la señalización TLR4/MyD88/NF-κB y mejoran la transcripción de IL1B.[135], [138], [139] Estas señales convergen en el procesamiento dependiente de la caspasa-1 de la pro-IL-1β en su forma madura. En los modelos de cáncer de mama, los macrófagos asociados al tumor infectados con F. nucleatum muestran un aumento de la secreción de IL-1β, lo que puede promover la EMT en las células malignas a través de la señalización IL-1R/MyD88/ERK.[107], [135], [138], [140] En conjunto, IL-1β parece funcionar como un vínculo mecanístico entre la persistencia bacteriana, la activación de los macrófagos y la progresión maligna.
TLR4/MyD88 como un centro de señalización central
El eje TLR4/MyD88 representa uno de los centros de señalización mejor caracterizados a través de los cuales F. nucleatum promueve la progresión tumoral y la resistencia al tratamiento, particularmente en el CRC.[47], [49], [110] Como receptor de reconocimiento de patrones, TLR4 detecta los componentes bacterianos e inicia las cascadas de señalización descendentes que convergen en NF-κB, PI3K, MAPKs y las vías de regulación de los interferones.[111] En múltiples tipos de tumores, incluido el CRC y el cáncer de mama, se ha relacionado la expresión elevada de TLR4 con la invasión, la migración, la metástasis y el mal comportamiento clínico.[112], [113], [114] Por lo tanto, la participación de F. nucleatum en TLR4 se considera mejor no como un evento aislado, sino como un desencadenante principal que coordina la activación inflamatoria, la señalización de supervivencia, la resistencia a la apoptosis y la adaptación a la terapia (Figura 6).
Amplificación inflamatoria impulsada por NF-κB
La señalización inflamatoria crónica proporciona un puente mecanístico importante entre la persistencia bacteriana y la progresión maligna. F. nucleatum puede activar los programas inflamatorios centrados en NF-κB, a menudo aguas abajo de la participación de TLR, lo que resulta en un aumento de la producción de citocinas y quimiocinas que respaldan el crecimiento tumoral, el remodelado inmunitario y el comportamiento metastásico.[44], [45], [47], [115], [116], [117], [118], [119], [120], [121], [122], [123] La activación sostenida de NF-κB es particularmente relevante porque vincula la detección microbiana con los programas transcripcionales que rigen la proliferación, la supervivencia, la diferenciación y el refuerzo inflamatorio.
Principales efectores de citocinas: IL-6, IL-8 e IL-1β
Entre los mediadores aguas abajo inducidos por F. nucleatum, IL-6 parece ser particularmente importante. En el CRC, F. nucleatum se asocia con un aumento de la expresión de IL-6 junto con otras citocinas inflamatorias, mientras que en el cáncer de mama, IL-6 ya se reconoce como un factor de mal pronóstico relacionado con la EMT y el remodelado del estroma.[45], [90], [124], [125], [126], [127], [128], [129], [130] Además, F. nucleatum puede estimular la secreción de IL-6 de las células inmunitarias, como los linfocitos B y los macrófagos, lo que amplifica aún más la señalización parácrina dentro del TME.[119], [131] Esto es biológicamente relevante porque la activación de IL-6/STAT3 en las células tumorales infectadas por F. nucleatum se ha relacionado con la EMT y los fenotipos similares a las células madre cancerosas.[132]
IL-8 representa otro efector recurrente aguas abajo de la señalización de F. nucleatum y se ha asociado con la positividad de los ganglios linfáticos y la enfermedad en etapa avanzada en el cáncer de mama.[133], [134] Mecánicamente, F. nucleatum puede inducir IL-8 a través de la señalización dependiente de TLR2/TLR4, la activación de NF-κB, la estimulación mediada por OMV y FomA, la acumulación de ROS, la activación de β-catenina y las vías de invasión dependientes de FadA.[43], [44], [90], [131], [135], [136], [137] Esta convergencia de diferentes entradas aguas arriba en una salida proinflamatoria compartida subraya cómo F. nucleatum amplifica los circuitos de citocinas que promueven el tumor (Figura 7).
IL-1β proporciona un ejemplo adicional de cómo F. nucleatum relaciona la detección microbiana con la oncogénesis inflamatoria. La evidencia actual sugiere que la maduración de IL-1β se promueve a través de la activación coordinada de la señalización del inflamasoma y la activación transcripcional dependiente de TLR4. La interrupción mediada por FadA de los complejos E-caderina/β-catenina puede aumentar los ROS mitocondriales y favorecer el ensamblaje del inflamasoma NLRP3, mientras que los componentes bacterianos entregados por OMV activan la señalización TLR4/MyD88/NF-κB y mejoran la transcripción de IL1B.[135], [138], [139] Estas señales convergen en el procesamiento dependiente de la caspasa-1 del pro-IL-1β en su forma madura. En modelos de cáncer de mama, los macrófagos asociados al tumor infectados con F. nucleatum muestran un aumento de la secreción de IL-1β, lo que puede promover la EMT en las células malignas a través de la señalización IL-1R/MyD88/ERK.[107], [135], [138], [140] En conjunto, IL-1β parece funcionar como un vínculo mecanístico entre la persistencia bacteriana, la activación de los macrófagos y la progresión maligna.
Evasión inmune y remodelación inmunosupresora
Los estudios resumidos en la Tabla 1 proporcionan evidencia sólida de que F. nucleatum puede remodelar tanto la composición como la función de las poblaciones de células inmunitarias dentro del microambiente tumoral (TME), fomentando así un nicho inmunosupresor que favorece la evasión inmune tumoral. En lugar de actuar a través de una única vía, F. nucleatum parece suprimir la inmunidad antitumoral a través de múltiples mecanismos coordinados, que incluyen el reclutamiento de poblaciones mieloides inmunosupresoras, la mejora de las moléculas asociadas a los puntos de control inmunitario, como PD-L1 y CD47, y la inducción de factores de remodelación de la matriz con actividad inmunorreguladora.[44], [141], [142], [143], [144], [145], [146]
Inhibición de las células NK y T
La evasión inmune es una característica crucial de la progresión del cáncer, y F. nucleatum contribuye a este proceso, en parte, al alterar las funciones citotóxicas de las células NK y T. Las células NK son componentes esenciales de la inmunidad innata y desempeñan un papel importante en la eliminación de células infectadas y malignas.[45] Su actividad está estrictamente regulada por un equilibrio de señales de receptores activadores e inhibidores. Uno de estos receptores inhibidores, TIGIT, se expresa en las células NK, las células T y los linfocitos infiltrantes tumorales, y se sabe que suprime la citotoxicidad e induce la disfunción de las células T.[165]
F. nucleatum explota este punto de control a través de su proteína Fap2, que se une directamente a TIGIT y reduce la citotoxicidad de las células NK, así como las respuestas antitumorales mediadas por las células T.[153] Además, se ha informado de una correlación inversa entre la abundancia de F. nucleatum y la densidad de células T CD3+ en los tejidos de CRC, lo que apoya aún más su papel en la supresión de la vigilancia inmunitaria adaptativa.[151] Otra vía inhibidora implica CEACAM1, que se expresa en las células NK y T y se ha relacionado con el agotamiento de las células T y la reducción de la producción de IFN-γ.[151], [154], [166]
Se ha informado que F. nucleatum inhibe la función de las células T y NK a través de la unión directa de CEACAM1, lo que proporciona un segundo mecanismo por el cual la bacteria atenúa la inmunidad citotóxica.[154] En conjunto, estas observaciones indican que F. nucleatum suprime la defensa antitumoral mediada por los linfocitos a través de la interferencia a nivel de los receptores con las principales poblaciones efectoras inmunitarias.
Reclutamiento de células supresoras derivadas de la médula ósea (MDSC)
Un mecanismo importante es el reclutamiento y la activación de las células supresoras derivadas de la médula ósea (MDSC). F. nucleatum puede promover la acumulación de MDSC a través de la señalización quimiotáctica, y estas células, a su vez, suprimen la proliferación de las células T al agotar los aminoácidos, aumentar la regulación de la arginasa-1 y restringir la disponibilidad de cisteína.[141], [142], [143] En paralelo, se ha asociado F. nucleatum con una mayor expresión de PD-L1 y CD47, posiblemente a través de programas transcripcionales relacionados con MYC, reforzando así la evasión inmune y la tolerancia de las células tumorales.[44], [144]
La remodelación de los macrófagos también representa un componente importante de la supresión inmune mediada por F. nucleatum. Los estudios disponibles indican que F. nucleatum puede alterar los patrones de infiltración de macrófagos y favorecer la polarización inmunosupresora en múltiples contextos tumorales, reforzando así la producción de citocinas, la remodelación del estroma y la señalización de apoyo tumoral.[162], [167], [168] Este sesgo mieloide es especialmente relevante porque relaciona la persistencia bacteriana con cambios duraderos en la arquitectura inflamatoria e inmune del TME.
Además, el aumento de la expresión de MMP-9 en los tumores asociados a F. nucleatum puede contribuir no solo a la invasión, la metástasis, la remodelación de la matriz extracelular y la angiogénesis, sino también al establecimiento de un microambiente inmunosupresor.[40], [145], [146], [169] En conjunto, estos hallazgos indican que F. nucleatum promueve la progresión del cáncer no solo a través de la señalización oncogénica directa, sino también a través de una amplia remodelación inmuno-estromal que debilita la defensa antitumoral del huésped.
Inhibición de las células NK y T
La evasión inmune es una característica crucial de la progresión del cáncer, y F. nucleatum contribuye a este proceso, en parte, al alterar las funciones citotóxicas de las células NK y T. Las células NK son componentes esenciales de la inmunidad innata y desempeñan un papel importante en la eliminación de células infectadas y malignas.[45] Su actividad está estrictamente regulada por un equilibrio de señales de receptores activadores e inhibidores. Uno de estos receptores inhibidores, TIGIT, se expresa en las células NK, las células T y los linfocitos infiltrantes tumorales, y se sabe que suprime la citotoxicidad e induce la disfunción de las células T.[165]
F. nucleatum explota este punto de control a través de su proteína Fap2, que se une directamente a TIGIT y reduce la citotoxicidad de las células NK, así como las respuestas antitumorales mediadas por las células T.[153] Además, se ha informado de una correlación inversa entre la abundancia de F. nucleatum y la densidad de células T CD3+ en los tejidos de CRC, lo que apoya aún más su papel en la supresión de la vigilancia inmunitaria adaptativa.[151] Otra vía inhibidora implica CEACAM1, que se expresa en las células NK y T y se ha relacionado con el agotamiento de las células T y la reducción de la producción de IFN-γ.[151], [154], [166]
Se ha informado que F. nucleatum inhibe la función de las células T y NK a través de la unión directa de CEACAM1, lo que proporciona un segundo mecanismo por el cual la bacteria atenúa la inmunidad citotóxica.[154] En conjunto, estas observaciones indican que F. nucleatum suprime la defensa antitumoral mediada por los linfocitos a través de la interferencia a nivel de los receptores con las principales poblaciones efectoras inmunitarias.
Reclutamiento de células supresoras derivadas de la médula ósea (MDSC)
Un mecanismo importante es el reclutamiento y la activación de las células supresoras derivadas de la médula ósea (MDSC). F. nucleatum puede promover la acumulación de MDSC a través de la señalización quimiotáctica, y estas células, a su vez, suprimen la proliferación de las células T al agotar los aminoácidos, aumentar la regulación de la arginasa-1 y restringir la disponibilidad de cisteína.[141], [142], [143] En paralelo, se ha asociado F. nucleatum con una mayor expresión de PD-L1 y CD47, posiblemente a través de programas transcripcionales relacionados con MYC, reforzando así la evasión inmune y la tolerancia de las células tumorales.[44], [144]
La remodelación de los macrófagos también representa un componente importante de la supresión inmune mediada por F. nucleatum. Los estudios disponibles indican que F. nucleatum puede alterar los patrones de infiltración de macrófagos y favorecer la polarización inmunosupresora en múltiples contextos tumorales, reforzando así la producción de citocinas, la remodelación del estroma y la señalización de apoyo tumoral.[162], [167], [168] Este sesgo mieloide es especialmente relevante porque relaciona la persistencia bacteriana con cambios duraderos en la arquitectura inflamatoria e inmune del TME.
Además, el aumento de la expresión de MMP-9 en los tumores asociados a F. nucleatum puede contribuir no solo a la invasión, la metástasis, la remodelación de la matriz extracelular y la angiogénesis, sino también al establecimiento de un microambiente inmunosupresor.[40], [145], [146], [169] En conjunto, estos hallazgos indican que F. nucleatum promueve la progresión del cáncer no solo a través de la señalización oncogénica directa, sino también a través de una amplia remodelación inmuno-estromal que debilita la defensa antitumoral del huésped.
EMT, invasión, metástasis y señalización mediada por OMV
Más allá de la amplificación inflamatoria y la supresión inmune, F. nucleatum también promueve la diseminación maligna al mejorar la EMT, la invasión y la competencia metastásica en múltiples tipos de tumores. En el carcinoma de células escamosas oral, el cocultivo con F. nucleatum aumenta el comportamiento invasivo y aumenta la regulación de los genes relacionados con la EMT. Mecánicamente, este efecto se ha relacionado con la activación del eje lncRNA MIR4435-2HG/miR-296-5p/Akt2/SNAI1, que acelera la progresión de la EMT.[170], [171] En el CRC, F. nucleatum también mejora la migración a través de varios mecanismos, incluido el aumento de la inducción de IL-8 y CXCL1, la activación de la autofagia a través de CARD3 y la modulación de las vías miR-1322/CCL20 y KRT7-AS/KRT7.[67], [88], [162], [172] Además, las células de CRC infectadas con F. nucleatum pueden liberar exosomas enriquecidos en miRNAs y citocinas asociadas a la metástasis, lo que resulta en un aumento de la β-catenina, MYC, la ciclina D1 y la expresión de marcadores mesenquimales en las células receptoras.[173]
Los OMV parecen extender estos efectos más allá del contacto bacteriano directo. Como portadores concentrados de factores de virulencia bacteriana, los OMV pueden entregar carga pro-oncogénica a las células huésped, alterar la dinámica mitocondrial, amplificar la señalización inflamatoria y remodelar el TME.[174], [175], [176], [177], [178], [179] En comparación con las bacterias parentales, los OMV pueden ejercer efectos patógenos amplificados debido al enriquecimiento de la carga y la mayor penetración en los tejidos. Estos hallazgos respaldan el concepto de que F. nucleatum promueve la metástasis no solo a través de interacciones celulares directas, sino también a través de la señalización a larga distancia mediada por vesículas.
La remodelación angiogénica refuerza aún más este estado pro-metastásico. Se ha demostrado que F. nucleatum estimula a las células endoteliales para que secreten niveles más altos de VEGF y VEGFR, promoviendo así la activación endotelial, la proliferación de células tumorales y la diseminación metastásica.[180] En paralelo, las MDSC reclutadas en respuesta a F. nucleatum reducen la infiltración de células T y mejoran la secreción de MMP-9 y MMP-13, lo que aumenta aún más la angiogénesis y la remodelación del estroma.[181] En conjunto, estos hallazgos indican que F. nucleatum facilita la metástasis a través de un proceso de múltiples capas que implica la inducción de la EMT, la señalización de citocinas y exosomas, la reprogramación del huésped mediada por OMV y la remodelación vascular.
F. NUCLEATUM EN LA DISEMINACIÓN Y COLONIZACIÓN METASTÁSICA
La detección de F. nucleatum en las lesiones metastásicas proporciona evidencia importante de que su papel en el cáncer se extiende más allá del crecimiento tumoral primario. En el CRC, F. nucleatum se ha identificado no solo en los tumores primarios, sino también en las metástasis hepáticas y ganglionares, lo que apoya la noción de que esta bacteria puede persistir a lo largo de la cascada metastásica en lugar de actuar solo en la etapa de iniciación tumoral local.[182] Esta observación es biológicamente significativa porque sugiere que F. nucleatum puede contribuir no solo a la adquisición de rasgos invasivos, sino también al establecimiento y mantenimiento de nichos metastásicos en órganos distantes.
Basándose en los programas prometastásicos descritos anteriormente, F. nucleatum parece facilitar la diseminación metastásica a través de interacciones coordinadas con las células tumorales, las células del estroma y el microambiente circundante. En el CRC, niveles más altos de F. nucleatum se correlacionan con la expresión de marcadores de EMT y con características de la progresión del cáncer asociado a la colitis, lo que sugiere una relación entre la abundancia bacteriana y los fenotipos tumorales invasivos.[183] A nivel mecanicista, se ha informado que F. nucleatum activa un eje de señalización EGFR/AKT/ERK dependiente de TLR4, en el que la señalización TLR4/MyD88 induce la expresión de anfiregulina en los fibroblastos asociados al cáncer, mientras que la interrupción mediada por FadA de la E-caderina libera la β-catenina para promover la transcripción de epiregulina, amplificando así la señalización de EGFR en las células tumorales.[181] En lugar de funcionar como una vía de EMT aislada, este circuito puede considerarse de manera más amplia como un bucle de señalización estromal-epitelial que favorece el crecimiento invasivo y la competencia metastásica.
La promoción de la metástasis por F. nucleatum también puede implicar una reprogramación metabólica. Las enzimas del citocromo P450, en particular CYP2J2, se han relacionado con la progresión tumoral y la resistencia al tratamiento.[184], [185] En el CRC, la infección por F. nucleatum se ha asociado con una mayor expresión de CYP2J2 y un aumento de la producción del metabolito 12,13-EpOME, ambos relacionados con una mayor invasión, migración y fenotipos similares a la EMT. Este efecto está mediado, en parte, a través del eje TLR4/AKT/Keap1/NRF2, que no solo aumenta la expresión de CYP2J2, sino que también puede actuar de forma sinérgica con la señalización relacionada con EGFR. En este contexto, la señalización bacteriana se acopla a un programa metabólico prometastásico que puede reforzar aún más la plasticidad tumoral en microambientes hipóxicos.[58]
Otra implicación importante de la persistencia metastásica de F. nucleatum es que la bacteria puede seguir influyendo en la biología de las células cancerosas diseminadas después de su llegada a los sitios distantes. Al mantener la señalización inflamatoria, la activación del estroma y la desregulación inmunitaria, F. nucleatum puede ayudar a crear un microambiente permisivo para el crecimiento metastásico. Este concepto está respaldado por la observación de que los tumores asociados a F. nucleatum muestran con frecuencia una mayor señalización de citocinas, remodelación de la matriz extracelular y características de evasión inmunitaria, todo lo cual es relevante para la colonización y supervivencia metastásica. Por lo tanto, la contribución de F. nucleatum a la metástasis no debe considerarse únicamente como un evento temprano que promueve la invasión, sino como un proceso dinámico que también puede favorecer la eficiencia de la colonización y la persistencia en los sitios secundarios. Desde una perspectiva traslacional, la presencia de F. nucleatum en las lesiones metastásicas refuerza su relevancia como organismo asociado a un biomarcador y como un posible objetivo terapéutico. La colonización bacteriana persistente en el tejido metastásico plantea la posibilidad de que la carga de F. nucleatum pueda ayudar a identificar tumores con mayor potencial metastásico, un peor pronóstico o una alteración de la respuesta al tratamiento. En términos más generales, estos hallazgos sugieren que las estrategias anti-F. nucleatum pueden necesitar abordar no solo la colonización del tumor primario, sino también la persistencia bacteriana dentro de la enfermedad metastásica diseminada o establecida.
IMPLICACIONES TERAPÉUTICAS
La relevancia traslacional de F. nucleatum en el cáncer radica en su doble función como organismo asociado a un biomarcador y como componente modificable del microambiente tumoral (TME). La evidencia acumulada indica que la carga de F. nucleatum está relacionada con el pronóstico, el comportamiento metastásico y la respuesta al tratamiento en varios tipos de cáncer, en particular el CRC, el carcinoma de células escamosas esofágico (CCEE) y los cánceres de cabeza y cuello/orales. Estas observaciones sugieren que F. nucleatum no es simplemente un contribuyente mecanicista a la biología tumoral, sino también una variable clínicamente significativa que puede informar sobre la estratificación del riesgo y el diseño terapéutico.[38], [41], [168], [186]
Potencial de biomarcador y estratificación del tratamiento
Una de las implicaciones clínicas más inmediatas de la investigación sobre F. nucleatum es su potencial utilidad como biomarcador. En el CRC, niveles más altos de ADN de F. nucleatum en el tejido tumoral se han asociado con una menor supervivencia y se ha propuesto como un biomarcador pronóstico. En el CCEE, los niveles intratumorales de F. nucleatum se han relacionado con una peor supervivencia libre de recurrencias después de la quimioterapia neoadyuvante, lo que apoya su posible función en la estratificación del tratamiento. En el cáncer colorrectal localmente avanzado, la persistencia de F. nucleatum después de la quimiorradioterapia neoadyuvante se ha asociado con un mayor riesgo de recurrencia, lo que sugiere que el seguimiento dinámico de la carga bacteriana puede proporcionar información clínicamente útil más allá de la simple detección inicial.[38], [41], [187]
Desde una perspectiva práctica, estos hallazgos respaldan un enfoque en el que la evaluación de F. nucleatum podría incorporarse al perfilado molecular y microambiental de los tumores. La detección basada en tejidos, el seguimiento longitudinal después del tratamiento y la correlación con la recurrencia o la respuesta pueden ayudar a identificar a los pacientes con enfermedades asociadas a la microbiota y biológicamente agresivas. Aunque la estandarización de los métodos de muestreo y los umbrales de detección sigue siendo necesaria, los datos actuales justifican considerar la carga de F. nucleatum como un posible biomarcador para el pronóstico y el apoyo a la toma de decisiones terapéuticas.[187]
Resistencia a la quimioterapia y la radioterapia
La contribución de F. nucleatum a la resistencia a la quimioterapia se ha descrito con mayor claridad en el CRC. Los estudios experimentales han demostrado que F. nucleatum promueve la resistencia al 5-fluorouracilo y al oxaliplatino al activar la autofagia dependiente de TLR4/MYD88 y suprimir la apoptosis. Se han informado asociaciones similares en el CCEE, donde los altos niveles intratumorales de F. nucleatum predicen peores resultados después de la quimioterapia neoadyuvante, y en modelos de cáncer de cabeza y cuello/oral en los que la señalización asociada a F. nucleatum refuerza los programas de promoción de la supervivencia.[38], [47], [168]
Los hallazgos relacionados con la radioterapia apuntan en una dirección similar. En el adenocarcinoma rectal, los pacientes en los que F. nucleatum se volvió indetectable después de la quimiorradioterapia experimentaron una supervivencia libre de recurrencias significativamente más larga que aquellos con colonización bacteriana persistente. Los estudios preclínicos de CRC también han relacionado la persistencia de F. nucleatum con una menor eficacia de la radiación, un crecimiento tumoral sostenido y una mayor progresión metastásica. Estas observaciones sugieren que F. nucleatum podría servir no solo como un marcador de radioresistencia, sino también como un objetivo modificable cuya eliminación podría mejorar el control locorregional.[61], [187]
Respuesta a la inmunoterapia y dependencia del contexto
La relación entre F. nucleatum y la inmunoterapia es más compleja y parece depender del contexto. En el CRC, varios estudios sugieren que F. nucleatum puede mejorar la respuesta al bloqueo de PD-1/PD-L1, posiblemente al aumentar la infiltración de células inmunitarias inflamatorias y alterar los estados de las células tumorales de manera que sensibilicen los tumores a la inhibición de los puntos de control. Un estudio de 2021 informó que los altos niveles de F. nucleatum se correlacionaron con una mejor respuesta al bloqueo de PD-1 en el CRC, y un análisis unicelular de 2024 sugirió de manera similar que la infección por F. nucleatum puede aumentar la abundancia de células T, células NK y subconjuntos de macrófagos proinflamatorios en los tumores tratados con bloqueo de PD-L1.[188], [189]
En contraste, no todos los entornos tumorales muestran este patrón. En el cáncer de pulmón, la presencia de Fusobacterium enriquecido en las vías respiratorias antes de la terapia anti-PD-1 se ha asociado con una mala respuesta clínica. Más recientemente, en el carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello, se demostró que las OMV derivadas de F. nucleatum promueven la resistencia a la inmunoterapia al inducir fenotipos de macrófagos asociados al tumor inmunosupresores a través de la señalización del metabolismo del triptófano, y tanto F. nucleatum como la señalización relacionada con TDO2 mostraron valor predictivo para los resultados de la terapia anti-PD-1. Estos hallazgos divergentes indican que el efecto de F. nucleatum sobre la inmunoterapia no puede generalizarse a todos los cánceres. En cambio, su impacto probablemente depende del tipo de tumor, la arquitectura inmunitaria local, los rasgos bacterianos a nivel de cepa, las interacciones polimicrobianas y el brazo de la inmunidad involucrado en el tratamiento.[168], [186]
Esta dependencia del contexto tiene importantes implicaciones traslacionales. En lugar de tratar F. nucleatum de manera uniforme como "bueno" o "malo" para la inmunoterapia, los estudios futuros deben determinar en qué ecosistemas tumorales promueve una activación inmunitaria productiva y en cuáles refuerza la supresión dominante de macrófagos o células mieloides. Esta distinción es especialmente importante para la oncología de precisión guiada por el microbioma, donde la misma señal microbiana puede implicar estrategias terapéuticas muy diferentes según el contexto de la enfermedad. En términos más generales, los estudios mecanicistas del microbioma intratumoral han demostrado que la acumulación bacteriana local puede modular las vías de la inmunidad innata, como STING, y, por lo tanto, alterar la respuesta a la inmunoterapia, lo que subraya la necesidad de interpretar F. nucleatum dentro de la red más amplia del tumor, el microbioma y la inmunidad en lugar de aislarlo.[79], [168], [186]
Las vías de detección de la inmunidad innata pueden proporcionar una explicación mecanicista de estos efectos de la inmunoterapia dependientes del contexto. Aunque la evidencia directa de que F. nucleatum en sí activa la vía cGAS-STING en el CRC sigue siendo limitada, los estudios más amplios del microbioma intratumoral han demostrado que las bacterias intestinales acumuladas localmente pueden modular la inmunidad antitumoral a través de mecanismos dependientes de STING. Por ejemplo, se informó que la acumulación intratumoral del microbioma intestinal facilita el bloqueo de CD47 mediado por la inmunoterapia al activar la señalización de STING y mejorar la activación de la inmunidad innata local. Este hallazgo sugiere que las bacterias residentes en el tumor pueden influir en la inmunoterapia no solo a través de la modulación de la inmunidad intestinal sistémica, sino también a través de la remodelación directa del microambiente inmunitario tumoral local.[79], [190] En este contexto, los estudios futuros deben determinar si F. nucleatum o las comunidades polimicrobianas asociadas a F. nucleatum pueden activar la señalización relacionada con cGAS-STING en el CRC y si esta vía contribuye a los resultados divergentes de la inmunoterapia observados en los diferentes tipos de tumores.
Estrategias terapéuticas emergentes dirigidas a F. nucleatum intratumoral
Más allá de su valor como biomarcador, F. nucleatum se está explorando cada vez más como un objetivo terapéutico. Los trabajos preclínicos recientes proporcionan pruebas de concepto de que la reducción selectiva del F. nucleatum intratumoral puede mejorar la eficacia antitumoral. En el CRC, se han desarrollado nanoensamblajes sensibles al pH que se dirigen al tumor para eliminar el F. nucleatum intratumoral y mejorar la respuesta al tratamiento, mientras que una nanoplataforma antibacteriana sonodinámica demostró suprimir el F. nucleatum intratumoral, mejorar la apoptosis tumoral, mejorar la terapia sonodinámica y reducir la metástasis pulmonar en modelos ortotópicos de CRC. Estos estudios respaldan la idea de que la intervención dirigida al microbioma puede integrarse con las modalidades antitumorales establecidas en lugar de considerarse un concepto terapéutico separado.[61], [68]
También están surgiendo estrategias de vacunación terapéutica. Una vacuna basada en células dendríticas de F. nucleatum ha demostrado eficacia preclínica en el CRC, y el trabajo posterior informó que el tubeimosido I podría mejorar la eficacia de esta plataforma de vacuna. Además, en 2024 se informó que una nanovacuna antibacteriana biomimética eliminaba selectivamente F. nucleatum sin alterar ampliamente el microbioma intratumoral y el microbioma intestinal, al tiempo que mejoraba la eficacia de la quimioterapia y reducía la metástasis en modelos de CRC infectados con F. nucleatum. En conjunto, estos enfoques sugieren que los paradigmas terapéuticos futuros pueden combinar la terapia contra el cáncer convencional con la erradicación selectiva de microorganismos, la inmunomodulación microbiana o la nanomedicina consciente del microbioma.[69], [191], [192]
Aunque estas estrategias siguen siendo en gran medida preclínicas, en conjunto, están transformando el campo, pasando de las asociaciones descriptivas entre el microbioma y el cáncer a conceptos de intervención aplicables. En la actualidad, la vía de traslación más realista probablemente implicará tres aplicaciones interrelacionadas: utilizar la carga de F. nucleatum para estratificar el riesgo, controlar la persistencia durante la terapia y dirigir selectivamente las bacterias intratumorales para superar la resistencia o suprimir la progresión metastásica. El siguiente desafío es determinar qué pacientes, tipos de tumores y entornos de tratamiento son los más adecuados para este enfoque guiado por el microbioma.[41], [61], [68], [187]
Potencial como biomarcador y estratificación del tratamiento
Una de las implicaciones clínicas más inmediatas de la investigación sobre F. nucleatum es su potencial utilidad como biomarcador. En el CCRC, niveles más altos de ADN de F. nucleatum en el tejido tumoral se han asociado con una menor supervivencia y se ha propuesto como un biomarcador pronóstico. En el CECC, los niveles intratumorales de F. nucleatum se han relacionado con una peor supervivencia libre de recurrencia después de la quimioterapia neoadyuvante, lo que respalda su posible papel en la estratificación del tratamiento. En el cáncer colorrectal localmente avanzado, la persistencia de F. nucleatum después de la quimiorradioterapia neoadyuvante se ha asociado con un mayor riesgo de recurrencia, lo que sugiere que el control dinámico de la carga bacteriana puede proporcionar información clínicamente útil más allá de la simple detección basal.[38], [41], [187]
Desde una perspectiva práctica, estos hallazgos respaldan un modelo en el que la evaluación de F. nucleatum podría incorporarse al perfilado molecular y microambiental de los tumores. La detección basada en tejidos, el control longitudinal después del tratamiento y la correlación con la recurrencia o la respuesta pueden ayudar a identificar a los pacientes con enfermedades asociadas a la microbiota, biológicamente agresivas. Aunque la estandarización de los métodos de muestreo y los umbrales de detección sigue siendo necesaria, los datos actuales justifican considerar la carga de F. nucleatum como un biomarcador candidato para el pronóstico y el apoyo a la toma de decisiones terapéuticas.[187]
Resistencia a la quimioterapia y la radioterapia
La contribución de F. nucleatum a la resistencia a la quimioterapia se ha descrito con mayor claridad en el CCRC. Los estudios experimentales han demostrado que F. nucleatum promueve la resistencia al 5-fluorouracilo y al oxaliplatino mediante la activación de la autofagia dependiente de TLR4/MYD88 y la supresión de la apoptosis. Se han informado asociaciones similares en el CECC, donde los altos niveles intratumorales de F. nucleatum predicen peores resultados después de la quimioterapia neoadyuvante, y en modelos de cáncer oral/de cabeza y cuello en los que la señalización asociada a F. nucleatum refuerza los programas que promueven la supervivencia. En conjunto, estos datos sugieren que F. nucleatum puede funcionar como un determinante microbiano de la reducción de la quimiosensibilidad en lugar de ser simplemente un observador pasivo correlacionado con una enfermedad agresiva.[38], [47], [168]
Los hallazgos relacionados con la radioterapia apuntan en una dirección similar. En el adenocarcinoma rectal, los pacientes en los que F. nucleatum se volvió indetectable después de la quimiorradioterapia experimentaron una supervivencia libre de recurrencia significativamente más larga que aquellos con colonización bacteriana persistente. Los estudios preclínicos de CCRC también han relacionado la persistencia de F. nucleatum con una menor eficacia de la radiación, un crecimiento tumoral sostenido y una mayor progresión metastásica. Estas observaciones plantean la posibilidad de que F. nucleatum no solo pueda servir como un marcador de radioresistencia, sino también como un objetivo modificable cuya eliminación pueda mejorar el control locorregional.[61], [187]
Respuesta a la inmunoterapia y dependencia del contexto
La relación entre F. nucleatum y la inmunoterapia es más compleja y parece depender del contexto. En el CCRC, varios estudios sugieren que F. nucleatum puede mejorar la respuesta al bloqueo de PD-1/PD-L1, posiblemente aumentando la infiltración de células inmunitarias inflamatorias y alterando los estados de las células tumorales de manera que sensibilicen los tumores a la inhibición del punto de control. Un estudio de 2021 informó que los altos niveles de F. nucleatum se correlacionaron con una mejor respuesta al bloqueo de PD-1 en el CCRC, y un análisis unicelular de 2024 sugirió de manera similar que la infección por F. nucleatum puede aumentar la abundancia de células T, células NK y subconjuntos de macrófagos proinflamatorios en tumores tratados con bloqueo de PD-L1.[188], [189]
En contraste, no todos los entornos tumorales muestran este patrón. En el cáncer de pulmón, la presencia de Fusobacterium enriquecida en las vías respiratorias antes de la terapia anti-PD-1 se ha asociado con una mala respuesta clínica. Más recientemente, en el carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello, se demostró que las OMV derivadas de F. nucleatum promueven la resistencia a la inmunoterapia al inducir fenotipos de macrófagos asociados al tumor inmunosupresores a través de la señalización del metabolismo del triptófano, y tanto F. nucleatum como la señalización relacionada con TDO2 mostraron valor predictivo para los resultados de la terapia anti-PD-1. Estos hallazgos divergentes indican que el efecto de F. nucleatum sobre la inmunoterapia no puede generalizarse a todos los cánceres. En cambio, su impacto probablemente depende del tipo de tumor, la arquitectura inmune local, los rasgos bacterianos a nivel de cepa, las interacciones polimicrobianas y el brazo específico de la inmunidad involucrado en el tratamiento.[168], [186]
Esta dependencia del contexto tiene importantes implicaciones traslacionales. En lugar de tratar a F. nucleatum de manera uniforme como "bueno" o "malo" para la inmunoterapia, los estudios futuros deben determinar en qué ecosistemas tumorales promueve una activación inmune productiva y en cuáles refuerza la supresión dominada por macrófagos o células mieloides. Esta distinción es especialmente importante para la oncología de precisión guiada por el microbioma, donde la misma señal microbiana puede implicar estrategias terapéuticas muy diferentes según el contexto de la enfermedad. En términos más generales, los estudios mecanicistas del microbioma intratumoral han demostrado que la acumulación bacteriana local puede modular las vías de la inmunidad innata, como STING, y, por lo tanto, alterar la respuesta a la inmunoterapia, lo que subraya la necesidad de interpretar F. nucleatum dentro de la red más amplia de tumor-microbiota-inmunidad en lugar de aislarlo.[79], [168], [186]
Las vías de detección de la inmunidad innata pueden proporcionar una explicación mecanicista de estos efectos de la inmunoterapia dependientes del contexto. Aunque la evidencia directa de que F. nucleatum en sí activa la vía cGAS-STING en el CCRC sigue siendo limitada, los estudios más amplios del microbioma intratumoral han demostrado que las bacterias intestinales acumuladas localmente pueden modular la inmunidad antitumoral a través de mecanismos dependientes de STING. Por ejemplo, se informó que la acumulación intratumoral del microbioma intestinal facilita la inmunoterapia mediada por el bloqueo de CD47 al activar la señalización de STING y mejorar la activación de la inmunidad innata local. Este hallazgo sugiere que las bacterias residentes en el tumor pueden influir en la inmunoterapia no solo a través de la modulación de la inmunidad intestinal sistémica, sino también a través de la remodelación directa del microambiente inmune tumoral local.[79], [190] En este contexto, los estudios futuros deben determinar si F. nucleatum o las comunidades polimicrobianas asociadas a F. nucleatum pueden activar la detección relacionada con cGAS-STING en el CCRC y si esta vía contribuye a los resultados divergentes de la inmunoterapia observados en los diferentes tipos de tumores.
Estrategias terapéuticas emergentes dirigidas a F. nucleatum intratumoral
Más allá de su valor como biomarcador, F. nucleatum se está explorando cada vez más como un objetivo terapéutico. Los trabajos preclínicos recientes proporcionan pruebas de concepto de que la reducción selectiva de F. nucleatum intratumoral puede mejorar la eficacia antitumoral. En el CCRC, se han desarrollado nanoensamblajes sensibles al pH que se dirigen al tumor para eliminar F. nucleatum intratumoral y mejorar la respuesta al tratamiento, mientras que se demostró que una nanoplataforma antibacteriana sonodinámica suprime F. nucleatum intratumoral, mejora la apoptosis tumoral, mejora la terapia sonodinámica y reduce la metástasis pulmonar en modelos ortotópicos de CCRC. Estos estudios respaldan la idea de que la intervención dirigida al microbioma puede integrarse con las modalidades antitumorales establecidas en lugar de considerarse un concepto terapéutico separado.[61], [68]
También están surgiendo estrategias de vacunación terapéutica. Una vacuna basada en células dendríticas de F. nucleatum ha demostrado eficacia preclínica en el CCRC, y el trabajo posterior informó que el tubeimosido I podría mejorar la eficacia de esta plataforma de vacuna. Además, en 2024 se informó sobre una nanovacuna antibacteriana biomimética que elimina selectivamente F. nucleatum sin alterar ampliamente el microbioma intratumoral y el microbioma intestinal, al tiempo que mejora la eficacia de la quimioterapia y reduce la metástasis en modelos de CCRC infectados con F. nucleatum. En conjunto, estos enfoques sugieren que los paradigmas terapéuticos futuros pueden combinar la terapia contra el cáncer convencional con la erradicación selectiva de microorganismos, la inmunomodulación microbiana o la nanomedicina consciente del microbioma.[69], [191], [192]
Aunque estas estrategias siguen siendo en gran medida preclínicas, en conjunto, están transformando el campo, pasando de las asociaciones descriptivas entre el microbioma y el cáncer a conceptos de intervención aplicables. En la actualidad, la vía de traslación más realista probablemente implicará tres aplicaciones interrelacionadas: utilizar la carga de F. nucleatum para estratificar el riesgo, controlar la persistencia durante la terapia y dirigir selectivamente las bacterias intratumorales para superar la resistencia o suprimir la progresión metastásica. El siguiente desafío es determinar qué pacientes, tipos de tumores y entornos de tratamiento son los más adecuados para este enfoque guiado por el microbioma.[41], [61], [68], [187]
BRECHAS Y DIRECCIONES FUTURAS
A pesar de la rápida expansión de la investigación sobre Fusobacterium nucleatum en el cáncer, varias lagunas conceptuales y traslacionales siguen sin resolverse. La evidencia actual respalda firmemente un papel de F. nucleatum en la colonización tumoral, la señalización inflamatoria, la modulación inmunitaria, la resistencia al tratamiento y la progresión metastásica; sin embargo, muchas conclusiones mecanicistas se han derivado de modelos centrados en el CCRC, y su generalizabilidad en los diferentes tipos de tumores sigue siendo incierta. Por lo tanto, el trabajo futuro debe ir más allá de los estudios de asociación descriptivos y centrarse en resolver la heterogeneidad biológica, establecer estándares de biomarcadores rigurosos y desarrollar estrategias de intervención selectivas que puedan traducirse en la práctica clínica.[59], [60]
Resolución de la heterogeneidad biológica
Uno de los principales desafíos para el campo es la heterogeneidad biológica a múltiples niveles. En primer lugar, F. nucleatum no es una entidad uniforme: las diferencias a nivel de subespecie y de clado, incluida la distinción entre Fna C1 y Fna C2, parecen influir en la preferencia de nicho, la virulencia y la relevancia para el cáncer. En segundo lugar, los efectos de F. nucleatum varían sustancialmente entre los diferentes tipos de tumores. Por ejemplo, los estudios de cáncer oral destacan un fuerte papel de la autofagia mediada por OMV y la metástasis, mientras que los trabajos sobre cáncer gástrico enfatizan el reclutamiento de neutrófilos asociados al tumor y la evasión inmunitaria a través de la señalización relacionada con NF-κB. Estas diferencias sugieren que los estudios futuros deben distinguir explícitamente los programas oncogénicos compartidos de los específicos del contexto, en lugar de asumir que los hallazgos en el CCRC pueden extrapolarse directamente a todos los cánceres.[59], [60]
Un problema no resuelto relacionado es el papel aparentemente contradictorio de F. nucleatum en la inmunoterapia. La evidencia disponible indica que el mismo organismo puede mejorar o perjudicar la respuesta al tratamiento según la ecología tumoral, la composición inmunitaria, la cepa bacteriana y la comunidad polimicrobiana más amplia. La investigación futura debe incorporar el secuenciamiento resuelto a nivel de cepa, modelos de infección estandarizados y análisis comparativos entre diferentes tipos de cáncer para definir cuándo F. nucleatum promueve una activación inmunitaria productiva y cuándo refuerza la supresión dominada por macrófagos o células mieloides.
Definición de la ecología espacial, intracelular y polimicrobiana
Otro aspecto clave es dilucidar dónde reside F. nucleatum dentro de los tumores y cómo esa localización influye en su función. Las pruebas obtenidas a partir de la microbiología intratumoral sugieren que las bacterias pueden persistir no solo en las superficies mucosas o necróticas, sino también dentro de nichos protegidos e, en algunos casos, de forma intracelular. Esta distinción es probablemente de importancia biológica, ya que las bacterias intracelulares o protegidas pueden ser más resistentes a la eliminación inmunitaria y más capaces de mantener una señalización hospedador-microbio a larga distancia, a pesar de tener una baja biomasa. Por lo tanto, los estudios futuros deberían combinar la transcriptómica espacial, la imagenología multiplex, los enfoques de célula única y los sistemas de organoides o cocultivos que preserven la complejidad vascular, inmunitaria y del estroma.[59], [60]
Las interacciones polimicrobianas también siguen siendo poco exploradas. Cada vez hay más pruebas que indican que F. nucleatum a menudo actúa dentro de comunidades de especies mixtas en lugar de hacerlo de forma aislada, y estas comunidades pueden amplificar la inflamación, alterar la disponibilidad de metabolitos y modificar los fenotipos inmunitarios. En consecuencia, los modelos futuros deberían examinar no solo la monocolonización por F. nucleatum, sino también las interacciones cooperativas y competitivas con otros microbios asociados al tumor. Esto será esencial para comprender si consorcios específicos, en lugar de organismos individuales, impulsan fenotipos clínicamente relevantes.[193], [194]
Fortalecimiento de la calificación de biomarcadores y el diseño de estudios
Aunque F. nucleatum ha demostrado ser prometedor como biomarcador pronóstico y de respuesta al tratamiento, su aplicación clínica está limitada por la inconsistencia metodológica. En los diferentes estudios, el tipo de muestra, el manejo de los tejidos, el control de la contaminación de baja biomasa, los umbrales de cuantificación y las metodologías analíticas varían sustancialmente. Además, muchos estudios siguen siendo retrospectivos y no tienen suficiente potencia estadística para la calificación formal de biomarcadores. Los trabajos futuros deberían priorizar protocolos armonizados para la detección basada en tejidos y longitudinal, controles explícitos de contaminación y estudios prospectivos que evalúen si la carga de F. nucleatum aporta valor adicional más allá de los predictores clinicopatológicos y moleculares establecidos.[60], [194]
Un siguiente paso particularmente importante es el seguimiento dinámico. La persistencia o eliminación de F. nucleatum durante el tratamiento puede ser más relevante desde el punto de vista clínico que una única medición basal, especialmente en el cáncer de recto y en otros entornos en los que los cambios inducidos por la terapia en la carga bacteriana parecen estar relacionados con el riesgo de recurrencia. En consecuencia, los futuros estudios de biomarcadores deberían pasar de los modelos estáticos de presencia/ausencia a diseños longitudinales e integrados con el tratamiento que capturen la persistencia, la erradicación y la resemilla.
Erradicación de precisión e intervención dirigida al microbioma
El direccionamiento terapéutico de F. nucleatum intratumoral es un área particularmente prometedora, aunque todavía en desarrollo. Los enfoques basados en bacteriófagos son atractivos debido a su especificidad para el huésped y su potencial para preservar los microbios beneficiosos. El bacteriófago lítico FNU1 se caracterizó por primera vez en 2019 como un bacteriófago Siphoviridae dirigido a F. nucleatum, capaz de reducir la biomasa de la biopelícula y matar las bacterias dentro de las biopelículas. Un estudio de 2023 examinó los efectos inmunitarios de las preparaciones crudas y purificadas de FNU1, mientras que un estudio de 2026 informó que FNU1 podría contrarrestar el crecimiento celular, la migración y la resistencia a la quimioterapia inducidos por F. nucleatum en las células de cáncer gastrointestinal. En paralelo, un estudio de 2025 describió otro bacteriófago de F. nucleatum, ØTCUFN3, que inhibió la proliferación de CRC inducida por F. nucleatum y la expresión de marcadores EMT, y redujo el crecimiento de xenoinjertos infectados con F. nucleatum. En conjunto, estos estudios establecen la prueba de concepto para la terapia con bacteriófagos, pero también destacan la necesidad de investigar el rango de huéspedes, los cócteles de bacteriófagos, la aparición de resistencia, la administración en los tumores y la eficacia en modelos in vivo inmunocompetentes.[193], [195], [196], [197]
Las estrategias de erradicación basadas en antibióticos también deberían discutirse con más cuidado que simplemente abogar por una cobertura amplia de anaerobios. Los datos existentes sugieren que los patrones de susceptibilidad varían entre las especies de Fusobacterium y los entornos: un estudio clínico de 2022 encontró que todos los aislados de F. nucleatum probados eran susceptibles a los agentes antimicrobianos examinados, mientras que las revisiones y los datos de vigilancia más recientes indican variabilidad geográfica y patrones de resistencia emergentes que involucran agentes como la bencilpenicilina, la clindamicina y el metronidazol en los anaerobios orales y algunos aislados de fusobacterias. Los trabajos anteriores también documentaron subespecies de F. nucleatum orales productoras de β-lactamasas. Por lo tanto, la dirección futura no es el uso indiscriminado de antibióticos, sino más bien estrategias anti-anaeróbicas conscientes de las β-lactamasas, guiadas por la susceptibilidad y que preserven la microbiota, idealmente combinadas con la administración local o plataformas dirigidas al tumor para minimizar la alteración ecológica colateral.[198], [199], [200], [201]
En términos más generales, la erradicación de precisión puede requerir en última instancia la combinación de varios enfoques: bacteriófagos selectivos, administración basada en nanoplataformas, modulación inmunitaria y eliminación microbiana sincronizada con el tratamiento. Una pregunta central sin respuesta es si la eliminación de F. nucleatum será más eficaz antes del tratamiento, durante el tratamiento para revertir la resistencia o después del tratamiento para reducir la persistencia metastásica y la recurrencia. La resolución de esta cuestión requerirá estudios de intervención longitudinal en lugar de mediciones de tumores al final del estudio.[196], [197]
Heterogeneidad de la exposición y epidemiología patológica molecular
Una última laguna se refiere a la heterogeneidad a nivel del paciente en el historial de exposición. La salud bucal, la enfermedad periodontal, la dieta, la exposición a antibióticos, el tabaquismo, el estado metabólico y la condición inmunitaria del huésped pueden influir en el transporte, la translocación, la persistencia de F. nucleatum y los fenotipos tumorales posteriores. Los factores ambientales y del estilo de vida también pueden influir en la fisiopatología celular intestinal al alterar la integridad de la barrera mucosa, la renovación epitelial, el tono inflamatorio local, la interacción epitelio-inmunitaria y la translocación microbiana, lo que a su vez influye en la carga microbiana tumoral y los fenotipos inmunitarios y moleculares posteriores. Sin embargo, estas variables de exposición rara vez se integran con la carga microbiana tumoral, la arquitectura inmunitaria, los biomarcadores tisulares tumorales personalizados y la patología molecular en el mismo estudio. El campo de la epidemiología patológica molecular (EPM), incluidos los marcos de EPM informados por la microbiología, proporciona un modelo conceptual útil para vincular los factores ambientales y del estilo de vida con las características moleculares del tumor, los estados de las células inmunitarias, la microbiota, los biomarcadores personalizados, la respuesta/resistencia al tratamiento y los resultados clínicos.[202], [203] La aplicación de este marco a la investigación de F. nucleatum podría ayudar a explicar por qué los pacientes con tumores aparentemente similares muestran perfiles microbianos, pronósticos o respuestas al tratamiento marcadamente diferentes.
En resumen, la siguiente fase de la investigación de F. nucleatum debería priorizar cinco objetivos: resolver la heterogeneidad específica de la cepa y del tumor, definir la ecología espacial e intracelular, calificar los biomarcadores utilizando diseños prospectivos rigurosos, desarrollar estrategias de erradicación microbiana de precisión e integrar los datos de exposición dentro de marcos interdisciplinarios como la EPM. Abordar estos problemas será esencial si el campo quiere pasar de los convincentes estudios de asociación a la oncología de precisión guiada por el microbioma.[196], [202]
Resolución de la heterogeneidad biológica
Un desafío importante para el campo es la heterogeneidad biológica a múltiples niveles. En primer lugar, F. nucleatum no es una entidad uniforme: las diferencias a nivel de subespecie y de clado, incluida la distinción entre Fna C1 y Fna C2, parecen influir en la preferencia de nicho, la virulencia y la relevancia para el cáncer. En segundo lugar, los efectos de F. nucleatum varían sustancialmente entre los tipos de tumor. Por ejemplo, los estudios sobre el cáncer oral destacan un fuerte papel de la autofagia mediada por OMV y la metástasis, mientras que los trabajos sobre el cáncer gástrico enfatizan el reclutamiento de neutrófilos asociados al tumor y la evasión inmunitaria a través de la señalización relacionada con NF-κB. Estas diferencias sugieren que los estudios futuros deberían distinguir explícitamente los programas oncogénicos compartidos de los específicos del contexto, en lugar de asumir que los hallazgos en el CRC pueden extrapolarse directamente a todos los cánceres.[59], [60]
Un problema no resuelto relacionado es el papel aparentemente contradictorio de F. nucleatum en la inmunoterapia. Las pruebas disponibles indican que el mismo organismo puede mejorar o perjudicar la respuesta al tratamiento en función de la ecología tumoral, la composición inmunitaria, la cepa bacteriana y la comunidad polimicrobiana en general. La investigación futura debería incorporar, por lo tanto, la secuenciación resuelta por cepas, modelos de infección estandarizados y análisis comparativos entre diferentes tipos de cáncer para definir cuándo F. nucleatum promueve una inmunidad antitumoral productiva y cuándo refuerza la supresión dominada por macrófagos o células mieloides.
Definición de la ecología espacial, intracelular y polimicrobiana
Otro aspecto clave es dilucidar dónde reside F. nucleatum dentro de los tumores y cómo esa localización influye en su función. Las pruebas obtenidas a partir de la microbiología intratumoral sugieren que las bacterias pueden persistir no solo en las superficies mucosas o necróticas, sino también dentro de nichos protegidos e, en algunos casos, de forma intracelular. Esta distinción es probablemente de importancia biológica, ya que las bacterias intracelulares o protegidas pueden ser más resistentes a la eliminación inmunitaria y más capaces de mantener una señalización hospedador-microbio a larga distancia, a pesar de tener una baja biomasa. Por lo tanto, los estudios futuros deberían combinar la transcriptómica espacial, la imagenología multiplex, los enfoques de célula única y los sistemas de organoides o cocultivos que preserven la complejidad vascular, inmunitaria y del estroma.[59], [60]
Las interacciones polimicrobianas también siguen siendo poco exploradas. Cada vez hay más pruebas que indican que F. nucleatum a menudo actúa dentro de comunidades de especies mixtas en lugar de hacerlo de forma aislada, y estas comunidades pueden amplificar la inflamación, alterar la disponibilidad de metabolitos y modificar los fenotipos inmunitarios. En consecuencia, los modelos futuros deberían examinar no solo la monocolonización por F. nucleatum, sino también las interacciones cooperativas y competitivas con otros microbios asociados al tumor. Esto será esencial para comprender si consorcios específicos, en lugar de organismos individuales, impulsan fenotipos clínicamente relevantes.[193], [194]
Fortalecimiento de la calificación de biomarcadores y el diseño de estudios
Aunque F. nucleatum ha demostrado ser prometedor como biomarcador pronóstico y de respuesta al tratamiento, su aplicación clínica está limitada por la inconsistencia metodológica. En los diferentes estudios, el tipo de muestra, el manejo de los tejidos, el control de la contaminación de baja biomasa, los umbrales de cuantificación y las metodologías analíticas varían sustancialmente. Además, muchos estudios siguen siendo retrospectivos y no tienen suficiente potencia estadística para la calificación formal de biomarcadores. Los trabajos futuros deberían priorizar protocolos armonizados para la detección basada en tejidos y longitudinal, controles explícitos de contaminación y estudios prospectivos que evalúen si la carga de F. nucleatum aporta valor adicional más allá de los predictores clinicopatológicos y moleculares establecidos.[60], [194]
Un siguiente paso particularmente importante es el seguimiento dinámico. La persistencia o eliminación de F. nucleatum durante el tratamiento puede ser más relevante desde el punto de vista clínico que una única medición basal, especialmente en el cáncer de recto y en otros entornos en los que los cambios inducidos por la terapia en la carga bacteriana parecen estar relacionados con el riesgo de recurrencia. En consecuencia, los futuros estudios de biomarcadores deberían pasar de los modelos estáticos de presencia/ausencia a diseños longitudinales e integrados con el tratamiento que capturen la persistencia, la erradicación y la resemilla.
Erradicación de precisión e intervención dirigida al microbioma
La focalización terapéutica de F. nucleatum intratumoral es un área particularmente prometedora, aunque aún en desarrollo. Los enfoques basados en bacteriófagos son atractivos debido a su especificidad para el huésped y su potencial para preservar los microbios beneficiosos. El bacteriófago lítico FNU1 se caracterizó por primera vez en 2019 como un bacteriófago Siphoviridae que ataca a F. nucleatum y es capaz de reducir la biomasa del biofilm y eliminar las bacterias dentro de los biofilms. Un estudio de 2023 examinó los efectos inmunitarios de preparaciones crudas y purificadas de FNU1, mientras que un estudio de 2026 informó que FNU1 podría contrarrestar el crecimiento celular, la migración y la resistencia a la quimioterapia inducidos por F. nucleatum en células cancerosas del tracto gastrointestinal. En paralelo, un estudio de 2025 describió otro bacteriófago de F. nucleatum, ØTCUFN3, que inhibió la proliferación de CRC inducida por F. nucleatum y la expresión de marcadores de EMT, y redujo el crecimiento de xenoinjertos infectados con F. nucleatum. En conjunto, estos estudios establecen la prueba de concepto para la terapia con bacteriófagos, pero también destacan la necesidad de investigar el rango de huéspedes, los cócteles de bacteriófagos, la aparición de resistencia, la administración en los tumores y la eficacia en modelos in vivo inmunocompetentes.[193], [195], [196], [197]
Las estrategias de erradicación basadas en antibióticos también deben discutirse con mayor cuidado que simplemente abogar por una cobertura amplia contra anaerobios. Los datos existentes sugieren que los patrones de susceptibilidad son variables entre las especies y los entornos de Fusobacterium: un estudio clínico de 2022 encontró que todos los aislados de F. nucleatum probados eran susceptibles a los agentes antimicrobianos examinados, mientras que revisiones y datos de vigilancia más recientes indican variabilidad geográfica y patrones de resistencia emergentes que involucran agentes como la bencilpenicilina, la clindamicina y el metronidazol en anaerobios orales y algunos aislados de fusobacterias. Estudios anteriores también documentaron subespecies orales de F. nucleatum productoras de β-lactamasas. Por lo tanto, la dirección futura no es el uso indiscriminado de antibióticos, sino más bien estrategias anti-anaeróbicas que tengan en cuenta las β-lactamasas, guiadas por la susceptibilidad y que preserven la microbiota, idealmente combinadas con la administración local o plataformas dirigidas al tumor para minimizar la alteración ecológica colateral.[198], [199], [200], [201]
En términos más generales, la erradicación de precisión puede requerir en última instancia la combinación de varios enfoques: bacteriófagos selectivos, administración basada en nanoplataformas, modulación inmunitaria y eliminación microbiana sincronizada con el tratamiento. Una pregunta central sin respuesta es si la eliminación de F. nucleatum será más eficaz antes del tratamiento, durante el tratamiento para revertir la resistencia o después del tratamiento para reducir la persistencia metastásica y la recurrencia. Resolver esta pregunta requerirá estudios de intervención longitudinal en lugar de mediciones de tumores al final del estudio.[196], [197]
Heterogeneidad de la exposición y epidemiología patológica molecular
Una laguna final se refiere a la heterogeneidad a nivel del paciente en el historial de exposición. La salud bucal, la enfermedad periodontal, la dieta, la exposición a antibióticos, el tabaquismo, el estado metabólico y la condición inmunitaria del huésped pueden influir en el transporte, la translocación, la persistencia de F. nucleatum y los fenotipos tumorales posteriores. Los factores ambientales y del estilo de vida también pueden influir en la fisiopatología celular intestinal al alterar la integridad de la barrera mucosa, la renovación epitelial, el tono inflamatorio local, la interacción epitelio-inmune y la translocación microbiana, modificando así la carga microbiana tumoral y los fenotipos inmuno-moleculares posteriores. Sin embargo, estas variables de exposición rara vez se integran con la carga microbiana tumoral, la arquitectura inmunitaria, los biomarcadores tisulares tumorales personalizados y la patología molecular en el mismo estudio. El campo de la epidemiología patológica molecular (EPM), incluidos los marcos de EPM informados por la microbiología, proporciona un modelo conceptual útil para vincular los factores ambientales y del estilo de vida con las características moleculares del tumor, los estados de las células inmunitarias, la microbiota, los biomarcadores personalizados, la respuesta/resistencia al tratamiento y los resultados clínicos.[202], [203] Aplicar este marco a la investigación de F. nucleatum podría ayudar a explicar por qué los pacientes con tumores aparentemente similares muestran perfiles microbianos, pronósticos o respuestas al tratamiento marcadamente diferentes.
En resumen, la siguiente fase de la investigación de F. nucleatum debería priorizar cinco objetivos: resolver la heterogeneidad específica de la cepa y del tumor, definir la ecología espacial e intracelular, calificar los biomarcadores utilizando diseños prospectivos rigurosos, desarrollar estrategias de erradicación microbiana de precisión e integrar los datos de exposición dentro de marcos interdisciplinarios como la EPM. Abordar estos problemas será esencial si el campo quiere pasar de estudios de asociación convincentes a la oncología de precisión guiada por el microbioma.[196], [202]
CONCLUSIONES
En resumen, Fusobacterium nucleatum ha surgido como una bacteria importante asociada al tumor que contribuye activamente a la progresión del cáncer en lugar de simplemente existir como un habitante intratumoral pasivo. La evidencia actual indica que F. nucleatum promueve los fenotipos malignos a través de efectos coordinados sobre la colonización tumoral, la señalización inflamatoria, la evasión inmunitaria, la diseminación metastásica y la respuesta al tratamiento, aunque estos efectos parecen depender del contexto en diferentes tipos de cáncer. Más allá de su importancia mecanicista, F. nucleatum es cada vez más relevante desde una perspectiva traslacional como organismo asociado a biomarcadores y como un posible objetivo terapéutico. Los estudios futuros deberían centrarse en aclarar su heterogeneidad a nivel de cepa y tumoral, definir su ecología espacial e intracelular y desarrollar estrategias de detección y focalización selectiva estandarizadas, de modo que los conocimientos sobre la biología de F. nucleatum puedan traducirse de manera más eficaz en una oncología de precisión guiada por el microbioma.
CONTRIBUCIONES DE LOS AUTORES
F. Z. y R. A. redactaron el texto principal, las figuras y las tablas. S. Y., Y. M., W. L., C. S., X. X. y J. Z. revisaron y perfeccionaron el trabajo. Todos los autores han leído y aprobado el manuscrito para su publicación.
DECLARACIÓN DE CONFLICTO DE INTERESES
Los autores declaran no tener conflictos de intereses.
DECLARACIÓN ÉTICA
Los autores no tienen nada que declarar.
CONSENTIMIENTO
Los autores no tienen nada que declarar.
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