El cáncer colorrectal (CCR) es una neoplasia común que afecta al epitelio del colon y del recto. Numerosos pacientes con CCR obtienen solo un beneficio limitado y no sostenido de la quimioterapia o inmunoterapia convencionales, lo que subraya la necesidad de nuevos tratamientos. La ferroptosis es una forma de muerte celular regulada dependiente del hierro y impulsada por la peroxidación lipídica, controlada por el metabolismo del hierro y los lípidos, así como por las vías de defensa antioxidante, que representan atractivos objetivos terapéuticos. Los genes relacionados con la ferroptosis están estrechamente relacionados con el estado inmunitario, y la reprogramación metabólica dentro del microambiente tumoral puede modular la activación de las células inmunitarias y la inmunidad antitumoral.
La inducción de la ferroptosis suprime la proliferación del CCR y supera la resistencia a los fármacos citotóxicos, mientras que la inhibición de la ferroptosis puede aliviar la enfermedad inflamatoria intestinal y limitar la iniciación del CCR en entornos específicos. Esta revisión resume la base molecular y la relevancia inmunológica de la ferroptosis en el CCR, y analiza los avances recientes en las estrategias de combinación que involucran la quimioterapia, la inmunoterapia, la terapia basada en la microbiota intestinal y la nanoterapia, así como el progreso clínico actual, los posibles biomarcadores y los desafíos traslacionales.
El cáncer colorrectal (CCR) es una de las principales causas de mortalidad por cáncer en todo el mundo y se encuentra entre las neoplasias más frecuentes del tracto digestivo. Se ha calculado que el CCR es el tercer tipo de cáncer a nivel mundial en relación con la incidencia de cáncer y el segundo en relación con la mortalidad por cáncer, lo que supone una importante carga económica y psicosocial para los pacientes, las familias y los sistemas de atención médica ([1]). La patogenia del CCR es multifactorial, y presenta una compleja asociación causal con la obesidad, los hábitos alimenticios, la inactividad física, la susceptibilidad hereditaria y la inflamación intestinal crónica, incluida la enfermedad inflamatoria intestinal (EII) ([2]). Las técnicas de tratamiento estándar se basan en la resección quirúrgica, complementada con quimioterapia, agentes dirigidos a nivel molecular e inmunoterapia ([3]). A pesar de ello, las altas tasas de recurrencia postoperatoria, la respuesta limitada a la terapia sistémica y el conjunto restringido de dianas terapéuticas contribuyen a resultados adversos; la estimación de la supervivencia a 5 años para los pacientes con enfermedad irresecable o metástasis a distancia sigue siendo de aproximadamente el 15% ([4]). Estos desafíos ponen de manifiesto la urgente necesidad de formular nuevas estrategias terapéuticas para mejorar el manejo del CCR y aumentar la supervivencia de los pacientes.
La ferroptosis es una forma de muerte celular programada impulsada por la peroxidación lipídica dependiente del hierro (PLD), que fue propuesta y explicada por primera vez por Dixon et al ([5]). La ferroptosis difiere de la apoptosis, la autofagia y la necroptosis tanto en sus características morfológicas como bioquímicas. La ferroptosis se define por la presencia de mitocondrias encogidas con mayor densidad de membrana, volumen mitocondrial reducido y crestas disminuidas o ausentes ([6],[7]). En el evento ferroptótico típico, no están presentes los marcadores apoptóticos clásicos, como la condensación de la cromatina o la formación de cuerpos apoptóticos. El inicio y la ejecución de esta vía se orquestan en múltiples orgánulos celulares, a saber, las mitocondrias, el retículo endoplásmico y el aparato de Golgi, que integran colectivamente el metabolismo lipídico, el manejo del hierro y las defensas antioxidantes de la célula. Esta integración define la vulnerabilidad celular a la ferroptosis ([8]). En el contexto de los tumores, se ha revelado que la ferroptosis es un modulador crucial de los fenotipos malignos, ejerciendo una notable influencia sobre procesos como la proliferación y la migración, al tiempo que moldea la resistencia terapéutica ([9]).
La evidencia acumulada indica que la inducción farmacológica de la ferroptosis puede aumentar significativamente la eficacia terapéutica de los regímenes de tratamiento convencionales para el CCR ([10]–[13]). Sin embargo, se ha informado que la inhibición de la ferroptosis limita la lesión de las células epiteliales intestinales (CEI) y atenúa la señalización inflamatoria, lo que mejora los fenotipos de la EII y, potencialmente, influye en la prevención y los resultados terapéuticos del CCR ([14],[15]). La presente revisión tiene como objetivo describir la estructura molecular central y las principales redes de señalización que regulan la ferroptosis. Además, destaca los avances recientes clave y analiza las oportunidades emergentes para la intervención en el CCR mediante la modulación de la PLD, el metabolismo del hierro y los sistemas de defensa antioxidantes. Además, evalúa el potencial de traslación de las terapias orientadas a la ferroptosis, proporciona una visión general de las limitaciones actuales en la base de evidencia existente y establece un marco conceptual para el desarrollo de enfoques informados por la microbiota y habilitados por la nanotecnología.
Mecanismos moleculares de la ferroptosis
El aumento de la acumulación de hierro y la exacerbación de la PLD son los desencadenantes centrales de la ferroptosis. Para contrarrestar esto, las células despliegan programas antioxidantes. Estos pueden depender de la glutatión peroxidasa 4 (GPX4) o ser independientes de ella. El propósito de estos programas es desintoxicar los hidroperóxidos lipídicos y limitar el daño oxidativo. Cuando el impulso ferroptótico supera estas defensas, los fosfolípidos peroxidizados se acumulan en las membranas celulares. Esta acumulación altera la integridad de la membrana y conduce a la muerte celular (Fig. 1). Por lo tanto, la ferroptosis es el resultado final de una homeostasis redox comprometida.
Metabolismo lipídico
Se ha definido el remodelado lipídico como una característica clave de la ferroptosis. Además, la peroxidación de los ácidos grasos poliinsaturados (AGPI) dentro de los fosfolípidos de la membrana se reconoce ampliamente como el impulsor proximal de la muerte ferroptótica, mientras que se ha descubierto que los ácidos grasos monoinsaturados (AGMI) contrarrestan el inicio de la ferroptosis al disminuir la disponibilidad de sustratos oxidables ([16]). La oxidación de los AGPI es un proceso que puede tener lugar a través de vías enzimáticas y no enzimáticas. En el eje no enzimático, se ha observado que la acil-CoA sintetasa de la familia de cadena larga, miembro 4 (ACSL4), muestra una marcada preferencia por la estimulación de los AGPI, con una afinidad particular por el ácido araquidónico (AA) y el ácido adrenico (AdA), lo que da como resultado la formación de los tioésteres de acil-CoA correspondientes ([17]). Estas especies activadas se esterifican posteriormente en fosfatidiletanolamina por la lisofosfatidilcolina aciltransferasa 3 (LPCAT3), produciendo fosfolípidos que contienen AGPI que son vulnerables al daño peroxidativo ([18]). En las moléculas de fosfolípidos, el AA y el AdA participan en la PLD al formar cadenas de acilo, convirtiéndose en sustratos clave que desencadenan la ferroptosis. En la vía enzimática, la lipoxigenasa y la citocromo P450 reductasa (POR) son enzimas clave que inician la PLD. Las araquidonato lipoxigenasas (ALOX) participan en la catálisis de los AGPI a través de varios mecanismos, incluida la generación de especies reactivas de oxígeno (ERO), la señalización lipídica, la modificación de la estructura y la función de complejos lipídicos-proteicos y la regulación de los estados redox celulares ([19]). La POR proporciona electrones a las enzimas citocromo P450, activa el oxígeno molecular y lo inserta en la cadena de AGPI, catalizando la reacción de PLD, que en última instancia produce hidroperóxidos de fosfolípidos ([20]).
Por el contrario, los ácidos grasos saturados pueden ser desaturados por la estearoil-CoA desaturasa 1, generando así AGMI. Tras la activación por la ACSL3, los AGMI se incorporan a los fosfolípidos de la membrana por la O-aciltransferasa de dominio que contiene la membrana 1/2, generando así fosfolípidos que contienen AGMI ([21]–[23]). Los lípidos enriquecidos con AGMI son relativamente resistentes a la oxidación, un proceso que contribuye a la conservación de la arquitectura de la membrana y la mitigación de las lesiones oxidativas. Esto da como resultado la atenuación de la ferroptosis mediante la dilución competitiva de los sustratos propensos a la peroxidación. Cabe destacar que la sensibilidad de las células tumorales a la ferroptosis parece estar limitada menos por los niveles totales de AGPI intracelulares que por la eficiencia con la que los AGPI altamente insaturados se dirigen a los grupos de fosfolípidos vulnerables ([24]). En consecuencia, el equilibrio entre los fosfolípidos que contienen AGPI y AGMI dentro de las membranas celulares es un determinante fundamental de la susceptibilidad a la ferroptosis.
Metabolismo del hierro
El metabolismo intracelular del hierro es un proceso dinámico que implica la captación, el transporte, el almacenamiento y la utilización del hierro, y está estrechamente regulado por múltiples moléculas de señalización a varios niveles. El mecanismo central de la captación celular de hierro se basa en el receptor 1 de la transferrina (TFR1), que media en el transporte transmembrana de los complejos de transferrina-hierro férrico mediante endocitosis ([25]). La transferrina garantiza la estabilidad del estado de oxidación Fe3+ durante el transporte a la célula, evitando el desplazamiento de iones. Tras la internalización endocítica del complejo receptor de transferrina, el proceso de acidificación endosómica promueve la disociación de Fe3+, que se reduce posteriormente a Fe2+ por el antígeno epitelial de la próstata de seis membranas transversales, que luego canaliza el Fe2+ hacia el grupo de hierro lábil (GIL), facilitando así el apoyo al metabolismo celular. El tráfico y la amortiguación del Fe2+ citosólico son procesos complejos que implican varias vías, incluida la exportación de los endosomas a través del transportador de metales divalentes 1 (DMT1), la secuestro dentro de la ferritina y la redistribución intercelular a través de los cuerpos multivesiculares y los exosomas ([26]). El DMT1 entrega el Fe2+ en el citoplasma, expandiendo directamente el GIL y contribuyendo a la homeostasis del hierro intracelular. La inhibición farmacológica del DMT1 o la interrupción de la biogénesis de los cuerpos multivesiculares-exosomas pueden provocar la acumulación de hierro al restringir la eflusión de hierro ([27],[28]). La ferroportina 1 (FPN1) es el único exportador de hierro reconocido en las células de los mamíferos y está sujeta a un control estricto por la hepcidina. En condiciones de abundancia de hierro, la hepcidina derivada de los hepatocitos se une a la FPN1 y provoca su internalización y degradación, bloqueando la liberación de hierro para preservar el equilibrio del hierro sistémico y celular ([29]). El almacenamiento de hierro está regulado por la ferritina, un heteropolímero compuesto por ferritina pesada (FTH1) y cadenas ligeras. El coactivador del receptor nuclear 4 (NCOA4) funciona como un receptor de carga selectivo para la ferritinafagia, dirigiendo la ferritina a los autofagosomas para su posterior degradación lisosomal, lo que da como resultado la liberación de hierro redox-activo ([30]). Como indicaron Liu et al ([31]), la activación del eje NCOA4-FTH1 inicia la ferritinafagia y promueve la ferroptosis en el CCR. El Fe2+ en el GIL cataliza la generación de radicales hidroxilo y otras ERO a través de la reacción de Fenton. La acumulación excesiva desencadena una reacción en cadena de PLD, lo que en última instancia conduce al daño celular o a la ferroptosis. Por lo tanto, la regulación del transporte transmembrana de iones de hierro es una estrategia central para mantener la homeostasis del GIL.
Más allá del citosol, las mitocondrias constituyen una importante fuente de ERO y representan un nodo central para la utilización del hierro. El manejo del hierro está relacionado con la actividad de la cadena de transporte de electrones y la homeostasis redox en la ferroptosis. El metabolismo del hierro mitocondrial se basa en una transferencia altamente regulada de hierro a través de las membranas mitocondriales externa e interna. En la membrana externa, el canal aniónico dependiente del voltaje permite el intercambio de hierro y otros metabolitos entre el citoplasma y el espacio intermembrana. El proceso de importación a través de la membrana interna está mediado principalmente por los miembros 25 y 28 de la familia de transportadores de solutos, que funcionan como importadores de hierro mitocondrial dedicados para regular la disponibilidad de hierro en la matriz ([32],[33]). Tras su entrega a la matriz, el hierro se utiliza predominantemente como sustrato para la biosíntesis de grupos de hierro-azufre (Fe-S). Este proceso se basa en el sistema de cúmulos de hierro-azufre (ISC) mitocondrial, que sirve como el centro central para la síntesis de cúmulos de Fe-S, coordinando tanto el ensamblaje de cúmulos como el transporte transmembrana. La desulfurasa de cisteína 1 (NFS1), una enzima de biosíntesis de cúmulos de Fe-S, regula el ensamblaje del ISC. La reducción de NFS1 impide el ensamblaje del ISC, lo que conduce a una respuesta de privación de hierro, sobrecarga de hierro intracelular, acumulación de ERO y, en última instancia, a la ferroptosis ([34]). La ferritina mitocondrial, como proteína de almacenamiento de hierro en las mitocondrias, convierte el Fe2+ libre en una forma estable a través de su actividad de oxidasa de hierro, previniendo el estrés oxidativo inducido por el hierro y el daño a las mitocondrias y las células ([35]). Además, el transportador de hierro mitocondrial ATP-binding cassette subfamily B member 7 ayuda a transportar los cúmulos de Fe-S desde las mitocondrias hasta el citoplasma, contribuyendo así a la regulación de la transferencia de hierro y su utilización dentro de las mitocondrias ([36]). Por lo tanto, las mitocondrias desempeñan un papel central en la homeostasis del hierro celular. La interrupción selectiva del metabolismo del hierro mitocondrial puede inducir selectivamente la ferroptosis celular, proporcionando nuevas estrategias de intervención para el tratamiento de enfermedades.
Sistema antioxidante en la ferroptosis
Vía dependiente de GPX4
Para mitigar el estrés oxidativo que impulsa la ferroptosis, los organismos emplean estrategias de defensa antioxidantes. GPX4 es un supresor crucial de la ferroptosis en diversos tipos de células y tejidos. Se ha identificado que el GSH es un metabolito redox central dentro de esta red. En el contexto de la ferroptosis, GPX4 utiliza el GSH como sustrato para la reducción de hidroperóxidos de fosfolípidos y colesterol, con la posterior conversión de los hidroperóxidos en sus correspondientes alcoholes. Simultáneamente, el GSH se oxida a glutatión disulfuro (GSSG). Al limitar la acumulación de lípidos que contienen PUFA peroxidizados, esta reacción bioquímica preserva la integridad de la bicapa de la membrana y detiene la cascada de LPO auto-propagante, previniendo así la muerte por ferroptosis ([37]). De acuerdo con este mecanismo, RAS-selective lethal 3 (RSL3), un inductor arquetípico de la ferroptosis, modifica covalentemente el residuo de selenocisteína catalítica (Sec46) de GPX4, desactivando su actividad peroxidasa y precipitando la ferroptosis ([38]).
El eje Xc−/GSH/GPX4 forma una vía de defensa antioxidante central que bloquea eficazmente la ferroptosis impulsada por la LPO al mantener la homeostasis redox. El sistema Xc− consiste en el miembro 11 de la familia de transportadores de solutos 7 (SLC7A11) y SLC3A2, también conocido como la subunidad de cadena ligera xCT y la proteína asociada de cadena pesada CD98. El sistema Xc− es un antiporter independiente del sodio que cataliza el intercambio de equilibrio 1:1 de cisteína extracelular por glutamato intracelular (Glu). Tras la importación, la cisteína se reduce rápidamente a cisteína (Cys), que proporciona el sustrato limitante de la velocidad para la biosíntesis de GSH ([39]). La inhibición del sistema Xc− agota las reservas intracelulares de GSH, reduce la capacidad antioxidante de la célula y, en última instancia, desencadena la ruptura de la membrana y la ferroptosis. Erastin, un inductor reductivo de la ferroptosis, promueve la acumulación de ROS lipídicos y desencadena el daño oxidativo y la ferroptosis al unirse a SLC7A11, inhibiendo la captación de Cys2, interrumpiendo la síntesis de GSH y suprimiendo la actividad enzimática de GPX4 ([40]). En particular, erastin inhibe el sistema Xc−, agotando progresivamente las reservas de GSH y promoviendo la acumulación de ROS lipídicos y ROS mitocondriales, lo que finalmente conduce a la ferroptosis. Por el contrario, RSL3 inhibe el sitio activo de GPX4, suprimiendo rápidamente su capacidad para reducir los hidroperóxidos de fosfolípidos, lo que conduce a una rápida acumulación de ROS mitocondriales y, en última instancia, resulta en la ferroptosis ([41]). Por lo tanto, ambos inductores inactivan directa o indirectamente la función de GPX4, lo que destaca su papel regulador en la vía de la ferroptosis como un inductor clásico de la ferroptosis. Además, GPX4 es una selenoproteína con un centro catalítico que contiene selenocisteína, y su actividad depende de la disponibilidad biológica de selenio. La adición de selenio a las células o su administración a los animales puede inhibir la ferroptosis ([42]). Por lo tanto, el selenio puede regular los niveles de expresión de GPX4 para controlar dinámicamente la sensibilidad celular a la ferroptosis. Además de GPX4, otras selenoproteínas (como la sintetasa de selenofosfato 2 y el selenofosfato) desempeñan un papel en la ferroptosis al eliminar los radicales libres o reducir el estrés oxidativo mitocondrial ([42]). En resumen, la focalización del eje Xc−-GSH-GPX4 puede inducir la ferroptosis al inhibir ya sea el sistema Xc− o GPX4. Esta estrategia dual proporciona un nuevo enfoque para el tratamiento de las enfermedades relacionadas con la ferroptosis.### Vía independiente de GPX4
GPX4 es un regulador fundamental de la ferroptosis, que protege la integridad de la membrana al reducir los hidroperóxidos de fosfolípidos y, en consecuencia, limitar la acumulación de peróxidos lipídicos. De manera similar, varios módulos de defensa independientes de GPX4 también restringen la señalización de la ferroptosis, lo que incluye el eje de la proteína supresora de la ferroptosis 1 (FSP1) y la coenzima Q10 (CoQ10; ubiquinona), la vía de la dihidroorotato deshidrogenasa (DHODH)-CoQ10 y el sistema de la guanosina trifosfato ciclohidrolasa 1 (GCH1) y la tetrahidrobiopterina (BH4). En esencia, estos programas actúan para impedir la propagación de los radicales lipídicos y la progresión de la cascada de LPO, retrasando o previniendo así el colapso de la ferroptosis. FSP1, que reside dentro de las gotas de lípidos (LD) y la membrana plasmática, funciona como una oxidorreductasa dependiente de NAD(P)H que cataliza la reducción de CoQ10 a su forma oxidada, CoQ10H2, también conocida como ubiquinol ([43]), que funciona como un antioxidante lipofílico que atrapa radicales, ejerciendo un impacto directo de extinción sobre los radicales lipídicos y terminando eficazmente los procesos de peroxidación que propagan la cadena.
Además, mejora la función antioxidante al reducir el α-tocoferol, previniendo indirectamente la ferroptosis. En la membrana celular, la aldehído deshidrogenasa 7A1 genera NADH, que apoya la actividad antioxidante de FSP1. También reduce el daño a la membrana al consumir aldehídos dañinos como el 4-hidroxinoneno (4-HNE) y el malondialdehído ([44]). Además, FSP1 participa en la reducción de la vitamina K y media la reparación de la membrana dependiente del complejo de clasificación endosomal requerido para el transporte-III para inhibir la ferroptosis ([45]). De manera similar a la estrategia de FSP1 de eliminar los radicales lipídicos, la DHODH en las mitocondrias también reduce el CoQ10 a ubiquinol, inhibiendo la ferroptosis ([46]). La proteína de dominio de transferencia de lípidos relacionada con StAR 7 facilita una conexión mecanicista entre los programas antioxidantes FSP1-CoQ10 y DHODH-CoQ10 al actuar como un transbordador de CoQ10 entre las mitocondrias y la membrana plasmática, extendiendo la protección basada en la ubiquinona más allá del orgánulo ([47]). De manera similar, la guanosina trifosfato GCH1 cataliza el paso fundamental en la biosíntesis de BH4. BH4 funciona como un antioxidante que atrapa radicales que suprime los radicales peroxilo lipídicos y la LPO. También desempeña un papel esencial como cofactor para las sintasas del óxido nítrico, formando un módulo de defensa de la ferroptosis independiente de GPX4 ([48]). A través de sus acciones en el control de los ROS y la protección de la membrana contra la autooxidación, el eje GCH1-BH4 ofrece resistencia al estrés de la ferroptosis; sin embargo, el bloqueo genético o farmacológico de GCH1 agota el BH4, aumenta la acumulación de peróxidos y precipita la ferroptosis ([49]). En conjunto, el cuerpo humano alberga múltiples redes de defensa antioxidantes que atenúan el estrés oxidativo dependiente del hierro a través de mecanismos sinérgicos, manteniendo así la homeostasis celular.
Metabolismo de los lípidos
Se ha definido que la remodelación de los lípidos es una característica clave de la ferroptosis. Además, se reconoce ampliamente que la peroxidación de los ácidos grasos poliinsaturados (PUFA) dentro de los fosfolípidos de la membrana es el impulsor proximal de la muerte por ferroptosis, mientras que se ha descubierto que los ácidos grasos monoinsaturados (MUFA) contrarrestan la iniciación de la ferroptosis al disminuir la disponibilidad de sustratos oxidables ([16]). La oxidación de los PUFA es un proceso que puede tener lugar a través de vías enzimáticas y no enzimáticas. En el eje no enzimático, se ha observado que la acil-CoA sintetasa, miembro de la familia de cadena larga 4 (ACSL4), muestra una marcada preferencia por la estimulación de los PUFA, con una afinidad particular por el ácido araquidónico (AA) y el ácido adrenico (AdA), lo que resulta en la formación de los tioésteres de acil-CoA correspondientes ([17]). Estas especies activadas se esterifican luego en fosfatidiletanolamina por la lisofosfatidilcolina aciltransferasa 3 (LPCAT3), produciendo fosfolípidos que contienen PUFA que son vulnerables al daño peroxidativo ([18]). En las moléculas de fosfolípidos, el AA y el AdA participan en la LPO al formar cadenas de acilo, convirtiéndose en sustratos clave que desencadenan la ferroptosis. En la vía enzimática, la lipoxigenasa y la reductasa del citocromo P450 (POR) son enzimas clave que inician la LPO. Las lipoxigenasas de araquidonato (ALOX) participan en la catálisis de los PUFA a través de varios mecanismos, incluida la generación de especies reactivas de oxígeno (ROS), la señalización lipídica, la modificación de la estructura y la función de los complejos lipídico-proteicos y la regulación de los estados redox celulares ([19]). POR proporciona electrones a las enzimas del citocromo P450, activa el oxígeno molecular y lo inserta en la cadena de PUFA, catalizando la reacción de LPO, lo que en última instancia produce hidroperóxidos de fosfolípidos ([20]).
Por el contrario, los ácidos grasos saturados pueden ser desaturados por la estearoil-CoA desaturasa 1, generando así MUFA. Tras la activación por ACSL3, los MUFA se incorporan a los fosfolípidos de la membrana por la O-aciltransferasa de dominio unido a la membrana 1/2, generando así fosfolípidos que contienen MUFA ([21]–[23]). Los lípidos enriquecidos con MUFA son relativamente resistentes a la oxidación, un proceso que contribuye a la conservación de la arquitectura de la membrana y la mitigación de las lesiones oxidativas. Esto da como resultado la atenuación de la ferroptosis a través de la dilución competitiva de los sustratos propensos a la peroxidación. Cabe destacar que la sensibilidad de las células tumorales a la ferroptosis parece estar limitada menos por los niveles totales de PUFA intracelulares que por la eficiencia con la que los PUFA altamente insaturados se dirigen a los grupos de fosfolípidos vulnerables ([24]). En consecuencia, el equilibrio entre los fosfolípidos que contienen PUFA y MUFA dentro de las membranas celulares es un determinante fundamental de la susceptibilidad a la ferroptosis.
Metabolismo del hierro
El metabolismo intracelular del hierro es un proceso dinámico que implica la captación, el transporte, el almacenamiento y la utilización del hierro, y está estrechamente regulado por múltiples moléculas de señalización a varios niveles. El mecanismo central de la captación celular de hierro se basa en el receptor 1 del factor de transferencia (TFR1), que media el transporte transmembrana de los complejos de hierro férrico unido al factor de transferencia a través de la endocitosis ([25]). El factor de transferencia garantiza la estabilidad del estado de oxidación Fe3+ durante el transporte a la célula, evitando el desplazamiento de iones. Tras la internalización endocítica del complejo receptor del factor de transferencia, el proceso de acidificación endosomal promueve la disociación de Fe3+, que se reduce posteriormente a Fe2+ por el antígeno epitelial de seis membranas del próstata 3, que luego canaliza el Fe2+ hacia el grupo de hierro lábil (LIP), facilitando así el apoyo al metabolismo celular. El tráfico y el almacenamiento del Fe2+ citosólico son procesos complejos que implican varias vías, incluida la exportación de los endosomas a través del transportador de metales divalentes 1 (DMT1), la secuestro dentro de la ferritina y la redistribución intercelular a través de los cuerpos multivesiculares y los exosomas ([26]). DMT1 entrega Fe2+ en el citoplasma, expandiendo directamente el LIP y contribuyendo a la homeostasis del hierro intracelular. La inhibición farmacológica de DMT1 o la interrupción de la biogénesis de los cuerpos multivesiculares y los exosomas pueden provocar la acumulación de hierro al restringir la eflusión de hierro ([27],[28]). La ferroportina 1 (FPN1) es el único exportador de hierro conocido en las células de los mamíferos y está sujeta a un control estricto por la hepcidina. En condiciones de abundancia de hierro, la hepcidina derivada de los hepatocitos se une a FPN1 y provoca su internalización y degradación, bloqueando la liberación de hierro para preservar el equilibrio sistémico y celular del hierro ([29]). El almacenamiento de hierro está regulado por la ferritina, un heteropolímero compuesto por ferritina pesada (FTH1) y cadenas ligeras. El coactivador del receptor nuclear 4 (NCOA4) funciona como un receptor de carga selectivo para la ferritinafagia, dirigiendo la ferritina a los autofagosomas para la posterior degradación lisosomal, lo que resulta en la liberación de hierro redox-activo ([30]). Como indicaron Liu et al ([31]), la activación del eje NCOA4-FTH1 inicia la ferritinafagia y promueve la ferroptosis en el CRC. El Fe2+ en el LIP cataliza la generación de radicales hidroxilo y otros ROS a través de la reacción de Fenton. La acumulación excesiva desencadena una reacción en cadena de LPO, lo que en última instancia conduce al daño celular o a la ferroptosis. Por lo tanto, la regulación del transporte transmembrana de iones de hierro es una estrategia central para mantener la homeostasis del LIP.
Más allá del citosol, las mitocondrias constituyen una importante fuente de especies reactivas del oxígeno (ERO) y representan un nodo central para la utilización del hierro. El manejo del hierro está relacionado con la actividad de la cadena de transporte de electrones y la homeostasis redox en la ferroptosis. El metabolismo del hierro mitocondrial se basa en una transferencia altamente regulada de hierro a través de las membranas mitocondriales externa e interna. En la membrana externa, el canal aniónico dependiente del voltaje permite el intercambio de hierro y otros metabolitos entre el citoplasma y el espacio intermembrana. El proceso de importación a través de la membrana interna está mediado predominantemente por los miembros 37 y 28 de la familia de transportadores de solutos 25, que funcionan como importadores de hierro mitocondrial dedicados para regular la disponibilidad de hierro en la matriz ([32], [33]). Tras su entrega a la matriz, el hierro se utiliza predominantemente como sustrato para la biosíntesis de grupos hierro-azufre (Fe-S). Este proceso se basa en el sistema de grupos hierro-azufre (ISC) mitocondrial, que sirve como el centro neurálgico para la síntesis de grupos Fe-S, coordinando tanto el ensamblaje de los grupos como el transporte transmembrana. La cisteína desulfurasa 1 (NFS1), una enzima de biosíntesis de grupos Fe-S, regula el ensamblaje del ISC. La disminución de la expresión de NFS1 dificulta el ensamblaje del ISC, lo que conduce a una respuesta de privación de hierro, sobrecarga de hierro intracelular, acumulación de ERO y, en última instancia, a la ferroptosis ([34]). La ferritina mitocondrial, como proteína de almacenamiento de hierro en las mitocondrias, convierte el Fe2+ libre en una forma estable a través de su actividad de oxidasa férrica, previniendo el estrés oxidativo inducido por el hierro, así como el daño a las mitocondrias y las células ([35]). Además, el transportador de hierro mitocondrial, miembro 7 de la subfamilia de unión a ATP de la familia de proteínas de transporte ABC, ayuda a transportar los grupos Fe-S desde las mitocondrias hasta el citoplasma, contribuyendo así a la regulación de la transferencia de hierro y su utilización dentro de las mitocondrias ([36]). Por lo tanto, las mitocondrias desempeñan un papel central en la homeostasis del hierro celular. La interrupción selectiva del metabolismo del hierro mitocondrial puede inducir selectivamente la ferroptosis celular, proporcionando nuevas estrategias de intervención para el tratamiento de enfermedades.
Sistema antioxidante en la ferroptosis
Vía dependiente de GPX4
Para mitigar el estrés oxidativo que impulsa la ferroptosis, los organismos emplean estrategias de defensa antioxidantes. GPX4 es un supresor crucial de la ferroptosis en diversos tipos de células y tejidos. El GSH se ha identificado como un metabolito redox central dentro de esta red. En el contexto de la ferroptosis, GPX4 utiliza el GSH como sustrato para la reducción de hidroperóxidos de fosfolípidos y colesterol, con la posterior conversión de los hidroperóxidos en sus correspondientes alcoholes. Simultáneamente, el GSH se oxida a glutatión disulfuro (GSSG). Al limitar la acumulación de lípidos que contienen PUFA peroxidizados, esta reacción bioquímica preserva la integridad de la bicapa de la membrana y detiene la cascada de LPO auto-propagante, previniendo así la muerte ferroptótica ([37]). De acuerdo con este mecanismo, RAS-selective lethal 3 (RSL3), un inductor arquetípico de la ferroptosis, modifica covalentemente el residuo de selenocisteína catalítica (Sec46) de GPX4, desactivando su actividad peroxidasa y precipitando la ferroptosis ([38]).
El eje Xc−/GSH/GPX4 forma una vía de defensa antioxidante central que bloquea eficazmente la ferroptosis impulsada por la LPO al mantener la homeostasis redox. El sistema Xc− consta del miembro 11 de la familia de transportadores de solutos 7 (SLC7A11) y SLC3A2, también conocido como la subunidad de cadena ligera xCT y la proteína asociada de cadena pesada CD98. El sistema Xc− es un antiporter independiente del sodio que cataliza el intercambio de equilibrio 1:1 de cisteína extracelular por glutamato intracelular (Glu). Tras la importación, la cisteína se reduce rápidamente a cisteína (Cys), que proporciona el sustrato limitante de la velocidad para la biosíntesis de GSH ([39]). La inhibición del sistema Xc− agota las reservas intracelulares de GSH, reduce la capacidad antioxidante de la célula y, en última instancia, desencadena la ruptura de la membrana y la ferroptosis. Erastin, un inductor reductor de la ferroptosis, promueve la acumulación de ERO lipídicos y desencadena el daño oxidativo y la ferroptosis al unirse a SLC7A11, inhibiendo la captación de Cys2, interrumpiendo la síntesis de GSH y suprimiendo la actividad enzimática de GPX4 ([40]). En particular, erastin inhibe el sistema Xc−, agotando progresivamente las reservas de GSH y promoviendo la acumulación de ERO lipídicos y ERO mitocondriales, lo que en última instancia conduce a la ferroptosis. Por el contrario, RSL3 inhibe el sitio activo de GPX4, suprimiendo rápidamente su capacidad para reducir los hidroperóxidos de fosfolípidos, lo que conduce a una rápida acumulación de ERO mitocondriales y, en última instancia, resulta en la ferroptosis ([41]). Por lo tanto, ambos inductores inactivan directa o indirectamente la función de GPX4, lo que destaca su papel regulador en la vía de la ferroptosis como un inductor clásico de la ferroptosis. Además, GPX4 es una selenoproteína con un centro catalítico que contiene selenocisteína, y su actividad depende de la biodisponibilidad del selenio. La adición de selenio a las células o su administración a los animales puede inhibir la ferroptosis ([42]). Por lo tanto, el selenio puede regular los niveles de expresión de GPX4 para controlar dinámicamente la sensibilidad celular a la ferroptosis. Además de GPX4, otras selenoproteínas (como la sintetasa de selenofosfato 2 y el selenofosfato) desempeñan un papel en la ferroptosis al eliminar los radicales libres o reducir el estrés oxidativo mitocondrial ([42]). En resumen, la focalización del eje Xc−-GSH-GPX4 puede inducir la ferroptosis al inhibir ya sea el sistema Xc− o GPX4. Esta estrategia dual proporciona un nuevo enfoque para el tratamiento de las enfermedades relacionadas con la ferroptosis.
Vía dependiente de GPX4
Para mitigar el estrés oxidativo que impulsa la ferroptosis, los organismos emplean estrategias de defensa antioxidantes. GPX4 es un supresor crucial de la ferroptosis en diversos tipos de células y tejidos. El GSH se ha identificado como un metabolito redox central dentro de esta red. En el contexto de la ferroptosis, GPX4 utiliza el GSH como sustrato para la reducción de hidroperóxidos de fosfolípidos y colesterol, con la posterior conversión de los hidroperóxidos en sus correspondientes alcoholes. Simultáneamente, el GSH se oxida a glutatión disulfuro (GSSG). Al limitar la acumulación de lípidos que contienen PUFA peroxidizados, esta reacción bioquímica preserva la integridad de la bicapa de la membrana y detiene la cascada de LPO auto-propagante, previniendo así la muerte ferroptótica ([37]). De acuerdo con este mecanismo, RAS-selective lethal 3 (RSL3), un inductor arquetípico de la ferroptosis, modifica covalentemente el residuo de selenocisteína catalítica (Sec46) de GPX4, desactivando su actividad peroxidasa y precipitando la ferroptosis ([38]).
El eje Xc−/GSH/GPX4 forma una vía de defensa antioxidante central que bloquea eficazmente la ferroptosis impulsada por la LPO al mantener la homeostasis redox. El sistema Xc− consta del miembro 11 de la familia de transportadores de solutos 7 (SLC7A11) y SLC3A2, también conocido como la subunidad de cadena ligera xCT y la proteína asociada de cadena pesada CD98. El sistema Xc− es un antiporter independiente del sodio que cataliza el intercambio de equilibrio 1:1 de cisteína extracelular por glutamato intracelular (Glu). Tras la importación, la cisteína se reduce rápidamente a cisteína (Cys), que proporciona el sustrato limitante de la velocidad para la biosíntesis de GSH ([39]). La inhibición del sistema Xc− agota las reservas intracelulares de GSH, reduce la capacidad antioxidante de la célula y, en última instancia, desencadena la ruptura de la membrana y la ferroptosis. Erastin, un inductor reductor de la ferroptosis, promueve la acumulación de ERO lipídicos y desencadena el daño oxidativo y la ferroptosis al unirse a SLC7A11, inhibiendo la captación de Cys2, interrumpiendo la síntesis de GSH y suprimiendo la actividad enzimática de GPX4 ([40]). En particular, erastin inhibe el sistema Xc−, agotando progresivamente las reservas de GSH y promoviendo la acumulación de ERO lipídicos y ERO mitocondriales, lo que en última instancia conduce a la ferroptosis. Por el contrario, RSL3 inhibe el sitio activo de GPX4, suprimiendo rápidamente su capacidad para reducir los hidroperóxidos de fosfolípidos, lo que conduce a una rápida acumulación de ERO mitocondriales y, en última instancia, resulta en la ferroptosis ([41]). Por lo tanto, ambos inductores inactivan directa o indirectamente la función de GPX4, lo que destaca su papel regulador en la vía de la ferroptosis como un inductor clásico de la ferroptosis. Además, GPX4 es una selenoproteína con un centro catalítico que contiene selenocisteína, y su actividad depende de la biodisponibilidad del selenio. La adición de selenio a las células o su administración a los animales puede inhibir la ferroptosis ([42]). Por lo tanto, el selenio puede regular los niveles de expresión de GPX4 para controlar dinámicamente la sensibilidad celular a la ferroptosis. Además de GPX4, otras selenoproteínas (como la sintetasa de selenofosfato 2 y el selenofosfato) desempeñan un papel en la ferroptosis al eliminar los radicales libres o reducir el estrés oxidativo mitocondrial ([42]). En resumen, la focalización del eje Xc−-GSH-GPX4 puede inducir la ferroptosis al inhibir ya sea el sistema Xc− o GPX4. Esta estrategia dual proporciona un nuevo enfoque para el tratamiento de las enfermedades relacionadas con la ferroptosis.
Vía independiente de GPX4
GPX4 es un regulador fundamental de la ferroptosis, protegiendo la integridad de la membrana al reducir los hidroperóxidos de fosfolípidos y, en consecuencia, limitando la acumulación de lípidos peroxidados. De manera similar, varios módulos de defensa independientes de GPX4 también restringen la señalización de la ferroptosis, lo que incluye el eje de la proteína supresora de la ferroptosis 1 (FSP1) y la coenzima Q10 (CoQ10; ubiquinona), la vía de la dihidroorotato deshidrogenasa (DHODH)-CoQ10 y el sistema de la guanosina trifosfato ciclohidrolasa 1 (GCH1) y la tetrahidrobiopterina (BH4). En esencia, estos programas actúan para impedir la propagación de los radicales lipídicos y la progresión de la cascada de LPO, retrasando o previniendo así el colapso ferroptótico. FSP1, que reside dentro de las gotas de lípidos (LD) y la membrana plasmática, funciona como una oxidorreductasa dependiente de NAD(P)H que cataliza la reducción de CoQ10 a su forma oxidada, CoQ10H2, también conocida como ubiquinol ([43]), que funciona como un antioxidante lipofílico que atrapa radicales, ejerciendo un impacto directo de eliminación sobre los radicales lipídicos y terminando eficazmente los procesos de peroxidación de cadena.
Además, mejora la función antioxidante al reducir el α-tocoferol, previniendo indirectamente la ferroptosis. En la membrana celular, la aldehído deshidrogenasa 7A1 genera NADH, que apoya la actividad antioxidante de FSP1. También reduce el daño a la membrana al consumir aldehídos dañinos como el 4-hidroxinoneno (4-HNE) y el malondialdehído ([44]). Además, FSP1 participa en la reducción de la vitamina K y media en la reparación de la membrana dependiente del complejo de clasificación endosomal requerido para el transporte-III para inhibir la ferroptosis ([45]). De manera similar a la estrategia de FSP1 de eliminar los radicales lipídicos, la DHODH en las mitocondrias también reduce el CoQ10 a ubiquinol, inhibiendo la ferroptosis ([46]). La proteína de transferencia de lípidos relacionada con StAR 7 facilita una conexión mecanicista entre los programas antioxidantes FSP1-CoQ10 y DHODH-CoQ10 al actuar como un transbordador de CoQ10 entre las mitocondrias y la membrana plasmática, extendiendo la protección basada en la ubiquinona más allá del orgánulo ([47]). De manera similar, la guanosina trifosfato GCH1 cataliza el paso fundamental en la biosíntesis de BH4. BH4 funciona como un antioxidante que atrapa radicales que suprime los radicales peroxilo lipídicos y la LPO. También desempeña un papel esencial como cofactor para las sintasas de óxido nítrico, formando un módulo de defensa de la ferroptosis independiente de GPX4 ([48]). A través de sus acciones en el control de las ERO y la protección de la membrana contra la autooxidación, el eje GCH1-BH4 ofrece resistencia al estrés ferroptótico; sin embargo, el bloqueo genético o farmacológico de GCH1 agota BH4, aumenta la acumulación de peróxidos y precipita la ferroptosis ([49]). En conjunto, el cuerpo humano alberga múltiples redes de defensa antioxidantes que atenúan el estrés oxidativo dependiente del hierro a través de mecanismos sinérgicos, manteniendo así la homeostasis celular.
Ferroptosis en el desarrollo y la regulación tumoral
Una amplia gama de estímulos asociados al tumor y vías de señalización contribuyen al desarrollo tumoral y a la proliferación de las células cancerosas mediante la regulación de la ferroptosis, ya sea a través de su activación o supresión. Estos hallazgos sitúan a la ferroptosis en la vanguardia de la fisiopatología del cáncer. A continuación, se describen los principales factores reguladores y las vías de señalización que gobiernan la ferroptosis en el cáncer.
p53
p53 es un supresor tumoral fundamental que orquesta la detención del ciclo celular, la reparación del ADN y la homeostasis metabólica, constituyendo una barrera intrínseca primordial frente a la transformación maligna. La evidencia disponible también apunta a que p53 es un regulador dependiente del contexto de la ferroptosis, con funciones tanto pro-ferrotóticas como anti-ferrotóticas ([50]). Desde una perspectiva mecanicista, p53 es capaz de reprimir la transcripción de SLC7A11, limitando la captación de cisteína y, en consecuencia, restringiendo la biosíntesis de GSH y la amortiguación redox. p53 puede promover la vulnerabilidad a la ferroptosis al permitir la actividad de ALOX12, impulsando así la LPO dependiente de ALOX12 y aumentando la sensibilidad de las células tumorales a la ferroptosis ([51],[52]). En apoyo de este eje, se ha observado que el factor de replicación del ADN GINS4 antagoniza la acetilación de p53, lo que conduce a una reducción de la estabilidad de p53 y a un aumento de la expresión de SLC7A11 ([53]). A su vez, se ha demostrado que esto disminuye la ferroptosis en las células cancerosas. Más allá de su regulación del sistema Xc−, p53 también induce la expresión de la espermidina/espermina N1-acetiltransferasa 1 (SAT1), una enzima limitante en el catabolismo de las poliaminas, lo que apoya aún más la relación entre la señalización de p53 y las vías metabólicas implicadas en la ferroptosis. En varios tumores, p53 promueve la ferroptosis, y los inhibidores de ALOX15 pueden bloquear la ferroptosis mediada por SAT1 ([54]). Cabe destacar que p53 también influye indirectamente en la ferroptosis al regular los genes diana metabólicos, como la glutaminasa 2, la prostaglandina-endoperóxido sintasa 2 y la ferredoxina reductasa ([55]). Sin embargo, en determinadas condiciones de estrés, p53 exhibe un efecto inhibidor sobre la ferroptosis.
A modo de ilustración, se ha comprobado que p53 induce a nivel transcripcional el inhibidor de la quinasa dependiente de ciclinas 1A, lo que retrasa la deficiencia de GSH en condiciones de limitación de cisteína y, al mismo tiempo, disminuye la sensibilidad a la ferroptosis de las células de cáncer de pulmón ([56]). En el CRC, también se ha demostrado que p53 impide la ferroptosis al atenuar la actividad de la dipeptidil peptidasa-4 (DPP4) y disminuir la interacción DPP4-NADPH oxidasa 1 ([57]). En resumen, estos hallazgos ponen de manifiesto la naturaleza dependiente del contexto del control de p53 sobre la ferroptosis y resaltan la necesidad de una modificación meticulosa y específica del tumor de la señalización p53-ferroptosis en el desarrollo de terapias anticancerígenas basadas en la ferroptosis.
Factor nuclear E2 relacionado 2 (Nrf2)
Inicialmente, se reconoció a Nrf2 como un componente crucial en el proceso de las respuestas antioxidantes celulares. Investigaciones posteriores han revelado la función vital de Nrf2 en la regulación del metabolismo del hierro y el sistema de defensa antioxidante, contrarrestando así la ferroptosis ([58]). Nrf2 regula el metabolismo del hierro al activar los genes diana descendentes implicados en el metabolismo del hierro, como la ferritina, FPN1 y la ferroquelatasa, lo que reduce posteriormente los niveles de hierro libre en el LIP e inhibe la aparición de la ferroptosis ([59]). La hemo oxigenasa 1 (HO-1), una enzima inducible dependiente de Nrf2, protege a las células tumorales de la ferroptosis al aliviar el estrés oxidativo. Sin embargo, el hierro libre producido por HO-1 puede aumentar la sensibilidad de las células a la ferroptosis, y este efecto dual depende del equilibrio dinámico entre el estrés oxidativo y la ferroptosis ([60]). En el sistema antioxidante, la activación de Nrf2 desencadena la transcripción de una serie de genes diana descendentes. Estos genes codifican enzimas como SLC7A11, la subunidad catalítica de la glutamato-cisteína ligasa y su subunidad reguladora GCLM, que juntas regulan la síntesis y el metabolismo del GSH. Estas proteínas facilitan la entrada de Cys en la célula, y el GSH resultante mantiene la homeostasis redox celular, lo que permite a la célula mantener la actividad de GPX4 e inhibir la ferroptosis ([61]).
La actividad de Nrf2 está estrictamente regulada por la proteína asociada a KECH de tipo Kelch 1 (KEAP1). En condiciones normales, KEAP1 se une a NRF2, inhibiendo su translocación nuclear y promoviendo su ubiquitinación y degradación, lo que limita la actividad de Nrf2 ([62]). La unión y disociación de estas dos proteínas regulan la estabilidad de Nrf2, lo que influye en el equilibrio redox celular. Cabe destacar que la proteína transmembrana 160, la proteína de dedo en anillo 217 y la catepsina S interactúan con KEAP1, promoviendo su ubiquitinación y degradación proteasómica ([63]–[65]). Por otro lado, DPP9 compite con NRF2 y puede unirse a KEAP1 de forma no enzimática ([66]). Estos distintos mecanismos de interferencia interrumpen la unión normal del complejo KEAP1-NRF2, manteniendo la estabilidad de Nrf2 y activando sus respuestas antioxidantes descendentes, inhibiendo así la ferroptosis en las células tumorales. Además, la metilación de KEAP1 mediada por la proteína arginina metiltransferasa 5 mejora su estabilidad, lo que conduce a una regulación negativa de la actividad de Nrf2 ([67]). Por lo tanto, explorar cómo Nrf2 regula selectivamente genes diana específicos para prevenir la ferroptosis es crucial para desarrollar nuevas terapias y estrategias de prevención del cáncer basadas en los mecanismos de la ferroptosis.
Autofagia
La autofagia actúa como un mediador de la ferroptosis e interactúa con diversas formas de autofagia, incluyendo la ferritinafagia, la lipofagia, la mitofagia, la autofagia circadiana y la autofagia mediada por chaperonas (CMA). Estos tipos de autofagia influyen en el metabolismo celular del hierro, el metabolismo de los lípidos y el sistema redox. La ferritinafagia es un proceso de autofagia selectiva mediado por NCOA4. Después de formar un complejo con la ferritina, NCOA4 se transporta al lisosoma para su degradación, lo que aumenta el nivel de hierro libre dentro de la célula ([68]). Estudios previos han demostrado que la quinasa ataxia telangiectasia mutada fosforila NCOA4 y disminuye la expresión de HO-1. Ambos mecanismos mejoran la interacción entre NCOA4 y la ferritina, lo que induce la ferroptosis en las células tumorales ([69],[70]). Por otro lado, las E3 ubiquitina ligasas Deltex 2 y la proteína asociada a la quinasa de la fase S 2 promueven la degradación de NCOA4 a través de la ubiquitinación, inhibiendo así la ferritinafagia y su ferroptosis asociada ([71],[72]).
La lipofagia reduce las reservas de lípidos intracelulares al degradar los LD, lo que aumenta la sensibilidad de las células a la ferroptosis. La proteína relacionada con Ras 7a, un miembro de la familia de oncogenes RAS, es un factor clave que relaciona la lipofagia con la ferroptosis. Reconoce y degrada específicamente los LD, promoviendo la ferroptosis en las células tumorales ([73]). Por el contrario, el gen diana de p53, la proteína de transferencia de fosfolípidos, promueve la formación de LD e inhibe la ferroptosis dependiente de la lipofagia ([74]). Cabe destacar que la autofagia circadiana promueve aún más la ferroptosis al inhibir el almacenamiento de lípidos. Este proceso está mediado por el receptor de carga autofágica, la sequestrosoma-1, que degrada el análogo de ARNT cerebral y muscular 1 (BMAL1) ([75]). El factor asociado a DDB1 y CUL4-7 estabiliza BMAL1 mediante la desubiquitinación, previniendo su degradación e inhibiendo así la autofagia circadiana ([76]).
La mitofagia inhibe la ferroptosis al eliminar las mitocondrias dañadas o en exceso, lo que reduce la producción de ROS. Este proceso también ayuda a mantener la estabilidad de la red mitocondrial ([77]). La LPO induce el estrés del retículo endoplásmico, lo que activa ATF4, que aumenta la expresión de la E3 ubiquitina ligasa Parkin, iniciando el transporte de las mitocondrias dañadas a los autofagosomas, inhibiendo así eficazmente la ferroptosis asociada a las mitocondrias ([78]). GPX4 interactúa con la proteína chaperona de choque térmico 70 (HSC70) y la proteína de membrana lisosomal tipo 2A (LAMP2A), promoviendo la degradación de GPX4 en el lisosoma a través de la vía CMA, lo que finalmente induce la ferroptosis ([79]). Cabe destacar que se ha comprobado que HSP90 mejora la estabilidad de LAMP2A, lo que promueve la degradación de GPX4 y la ferroptosis ([80]). Por otro lado, la prostaglandina E sintasa 3 (también conocida como p23) compite con HSC70 por la unión, mientras que la creatina quinasa B fosforila GPX4, lo que impide su interacción con HSC70. Ambos mecanismos estabilizan los niveles de proteína GPX4, inhibiendo así la ferroptosis ([81],[82]). Por lo tanto, una mayor investigación sobre la compleja interacción entre la ferroptosis y la autofagia proporcionará nuevas estrategias de intervención para el tratamiento del cáncer (Fig. 2).
Nrf2 se reconoció inicialmente como un componente crucial en el proceso de las respuestas antioxidantes celulares. Investigaciones posteriores han revelado la función vital de Nrf2 en la regulación del metabolismo del hierro y el sistema de defensa antioxidante, contrarrestando así la ferroptosis ([58]). Nrf2 regula el metabolismo del hierro al activar los genes diana descendentes implicados en el metabolismo del hierro, como la ferritina, FPN1 y la ferroquelatasa, lo que reduce posteriormente los niveles de hierro libre en el LIP e inhibe la aparición de la ferroptosis ([59]). La hemo oxigenasa 1 (HO-1), una enzima inducible dependiente de Nrf2, protege a las células tumorales de la ferroptosis al aliviar el estrés oxidativo. Sin embargo, el hierro libre producido por la HO-1 puede aumentar la sensibilidad de la célula a la ferroptosis, y este efecto dual depende del equilibrio dinámico entre el estrés oxidativo y la ferroptosis ([60]). En el sistema antioxidante, la activación de Nrf2 desencadena la transcripción de una serie de genes diana descendentes. Estos genes codifican enzimas como SLC7A11, la subunidad catalítica de la glutamato-cisteína ligasa y su subunidad reguladora GCLM, que juntas regulan la síntesis y el metabolismo del GSH. Estas proteínas facilitan la entrada de Cys en la célula, y el GSH resultante mantiene la homeostasis redox celular, lo que permite a la célula mantener la actividad de GPX4 e inhibir la ferroptosis ([61]).
La actividad de Nrf2 está estrictamente regulada por la proteína asociada a Kelch-like ECH 1 (KEAP1). En condiciones normales, KEAP1 se une a NRF2, inhibiendo su translocación nuclear y promoviendo su ubiquitinación y degradación, limitando así la actividad de Nrf2 ([62]). La unión y disociación de estas dos proteínas regulan la estabilidad de Nrf2, influyendo así en el equilibrio redox celular. En particular, la proteína transmembrana 160, la proteína de dedo en anillo 217 y la catepsina S interactúan con KEAP1, promoviendo su ubiquitinación y degradación proteasómica ([63]–[65]). Por otro lado, DPP9 compite con NRF2 y puede unirse a KEAP1 de forma no enzimática ([66]). Estos distintos mecanismos de interferencia interrumpen la unión normal del complejo KEAP1-NRF2, manteniendo la estabilidad de Nrf2 y activando sus respuestas antioxidantes descendentes, inhibiendo así la ferroptosis en las células tumorales. Además, la metilación de KEAP1 mediada por la proteína arginina metiltransferasa 5 mejora su estabilidad, lo que conduce a una regulación negativa de la actividad de Nrf2 ([67]). Por lo tanto, explorar cómo Nrf2 regula selectivamente genes diana específicos para prevenir la ferroptosis es crucial para desarrollar nuevas terapias contra el cáncer y estrategias de prevención basadas en los mecanismos de la ferroptosis.
Autofagia
La autofagia actúa como un mediador de la ferroptosis e interactúa con varias formas de autofagia, incluyendo la ferritinafagia, la lipofagia, la mitofagia, la autofagia circadiana y la autofagia mediada por chaperonas (CMA). Estos tipos de autofagia influyen en el metabolismo del hierro celular, el metabolismo de los lípidos y el sistema redox. La ferritinafagia es un proceso de autofagia selectiva mediado por NCOA4. Después de formar un complejo con la ferritina, NCOA4 se transporta al lisosoma para su degradación, lo que aumenta el nivel de hierro libre dentro de la célula ([68]). Estudios previos han demostrado que la quinasa ataxia telangiectasia mutada fosforila NCOA4 y disminuye la expresión de HO-1. Ambos mecanismos mejoran la interacción entre NCOA4 y la ferritina, induciendo así la ferroptosis en las células tumorales ([69],[70]). Por otro lado, las E3 ubiquitina ligasas Deltex 2 y la proteína asociada a la quinasa de la fase S 2 promueven la degradación de NCOA4 a través de la ubiquitinación, inhibiendo así la ferritinafagia y su ferroptosis asociada ([71],[72]).
La lipofagia reduce las reservas de lípidos intracelulares al degradar los LD, aumentando así la sensibilidad de las células a la ferroptosis. La proteína relacionada con Ras 7a, un miembro de la familia de oncogenes RAS, es un factor clave que relaciona la lipofagia con la ferroptosis. Reconoce y degrada específicamente los LD, promoviendo la ferroptosis en las células tumorales ([73]). Por el contrario, el gen diana de p53, la proteína de transferencia de fosfolípidos, promueve la formación de LD e inhibe la ferroptosis dependiente de la lipofagia ([74]). Cabe destacar que la autofagia circadiana promueve aún más la ferroptosis al inhibir el almacenamiento de lípidos. Este proceso está mediado por el receptor de carga autofágica sequestosoma-1, que degrada el análogo de ARNT cerebral y muscular 1 (BMAL1) ([75]). El factor asociado a DDB1 y CUL4-7 estabiliza BMAL1 a través de la desubiquitinación, previniendo su degradación e inhibiendo así la autofagia circadiana ([76]).
La mitofagia inhibe la ferroptosis al eliminar las mitocondrias dañadas o en exceso, reduciendo así la producción de ROS. Este proceso también ayuda a mantener la estabilidad de la red mitocondrial ([77]). El estrés del retículo endoplásmico inducido por LPO activa ATF4, que aumenta la expresión de la E3 ubiquitina ligasa Parkin, iniciando el transporte de las mitocondrias dañadas a los autofagosomas, inhibiendo así eficazmente la ferroptosis asociada a las mitocondrias ([78]). GPX4 interactúa con la proteína chaperona de choque térmico 70 (HSC70) y la proteína de membrana lisosomal tipo 2A (LAMP2A), promoviendo la degradación de GPX4 en el lisosoma a través de la vía CMA, induciendo en última instancia la ferroptosis ([79]). En particular, se ha descubierto que HSP90 mejora la estabilidad de LAMP2A, promoviendo así la degradación de GPX4 y la ferroptosis ([80]). Por otro lado, la prostaglandina E sintasa 3 (también conocida como p23) compite con HSC70 por la unión, mientras que la creatina quinasa B fosforila GPX4, previniendo así su interacción con HSC70. Ambos mecanismos estabilizan los niveles de proteína GPX4, inhibiendo así la ferroptosis ([81],[82]). Por lo tanto, una mayor investigación sobre la compleja interacción entre la ferroptosis y la autofagia proporcionará nuevas estrategias de intervención para el tratamiento del cáncer (Fig. 2).
Papel de la ferroptosis en el TME
El TME comprende células neoplásicas, además de elementos estromales e inmunitarios compartimentados, cuyas interacciones dinámicas dan forma al crecimiento tumoral, la diseminación metastásica y la sensibilidad terapéutica de manera coordinada. Dentro de este sistema biológico, la señalización intercelular recíproca es un factor importante en la evolución de los tumores, y es cada vez más evidente que la ferroptosis está firmemente incorporada en estos circuitos bidireccionales. Las células no malignas, en particular las poblaciones inmunitarias, pueden influir en la susceptibilidad de las células cancerosas a la ferroptosis a través de la secreción de citocinas, metabolitos y mediadores lipídicos. Por el contrario, las células cancerosas ferroptóticas secretan señales que pueden reprogramar las células estromales e inmunitarias vecinas, aumentando o disminuyendo la inmunidad antitumoral ([83]). En particular, los factores de riesgo y el estrés asociados al TME tienen el potencial de inducir la ferroptosis dentro de las propias células inmunitarias, comprometiendo la capacidad inmunorreguladora y favoreciendo la progresión tumoral. Es imperativo analizar estas redes de interacción centradas en la ferroptosis entre las células tumorales y no tumorales para obtener información mecanicista y desarrollar terapias racionales que exploten la ferroptosis en el cáncer.
Células T CD8+
Las células T CD8+ dependen principalmente de la secreción de interferones (IFN) y gránulos citotóxicos para eliminar las células infectadas o tumorigénicas. Se descubrió que la secreción de IFN-γ promueve la ferroptosis a través de al menos dos mecanismos complementarios: Primero, IFN-γ ejerce un efecto supresor sobre la expresión de las subunidades del sistema Xc−, SLC3A2 y SLC7A11, restringiendo así la importación de cisteína y agotando el GSH intracelular. Estos efectos sensibilizan posteriormente a las células tumorales a la muerte celular impulsada por LPO. En segundo lugar, en presencia de AA y ácidos grasos relacionados, IFN-γ aumenta la expresión de ACSL4, remodelando la composición lipídica de las células tumorales al facilitar la incorporación de AA en fosfolípidos que contienen cadenas de acilo C16 o C18, lo que a su vez aumenta el acúmulo de sustratos propensos a la peroxidación y, en última instancia, precipita la ferroptosis ([84],[85]). Estudios recientes indican que, bajo el tratamiento combinado de IFN-γ y AA, un pequeño subconjunto de células tumorales resistentes utiliza la proteína interactuante con VPS33B como un factor regulador para exportar ACSL4 a través de exosomas, evitando así la ferroptosis ([86]). Además, el efecto sinérgico de AA e IFN-κ activa la vía de señalización del factor de transcripción STAT1, aumentando así la expresión de ACSL4 en las células tumorales y aumentando en última instancia su susceptibilidad a la ferroptosis ([87]). Las células T CD8+ no solo inician la ferroptosis en las células tumorales, sino que también están moduladas por los programas de ferroptosis dentro del tumor, estableciendo así un circuito regulador bidireccional. A medida que las células tumorales están sujetas a la ferroptosis, liberan patrones moleculares asociados a daños (DAMP), que sirven para promover la maduración y activación de las células dendríticas (DC). Las DC activadas mejoran la función de las células T CD8+, reforzando así la muerte de las células tumorales y estableciendo un ciclo de retroalimentación positiva que amplifica la inmunidad antitumoral ([88]).
La ferroptosis exhibe dependencia del tipo de célula durante el desarrollo tumoral. Inducir la ferroptosis en las células tumorales inhibe eficazmente el crecimiento tumoral; sin embargo, la ferroptosis en las células T CD8+ reduce significativamente su actividad citotóxica, lo que podría promover indirectamente la progresión tumoral. La acumulación de lípidos es una alteración metabólica común en el TME, estrechamente relacionada con la supresión inmunitaria ([89]). Dentro del TME, el colesterol elevado puede conducir a la regulación al alza de CD36 en las células T CD8+, lo que resulta en una mayor captación de ácidos grasos y una mayor susceptibilidad a la ferroptosis. Se ha observado que esta susceptibilidad impulsada por los lípidos atenúa la producción de citocinas citotóxicas y compromete la actividad antitumoral ([90]). Se ha observado que la enfermedad de células falciformes induce cambios en la arquitectura de la cromatina tridimensional de las células T CD8+, reprimiendo eficazmente el gen asociado a la ferroptosis SLC7A11. Las reducciones en los niveles de sulfuro de hidrógeno impiden concomitantemente la recuperación de SLC7A11, lo que aumenta el riesgo de ferroptosis ([91]). Li et al ([92]) dilucidaron además que la pérdida del gen de susceptibilidad a la epilepsia, la proteína que contiene el dominio DEPDC5, aumentó la señalización del objetivo de la rapamicina, elevó los ROS intracelulares y condujo a la sensibilización de las células T CD8+ a la muerte ferroptótica. En particular, la suplementación con vitamina E o una dieta baja en hierro restauró la abundancia de células T CD8+ periféricas en ratones deficientes de DEPDC5, mejorando la homeostasis celular y fortaleciendo la inmunidad antitumoral. En conjunto, estos hallazgos subrayan un desafío terapéutico fundamental, a saber, la necesidad de inducir selectivamente la ferroptosis en las células tumorales al tiempo que se preserva la función efectora de las células T CD8+, un requisito previo para la inmunoterapia de precisión.
Macrófagos asociados al tumor (TAM)
Los TAM existen en dos fenotipos: M1 y M2. Los macrófagos M1 secretan principalmente factores proinflamatorios con efectos inmunitarios antitumorales y moléculas que inhiben la angiogénesis, mientras que los macrófagos M2 producen factores que promueven la remodelación de los tejidos y la angiogénesis, facilitando la iniciación y la progresión del tumor ([93]). En el cáncer de mama triple negativo, la citocina TGF-β1 secretada por los TAM estimula la síntesis de GSH en las células malignas, aumentando así su tolerancia a la ferroptosis e induciendo la progresión tumoral ([94]). Además, el direccionamiento de la ferroptosis no solo afecta directamente a las células tumorales, sino que también modula el estado funcional de los TAM, influyendo en la respuesta inmunitaria antitumoral general. Los inductores de la ferroptosis pueden perjudicar la capacidad de los TAM para eliminar las células tumorales ferroptóticas al inducir la peroxidación de lípidos en los TAM, promoviendo así la resistencia tumoral a la terapia basada en la ferroptosis. Aumentar la expresión del receptor tipo Toll 2 en los TAM puede restaurar su función fagocítica, lo que representa una estrategia sinérgica para mejorar la eficacia de la terapia inductora de la ferroptosis ([95]).
En múltiples contextos, los macrófagos de tipo M2 son más propensos a la ferroptosis que sus contrapartes de tipo M1, una discrepancia que puede influir en la polarización de los macrófagos y contribuir a la perpetuación de programas proinflamatorios ([96]). Es importante destacar que, a pesar de los niveles generalmente comparables de LPO junto con la expresión de los reguladores centrales de la ferroptosis en los macrófagos M1 y M2, las células M1 suelen exhibir una alta actividad de la óxido nítrico sintasa inducible (iNOS). Los radicales NO· resultantes pueden neutralizar los radicales derivados de los lípidos y atenuar el daño asociado a la LPO, mientras que la expresión relativamente baja o insignificante de iNOS en los macrófagos M2 los deja menos protegidos y más susceptibles al daño oxidativo de la membrana ([97]). Se ha informado que la inhibición de la apolipoproteína C1 altera las vías metabólicas del hierro y los lípidos, eleva los ROS, activa la señalización de la ferroptosis e induce la repolarización de los macrófagos de un estado M2 a un estado similar a M1. Esto remodela el microambiente inmunitario en el carcinoma hepatocelular y mejora la eficacia de la inmunoterapia ([98]). Además, los cambios en la homeostasis del microambiente tumoral (TME) influyen en el comportamiento de los macrófagos. Por ejemplo, la acidosis a corto plazo (24-72 h) aumenta la expresión de la proteína que contiene el dominio AN1 del dedo de zinc 5, que regula la proteína SLC3A2 mediante ubiquitinación, promoviendo la polarización de los macrófagos del TME hacia el fenotipo M1. Esto mejora su capacidad fagocítica y sus efectos inductores de la ferroptosis en las células del cáncer de mama ([99]). En consecuencia, las estrategias terapéuticas que se dirigen a la ferroptosis en los macrófagos de tipo M2, facilitando así su repolarización hacia un estado M1, tienen el potencial de mejorar la capacidad fagocítica de los macrófagos, mitigar las limitaciones inmunosupresoras dentro del TME y mejorar la eficacia antitumoral.
Células T reguladoras (Tregs)
Las Tregs son un subconjunto de células T CD4+ con propiedades inmunosupresoras, a menudo denominadas los "frenos" del sistema inmunitario. En el TME, las Tregs a menudo se acumulan en exceso y están hiperactivas, inhibiendo la activación y proliferación de las células T efectoras, debilitando la inmunidad antitumoral del organismo y creando un estado inmunosupresor ([100]). La supervivencia y función de las Tregs dependen de la homeostasis del hierro, siendo FTH un regulador clave de la homeostasis del hierro y un supresor de la ferroptosis en las Tregs. FTH participa en el metabolismo del hierro e influye en el estado redox intracelular, manteniendo así la actividad de las enzimas de translocación once-once (TET), que requieren iones de hierro como cofactores esenciales ([101]). El factor de transcripción de la proteína de la caja de horquilla 3 (Foxp3) es un regulador clave de la función de las células Tregs, controlando la expresión de genes específicos que definen su programa supresor. Las enzimas TET regulan la metilación y la transcripción del gen Foxp3, influyendo en la actividad y función transcripcionales de las Tregs, y afectando en última instancia a las respuestas autoinmunes y antitumorales ([102]). Es notable que las Tregs del TME exhiben niveles basales más altos de LPO, lo que indica que la enzima antioxidante GPX4 es crucial para mantener el equilibrio redox lipídico, prevenir la ferroptosis y preservar su actividad supresora ([103]). Cuando GPX4 se elimina específicamente en las Tregs, la LPO se acumula en exceso, induciendo la ferroptosis, particularmente cuando se activan las señales del receptor de células T y los coestimuladores. Estas células también liberan factores proinflamatorios como la interleucina-1β, promoviendo así las respuestas inflamatorias mediadas por las células T helper de tipo 17 y alterando la tolerancia inmunitaria ([104]). Por lo tanto, inducir selectivamente la ferroptosis en las Tregs dentro del TME podría debilitar específicamente su función inmunosupresora, liberando así las células T citotóxicas para atacar el tumor.
Células dendríticas (DCs)
Las DCs se definen como células presentadoras de antígenos designadas que sirven de interfaz entre la inmunidad innata y la adaptativa ([105]). Al capturar antígenos derivados del tumor y presentarlos a las células T, las DCs orquestan las respuestas antitumorales mediadas por las células T. La evidencia emergente indica que la remodelación del metabolismo lipídico durante la ferroptosis tiene la capacidad de comprometer la función de las DCs. El aldehído 4-HNE derivado de la LPO activa el sensor de estrés del retículo endoplásmico, la proteína de unión a la caja X 1, lo que resulta en una acumulación aberrante de lípidos y una alteración de la homeostasis lipídica de las DCs. Funcionalmente, este deterioro de las DCs suprime las respuestas de las células T locales en el TME ([106]). El receptor nuclear activado por el proliferador de peroxisomas γ (PPARγ), un receptor nuclear crucial en el metabolismo lipídico, puede ser activado por el inhibidor de GPX4, RSL3, para inducir la ferroptosis en las DCs. La eliminación específica de PPARγ utilizando métodos genéticos revierte eficazmente la ferroptosis inducida por RSL3, restaurando la maduración de las DCs ([107],[108]). Investigaciones recientes han demostrado que el ligando de muerte programada 1 (PD-L1) se une al ARNm de SLC7A11 para evitar su degradación, manteniendo así la resistencia a la ferroptosis de las DCs y mitigando el daño causado por los inductores de la ferroptosis ([109]). Además, en las enfermedades inflamatorias, Sestrin2 protege a las DCs de la ferroptosis desencadenada por el lipopolisacárido. Sin embargo, sus mecanismos protectores en el contexto tumoral aún requieren una mayor investigación ([110]). Es notable que la ferroptosis en las células tumorales también puede regular la función de las DCs. Li et al ([111]) demostraron que inducir la ferroptosis en las células de carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello desencadenó una cascada endógena de ADN de doble cadena (dsDNA), lo que promueve significativamente la infiltración y maduración de las DCs, mejorando así la supresión del crecimiento tumoral. Por lo tanto, la ferroptosis puede debilitar la actividad antitumoral de las DCs e influir en las respuestas inmunitarias a través de la red de interacción entre las células tumorales y las DCs. Comprender los mecanismos moleculares involucrados y restaurar la funcionalidad de las DCs puede proporcionar nuevas estrategias para mejorar la inmunoterapia tumoral.
Células asesinas naturales (NK)
Las células NK desempeñan un papel en la vigilancia inmunitaria tumoral al liberar gránulos citolíticos que contienen perforina y granzima B, que pueden diferenciar y eliminar las células diana que están transformadas, infectadas o bajo estrés ([112]). Las células NK en el TME sufren ferroptosis, caracterizada por cambios morfológicos, aumento de la expresión de LPO y proteínas relacionadas con el estrés oxidativo, lo que perjudica la función de las células NK ([113]). Investigaciones previas han demostrado que las células NK activan una respuesta integrada al estrés centrada en el factor de transcripción activador 3 (ATF3), que induce la ferroptosis a través de la sobrecarga de hierro mediada por NCOA4 al inhibir Nrf2, reduciendo la supervivencia de las células NK y la eficacia antitumoral en el TME ([114]). Es importante destacar que las células tumorales y sus componentes asociados desempeñan un papel crucial en la regulación de la ferroptosis de las células NK. En el cáncer gástrico, los fibroblastos asociados al cáncer (CAFs) no solo promueven la transferencia de hierro al TME, expandiendo el inestable reservorio de hierro dentro de las células NK, sino que también promueven la ferritinafagia mediada por NCOA4 a través de la proteína similar a la folistatina 1 derivada de los CAFs, lo que finalmente induce la ferroptosis ([115]). Sin embargo, la microbiota en el carcinoma hepatocelular (como B. parabrevis) mejora la lipólisis, generando niveles más altos de acetil-CoA y aumentando la acetilación del receptor huérfano relacionado con RAR C, lo que aumenta la expresión de NEDD4L, que promueve la ubiquitinación de los transportadores de hierro e inhibe la ferroptosis de las células NK ([116]). Los tumores a menudo exhiben heterogeneidad antigénica y evasión inmunitaria, lo que les permite escapar de los efectos citotóxicos de las células inmunitarias. La terapia con células NK con receptor quimérico (CAR-NK) ha ganado cada vez más atención en los últimos años debido a su capacidad para dirigirse tanto a las células cancerosas específicas de antígeno como a las no específicas a través de vías dependientes e independientes de CAR ([117]). La combinación de esta terapia con la ferroptosis no solo induce la ferroptosis al liberar IFN-γ para reducir la expresión de los subunidades del sistema Xc− SLC7A11/SLC3A2, lo que conduce al agotamiento del GSH en las células tumorales, sino que también logra la administración dirigida de los inductores de la ferroptosis a través de los exosomas derivados de las células CAR-NK, lo que muestra potencial en la eliminación de tumores malignos ([118],[119]). Por lo tanto, proteger a las células NK en el TME de la ferroptosis y optimizar la terapia CAR-NK puede inducir de manera más efectiva la ferroptosis en las células tumorales, proporcionando un enfoque importante para expandir las aplicaciones clínicas.
CAFs
Los CAFs, como un componente esencial del TME, regulan la progresión tumoral a través de múltiples mecanismos. Los CAFs influyen en la remodelación de la inmunidad local, facilitando así la evasión inmunitaria y disminuyendo la vigilancia antitumoral ([120]). Investigaciones recientes han posicionado a los CAFs como mediadores clave de la vulnerabilidad a la ferroptosis dentro de los tumores. A modo de ilustración, considere los hallazgos de Zhang et al ([121]), que revelaron que el lactato derivado de los CAFs suprime la ferroptosis en las células de cáncer de mama triple negativo, lo que contribuye a la resistencia al antraciclínico doxorrubicina. Por el contrario, se ha observado que el estado de ferroptosis de las células malignas tiene la capacidad de reprogramar el comportamiento de los CAFs. En casos de tumores gastrointestinales, se ha observado que la inhibición de la ferroptosis posterior a la anoctamina 1 está asociada con un aumento de la liberación del factor de crecimiento transformante-β. Se ha planteado la hipótesis de que esta liberación impulsa la acumulación y activación de los CAFs, lo que a su vez limita la infiltración de células T CD8+ y debilita la inmunidad antitumoral, lo que en última instancia promueve la resistencia a la inmunoterapia ([122]). La comunicación intercelular mediada por exosomas proporciona una capa adicional de control regulatorio: los exosomas derivados de los CAFs enriquecidos en microARN-432-5p reprimen CHAC1, disminuyen la LPO en las células de cáncer de próstata y reducen la ferroptosis, lo que las hace resistentes al docetaxel. Además, la ingeniería de los exosomas derivados de los CAFs puede mejorar la eficiencia de focalización, promoviendo significativamente la ferroptosis y mejorando la eficacia de la quimioterapia ([123],[124]). Por lo tanto, una exploración más profunda de la red reguladora de la ferroptosis entre los CAFs y las células tumorales, y la focalización de este mecanismo, puede proporcionar una nueva vía para superar la resistencia tumoral (Fig. 3 y Tabla I).
Células CD8+ T
Las células CD8+ T dependen principalmente de la secreción de interferones (IFN) y gránulos citotóxicos para eliminar las células infectadas o tumorales. Se descubrió que la secreción de IFN-γ promueve la ferroptosis a través de al menos dos mecanismos complementarios: Primero, IFN-γ ejerce un efecto supresor sobre la expresión de las subunidades del sistema Xc− SLC3A2 y SLC7A11, restringiendo así la importación de cisteína y agotando el GSH intracelular. Estos efectos sensibilizan en consecuencia a las células tumorales a la muerte celular impulsada por la LPO. En segundo lugar, en presencia de AA y ácidos grasos relacionados, IFN-γ aumenta la expresión de ACSL4, remodelando la composición lipídica de las células tumorales al facilitar la incorporación de AA en fosfolípidos que contienen cadenas de acilo C16 o C18, lo que a su vez aumenta el reservorio de sustratos propensos a la peroxidación y, en última instancia, precipita la ferroptosis ([84],[85]). Estudios recientes indican que, bajo el tratamiento combinado de IFN-γ y AA, un pequeño subconjunto de células tumorales resistentes utiliza la proteína que interactúa con VPS33B como un factor regulador para exportar ACSL4 a través de los exosomas, evitando así la ferroptosis ([86]). Además, el efecto sinérgico de AA e IFN-κ activa la vía de señalización del factor de transcripción STAT1, aumentando así la expresión de ACSL4 en las células tumorales y aumentando en última instancia su susceptibilidad a la ferroptosis ([87]). Las células CD8+ T no solo inician la ferroptosis en las células tumorales, sino que también están moduladas por los programas de ferroptosis dentro del tumor, estableciendo así un circuito regulador bidireccional. A medida que las células tumorales están sujetas a la ferroptosis, liberan patrones moleculares asociados al daño (DAMPs) que sirven para promover la maduración y activación de las células dendríticas (DCs). Las DCs activadas mejoran la función de las células CD8+ T, reforzando así la muerte de las células tumorales y estableciendo un ciclo de retroalimentación positiva que amplifica la inmunidad antitumoral ([88]).
La ferroptosis presenta una dependencia del tipo celular durante el desarrollo tumoral. Inducir la ferroptosis en las células tumorales inhibe eficazmente el crecimiento tumoral; sin embargo, la ferroptosis en las células T CD8+ reduce significativamente su actividad citotóxica, lo que podría promover indirectamente la progresión tumoral. La acumulación de lípidos es una alteración metabólica común en el microambiente tumoral (TME), estrechamente relacionada con la supresión inmune ([89]). Dentro del TME, el aumento del colesterol puede provocar una mayor expresión de CD36 en las células T CD8+, lo que resulta en una mayor captación de ácidos grasos y una mayor susceptibilidad a la ferroptosis. Se ha observado que esta susceptibilidad impulsada por los lípidos atenúa la producción de citocinas citotóxicas y compromete la actividad antitumoral ([90]). Se ha observado que la enfermedad de células falciformes induce cambios en la arquitectura tridimensional de la cromatina de las células T CD8+, reprimiendo eficazmente el gen asociado a la ferroptosis SLC7A11. Las reducciones concomitantes en los niveles de sulfuro de hidrógeno dificultan la recuperación de SLC7A11, lo que potencia el riesgo de ferroptosis ([91]). Li et al ([92]) han demostrado además que la pérdida del gen de susceptibilidad a la epilepsia, la proteína que contiene el dominio DEPDC5, aumenta la señalización del objetivo mecanístico de la rapamicina, eleva los niveles de ROS intracelulares y conduce a la sensibilización de las células T CD8+ a la muerte por ferroptosis. Cabe destacar que la suplementación con vitamina E o una dieta baja en hierro restauró la abundancia de células T CD8+ periféricas en ratones deficientes en DEPDC5, mejorando la homeostasis celular y fortaleciendo la inmunidad antitumoral. En conjunto, estos hallazgos subrayan un desafío terapéutico fundamental, a saber, la necesidad de inducir selectivamente la ferroptosis en las células tumorales, al tiempo que se preserva la función efectora de las células T CD8+, un requisito previo para la inmunoterapia de precisión.
Macrófagos asociados al tumor (TAM)
Los TAM existen en dos fenotipos: M1 y M2. Los macrófagos M1 secretan principalmente factores proinflamatorios con efectos inmunitarios antitumorales y moléculas que inhiben la angiogénesis, mientras que los macrófagos M2 producen factores que promueven la remodelación de los tejidos y la angiogénesis, facilitando la iniciación y la progresión del tumor ([93]). En el cáncer de mama triple negativo, la citocina TGF-β1 secretada por los TAM estimula la síntesis de GSH en las células malignas, lo que aumenta su tolerancia a la ferroptosis e induce la progresión tumoral ([94]). Además, el direccionamiento de la ferroptosis no solo afecta directamente a las células tumorales, sino que también modula el estado funcional de los TAM, lo que influye en la respuesta inmunitaria antitumoral general. Los inductores de la ferroptosis pueden alterar la capacidad de los TAM para eliminar las células tumorales que sufren ferroptosis al inducir la peroxidación de fosfolípidos en los TAM, lo que promueve la resistencia tumoral a la terapia basada en la ferroptosis. Aumentar la expresión del receptor tipo Toll 2 en los TAM puede restaurar su función fagocítica, lo que representa una estrategia sinérgica para mejorar la eficacia de la terapia inductora de la ferroptosis ([95]).
En múltiples contextos, los macrófagos similares a M2 son más propensos a la ferroptosis que sus contrapartes similares a M1, una discrepancia que puede influir en la polarización de los macrófagos y ayudar a perpetuar los programas proinflamatorios ([96]). Es importante destacar que, a pesar de los niveles generalmente comparables de LPO junto con la expresión de los reguladores centrales de la ferroptosis en los macrófagos M1 y M2, las células M1 suelen exhibir una alta actividad de la óxido nítrico sintasa inducible (iNOS). Los radicales NO· resultantes pueden extinguir los radicales derivados de los lípidos y atenuar la lesión asociada a la LPO, mientras que la expresión relativamente baja o insignificante de iNOS en los macrófagos M2 los deja menos protegidos y más susceptibles al daño oxidativo de la membrana ([97]). Se ha informado que la inhibición de la apolipoproteína C1 altera las vías metabólicas del hierro y los lípidos, eleva los niveles de ROS, activa la señalización de la ferroptosis y promueve la repolarización de los macrófagos de un estado M2 a un estado similar a M1. Esto remodela el microambiente inmunitario en el carcinoma hepatocelular y mejora la eficacia de la inmunoterapia ([98]). Además, los cambios en la homeostasis del TME influyen en el comportamiento de los macrófagos. Por ejemplo, la acidosis a corto plazo (24-72 h) aumenta la expresión de la proteína que contiene el dominio AN1 del dedo de zinc 5, que regula la proteína SLC3A2 mediante la ubiquitinación, lo que promueve la polarización de los TAM hacia el fenotipo M1. Esto mejora su capacidad fagocítica y sus efectos inductores de la ferroptosis sobre las células del cáncer de mama ([99]). En consecuencia, las estrategias terapéuticas que se dirigen a la ferroptosis en los macrófagos similares a M2, facilitando así su repolarización hacia un estado M1, tienen el potencial de mejorar la capacidad fagocítica de los macrófagos, mitigar las limitaciones inmunosupresoras dentro del TME y mejorar la eficacia antitumoral.
Células T reguladoras (Tregs)
Las Tregs son un subconjunto de células T CD4+ con propiedades inmunosupresoras, a menudo denominadas los "frenos" del sistema inmunitario. En el TME, las Tregs a menudo se acumulan en exceso y están hiperactivas, lo que inhibe la activación y la proliferación de las células T efectoras, debilitando la inmunidad antitumoral del organismo y creando un estado inmunosupresor ([100]). La supervivencia y la función de las Tregs dependen de la homeostasis del hierro, siendo FTH un regulador clave de la homeostasis del hierro y un supresor de la ferroptosis en las Tregs. FTH participa en el metabolismo del hierro e influye en el estado redox intracelular, manteniendo así la actividad de las enzimas de la translocación once-once (TET), que requieren iones de hierro como cofactores esenciales ([101]). El factor de transcripción de la proteína de la caja de horquilla 3 (Foxp3) es un regulador clave de la función de las células Tregs, que controla la expresión de genes específicos que definen su programa supresor. Las enzimas TET regulan la metilación y la transcripción del gen Foxp3, lo que influye en la actividad y la función transcripcionales de las Tregs, y en última instancia afecta a las respuestas autoinmunes y antitumorales ([102]). Es importante destacar que las Tregs del TME exhiben niveles basales más altos de LPO, lo que indica que la enzima antioxidante GPX4 es crucial para mantener el equilibrio redox de los lípidos, prevenir la ferroptosis y preservar su actividad supresora ([103]). Cuando GPX4 se elimina específicamente en las Tregs, el LPO se acumula en exceso, lo que induce la ferroptosis, especialmente cuando se activan las señales del receptor de células T y los coestimuladores. Estas células también liberan factores proinflamatorios como la interleucina-1β, lo que promueve las respuestas inflamatorias mediadas por las células T colaboradoras tipo 17 y altera la tolerancia inmunitaria ([104]). Por lo tanto, inducir selectivamente la ferroptosis en las Tregs dentro del TME podría debilitar específicamente su función inmunosupresora, liberando así a las células T citotóxicas para atacar el tumor.
Células dendríticas (DCs)
Las DCs se definen como células presentadoras de antígenos designadas que sirven de interfaz entre la inmunidad innata y la adaptativa ([105]). Al capturar los antígenos derivados del tumor y presentarlos a las células T, las DCs orquestan las respuestas antitumorales mediadas por las células T. La evidencia emergente indica que la remodelación metabólica de los lípidos durante la ferroptosis tiene la capacidad de comprometer la función de las DCs. El aldehído 4-HNE derivado de la LPO activa el sensor de estrés del retículo endoplásmico, la proteína de unión a la caja X 1, lo que resulta en una acumulación anormal de lípidos y una alteración de la homeostasis de los lípidos de las DCs. Funcionalmente, este deterioro de las DCs suprime las respuestas de las células T locales en el TME ([106]). El receptor activador de la proliferación de peroxisomas γ (PPARγ), un receptor nuclear crucial en el metabolismo de los lípidos, puede ser activado por el inhibidor de GPX4 RSL3 para inducir la ferroptosis en las DCs. La eliminación específica de PPARγ mediante métodos genéticos revierte eficazmente la ferroptosis inducida por RSL3, restaurando la maduración de las DCs ([107],[108]). Investigaciones recientes han demostrado que el ligando de muerte programada 1 (PD-L1) se une al ARNm de SLC7A11 para evitar su degradación, manteniendo así la resistencia a la ferroptosis de las DCs y mitigando el daño causado por los inductores de la ferroptosis ([109]). Además, en las enfermedades inflamatorias, Sestrin2 protege a las DCs de la ferroptosis desencadenada por el lipopolisacárido. Sin embargo, sus mecanismos protectores en el contexto tumoral aún requieren más investigación ([110]). Es importante destacar que la ferroptosis en las células tumorales también puede regular la función de las DCs. Li et al ([111]) demostraron que inducir la ferroptosis en las células de carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello desencadenó una cascada endógena de ADN de doble cadena (dsDNA), lo que promueve significativamente la infiltración y la maduración de las DCs, mejorando así la supresión del crecimiento tumoral. Por lo tanto, la ferroptosis puede debilitar la actividad antitumoral de las DCs e influir en las respuestas inmunitarias a través de la red de interacción entre las células tumorales y las DCs. Comprender los mecanismos moleculares implicados y restaurar la funcionalidad de las DCs puede proporcionar nuevas estrategias para mejorar la inmunoterapia del tumor.
Células estromales cancerosas (CAFs)
Las células NK desempeñan un papel en la vigilancia inmunitaria tumoral al liberar gránulos citolíticos que contienen perforina y granzima B, que pueden diferenciar y eliminar las células diana que están transformadas, infectadas o bajo estrés ([112]). Las células NK en el TME sufren ferroptosis, caracterizada por cambios morfológicos, una mayor expresión de LPO y proteínas relacionadas con el estrés oxidativo, lo que altera la función de las células NK ([113]). Investigaciones previas han demostrado que las células NK activan una respuesta integrada al estrés centrada en el factor de transcripción activador 3 (ATF3), que induce la ferroptosis a través de la sobrecarga de hierro mediada por NCOA4 al inhibir Nrf2, lo que reduce la supervivencia de las células NK y la eficacia antitumoral en el TME ([114]). Es importante destacar que las células tumorales y sus componentes asociados desempeñan un papel crucial en la regulación de la ferroptosis de las células NK. En el cáncer gástrico, los fibroblastos asociados al cáncer (CAFs) no solo promueven la transferencia de hierro al TME, lo que amplía el inestable acúmulo de hierro dentro de las células NK, sino que también promueven la ferritinafagia mediada por NCOA4 a través de la proteína similar a la folistatina 1 derivada de los CAFs, lo que en última instancia induce la ferroptosis ([115]). Sin embargo, la microbiota en el carcinoma hepatocelular (como B. parabrevis) mejora la lipólisis, generando niveles más altos de acetil-CoA y aumentando la acetilación del receptor huérfano relacionado con el ácido retinoico C, lo que aumenta la expresión de NEDD4L, lo que promueve la ubiquitinación de los transportadores de hierro e inhibe la ferroptosis de las células NK ([116]). Los tumores a menudo exhiben heterogeneidad antigénica y evasión inmunitaria, lo que les permite escapar de los efectos citotóxicos de las células inmunitarias. La terapia con células NK con receptor quimérico (CAR-NK) ha atraído cada vez más atención en los últimos años debido a su capacidad para dirigirse tanto a las células cancerosas específicas de antígenos como a las no específicas a través de las vías dependientes y independientes de CAR ([117]). La combinación de esta terapia con la ferroptosis no solo induce la ferroptosis al liberar IFN-γ para reducir la expresión de las subunidades del sistema Xc− SLC7A11/SLC3A2, lo que conduce al agotamiento del GSH en las células tumorales, sino que también logra la administración dirigida de los inductores de la ferroptosis a través de los exosomas derivados de las células CAR-NK, lo que muestra potencial en la eliminación de tumores malignos ([118],[119]). Por lo tanto, proteger a las células NK en el TME de la ferroptosis y optimizar la terapia CAR-NK puede inducir de manera más efectiva la ferroptosis en las células tumorales, lo que proporciona un enfoque importante para ampliar las aplicaciones clínicas.
Los CAFs, como un componente esencial del microambiente tumoral (TME), regulan la progresión tumoral a través de múltiples mecanismos. Los CAFs influyen en la remodelación de la inmunidad local, facilitando así la evasión inmune y disminuyendo la vigilancia antitumoral ([120]). Investigaciones recientes han posicionado a los CAFs como mediadores clave de la vulnerabilidad a la ferroptosis dentro de los tumores. A modo de ilustración, consideremos los hallazgos de Zhang et al ([121]), que revelaron que el lactato derivado de los CAFs suprime la ferroptosis en las células de cáncer de mama triple negativo, contribuyendo a la resistencia al antraciclínico doxorrubicina. Por el contrario, se ha observado que el estado de ferroptosis de las células malignas tiene la capacidad de reprogramar el comportamiento de los CAFs. En casos de tumores gastrointestinales, se ha observado que la inhibición de la ferroptosis posterior a la anoctamina 1 está asociada con un aumento de la liberación del factor de crecimiento transformante-β. Se ha hipotetizado que esta liberación impulsa la acumulación y activación de los CAFs, lo que a su vez limita la infiltración de células T CD8+ y debilita la inmunidad antitumoral, promoviendo en última instancia la resistencia a la inmunoterapia ([122]). La comunicación intercelular mediada por exosomas proporciona una capa adicional de control regulatorio: los exosomas derivados de los CAFs, enriquecidos en microARN-432-5p, reprimen CHAC1, disminuyen la LPO en las células de cáncer de próstata y reducen la ferroptosis, lo que resulta en resistencia al docetaxel. Además, la modificación de los exosomas derivados de los CAFs puede mejorar la eficiencia del direccionamiento, promoviendo significativamente la ferroptosis y mejorando la eficacia de la quimioterapia ([123],[124]). Por lo tanto, una exploración más profunda de la red reguladora de la ferroptosis entre los CAFs y las células tumorales, y el direccionamiento de este mecanismo, puede proporcionar una nueva vía para superar la resistencia tumoral (Fig. 3 y Tabla I).
Inductores de ferroptosis en la terapia combinada para el CCRC
Los pacientes con CCRC se enfrentan a importantes desafíos clínicos, que incluyen altas tasas de mortalidad, una amplia resistencia a los fármacos y opciones de tratamiento eficaces limitadas. Existe una correlación entre los genes relacionados con el cáncer y las vías asociadas a la ferroptosis, lo que hace que las células tumorales (incluidas las células de CCRC) sean más propensas a la ferroptosis en comparación con las células normales. En consecuencia, la integración de agentes que inducen la ferroptosis con modalidades terapéuticas establecidas tiene el potencial de ofrecer una estrategia convincente para mejorar significativamente la eficacia terapéutica en el CCRC.
Quimioterapia
A pesar de los notables avances en el tratamiento del CCRC, la quimioterapia sigue siendo un enfoque clave para el tratamiento de pacientes con tumores metastásicos irresecables. El oxaliplatino, un fármaco de quimioterapia de primera línea para el CCRC, forma un complejo de 1,2-diaminociclohexano-platino que se inserta en el ADN de doble cadena, inhibiendo la actividad de las enzimas de reparación del ADN y mejorando sus efectos citotóxicos ([125]). Aunque los regímenes de quimioterapia basados en oxaliplatino han mejorado las tasas de respuesta en pacientes con CCRC, la resistencia a la quimioterapia sigue siendo un desafío importante ([126]). Dado que la mayoría de las células tumorales dependen del hierro y son propensas a la inducción de la ferroptosis, la activación de la ferroptosis puede superar la resistencia y se considera una estrategia anticancerígena eficaz.
El factor de transcripción forkhead box A (FOXA) inhibe la ferroptosis al activar la vía Nrf2/GPX4, aumentando así la resistencia al oxaliplatino en las células de CCRC. Por el contrario, la E3 ubiquitina ligasa que contiene el motivo triple (TRIM36) media la degradación de FOXA2, actuando como un factor clave en la restauración de la sensibilidad a la ferroptosis y la superación de la resistencia del CCRC ([127]). El homólogo 2 del transportador mitocondrial (MTCH2) bloquea su vía de degradación ubiquitina-proteasómica, estabilizando la proteína E2F4, inhibiendo la transcripción de TFRC y reduciendo la captación de hierro, bloqueando así la ferroptosis. El direccionamiento de MTCH2 y su combinación con el inductor de ferroptosis sorafenib inhiben eficazmente la proliferación y metástasis de las células de CCRC ([128]). En otro estudio, la E3 ubiquitina-proteína ligasa UBR5 mantiene la estabilidad de la vía de señalización a través de la poliubiquitinación unida a Lys-11, inhibiendo la ferroptosis y mediando la resistencia a la quimioterapia en el CCRC. La combinación de inhibidores de UBR5 e inductores de ferroptosis mejora la sensibilidad a la quimioterapia con oxaliplatino ([129]). Esto sugiere que la terapia dual o triple que combina oxaliplatino, inductores de ferroptosis e inhibidores dirigidos tiene un gran potencial de investigación, particularmente para el CCRC y otros tumores resistentes a los fármacos. SLC7A11 es un factor crítico para la captación de Cys, y su inhibición reduce la síntesis de GSH, desencadenando la ferroptosis en las células cancerosas. Investigaciones previas indican que el ARN no codificante largo (lncRNA) HMG recluta la E3 ubiquitina ligasa MDM2 para desencadenar la ubiquitilación de p53 y la degradación proteasómica, suprimiendo así la expresión de SLC7A11 e induciendo la resistencia a la ferroptosis y la quimioterapia en las células de CCRC ([130]). En un estudio previo, Qiu et al ([131]) informaron que p52-zinc finger estrogen receptor interaction clone 6 impulsa la transcripción de DAZAP1 y, independientemente de p53, estabiliza el ARNm de SLC7A11, reforzando en última instancia la resistencia a la ferroptosis en las células de CCRC. Por lo tanto, investigar los mecanismos reguladores de SLC7A11 y desarrollar inhibidores dirigidos para revertir la resistencia a la ferroptosis mediada por SLC7A11 podría suprimir eficazmente el crecimiento, la metástasis y la resistencia del CCRC.
En resumen, la ferroptosis tiene un gran potencial para superar la resistencia a la quimioterapia del CCRC. El desarrollo de nuevos inhibidores y su combinación con inductores de ferroptosis puede mejorar el direccionamiento y la regulación de los genes relacionados con la ferroptosis, proporcionando una estrategia eficaz para mejorar la resistencia a la quimioterapia del CCRC.
Inmunoterapia
La inmunoterapia ha surgido como una modalidad terapéutica central en el CCRC, actuando principalmente mediante la inducción de respuestas inmunitarias innatas y adaptativas coordinadas. Sin embargo, la eficacia general de este enfoque en el CCRC sigue siendo limitada debido a los fuertes mecanismos de supresión inmunitaria en el TME, que incluyen la infiltración deficiente de células T, la alta heterogeneidad genómica y la baja expresión de PD-L1 ([132]). Basándose en la discusión anterior sobre la ferroptosis y la regulación inmunitaria, la inducción de la ferroptosis promete ser una estrategia para mejorar la respuesta del CCRC a la inmunoterapia.
Los inhibidores de los puntos de control inmunitario (ICIs) han demostrado potencial antitumoral. Dado que la ferroptosis ejerce efectos inmunomoduladores y puede contribuir a la actividad antitumoral mediada por los ICIs, la combinación de los ICIs con los inductores de ferroptosis puede suprimir sinérgicamente el crecimiento del CCRC in vitro e in vivo ([133]). Específicamente, la Icariina induce la ferroptosis en las células de CCRC al desencadenar la disfunción mitocondrial. Cuando se combina con la terapia anti-PD-1, la Icariina produce un efecto antitumoral dependiente de la dosis ([134]). Por el contrario, la sobreexpresión de la apolipoproteína L3 (APOL3) aumenta la susceptibilidad de las células de CCRC a la ferroptosis y mejora la citotoxicidad de las células T CD8+ al reducir la expresión de LDHA. En el contexto de la combinación de RSL3 y el bloqueo de PD-1, la sobreexpresión de APOL3 amplifica aún más este efecto antitumoral sinérgico ([135]). En conjunto, la sinergia entre la inducción de la ferroptosis en las células tumorales y la reprogramación de la función de los efectores inmunitarios puede mejorar la eficacia terapéutica de los ICIs.
Los anticuerpos monoclonales (mAbs) se utilizan ampliamente en oncología debido a su especificidad de destino y alta afinidad. La creciente evidencia también destaca su potencial para desencadenar la ferroptosis y, por lo tanto, revertir la resistencia a la terapia en las células tumorales ([136]). Se informa que un mAb que se dirige al dominio extracelular de LGR4 bloquea la señalización de LGR4-Wnt y reduce la expresión de SLC7A11, promoviendo la ferroptosis y aumentando la quimiosensibilidad de las células de CCRC resistentes a los fármacos ([137]).
Los conjugados anticuerpo-fármaco (ADCs) logran la administración dirigida a las células tumorales al acoplar mAbs a potentes moléculas pequeñas citotóxicas. Por el contrario, los ADCs bispecíficos (BsADCs) reconocen dos objetivos asociados al tumor, lo que puede mejorar la unión al tumor y la internalización en relación con los ADCs de un solo objetivo convencionales ([138]). Basándose en la sobreexpresión de CDH17 y guanilato ciclasa 2C en el CCRC, Zhang et al ([139]) diseñaron un BsADC que reconoce ambos antígenos y se conjuga con el inductor de ferroptosis RSL3. Este BsADC aumentó significativamente la unión y la internalización por las células de CCRC, lo que permitió la administración y la activación duales de la ferroptosis. Su eficacia antitumoral y seguridad fueron superiores a las de los ADCs de un solo objetivo correspondientes.
Aunque la terapia con células CAR-T es muy prometedora, su eficacia en los tumores sólidos, como el CCRC, sigue siendo inferior a la observada en las neoplasias hematológicas ([140]). Li et al ([141]) demostraron que la combinación de células CAR-T con inductores de ferroptosis puede desencadenar la ferroptosis a través del eje LPO y ACSL4, aumentando así la capacidad de respuesta de las células CAR-T y mejorando los resultados en el cáncer de pulmón de células no pequeñas. Esta estrategia combinada puede extenderse a los tumores sólidos, incluido el CCRC, en estudios futuros.
Por otro lado, si bien la ferroptosis puede mejorar la inmunidad antitumoral, también puede ejercer efectos perjudiciales sobre las propias células inmunitarias. Dentro del TME, las células T CD8+ son más susceptibles a la ferroptosis que las células de CCRC; por lo tanto, mantener un sistema de defensa antioxidante estable es esencial para mantener su función antitumoral. El tratamiento combinado con un inhibidor del receptor A2A de adenosina y liproxstatin-1 podría preservar la homeostasis de GSH/GPX4 en las células T CD8+, inhibiendo así la ferroptosis y mejorando la respuesta inmunitaria antitumoral ([142]). Por lo tanto, la aplicación de la inmunoterapia basada en la ferroptosis en el CCRC debe equilibrar cuidadosamente sus efectos duales al mejorar la susceptibilidad de las células de CCRC a la ferroptosis y minimizar los efectos adversos sobre las células inmunitarias.
Terapia basada en la microbiota intestinal
La microbiota intestinal comprende un ecosistema multifacético dentro de la luz intestinal que influye en los compartimentos epitelial e inmunitario mediante metabolitos, proteínas y otras macromoléculas derivados de los microbios, ejerciendo así una influencia fundamental en la iniciación y la progresión del CCRC ([143]). La creciente evidencia sigue sugiriendo un eje terapéutico potencialmente tratable que implica la 'microbiota intestinal-ferroptosis'. Una comprensión más completa de los mecanismos por los cuales las señales microbianas influyen en la vulnerabilidad a la ferroptosis en el CCRC tiene el potencial de revelar nuevas oportunidades de intervención.
Por ejemplo, el probiótico Lactobacillus plantarum MM89 secreta ácido γ-linolénico, que induce la ferroptosis centrada en el daño mitocondrial y, por lo tanto, suprime la progresión del CCRC ([144]). Por el contrario, Fusobacterium nucleatum, una bacteria oncogénica enriquecida en pacientes con CCRC, activa el eje E-caderina/β-catenina/TCF4, aumenta la expresión de GPX4 y suprime la ferroptosis, promoviendo así la resistencia al oxaliplatino en las células de CCRC ([145]). En conjunto, una estrategia que elimina las bacterias patógenas utilizando antimicrobianos, al tiempo que combina los inductores de ferroptosis con los probióticos, puede ayudar a revertir la resistencia a la quimioterapia, reducir la recurrencia y mejorar el pronóstico.
Más allá de la propia microbiota, los metabolitos derivados de la microbiota intestinal también pueden influir en los resultados del CCRC a través de la ferroptosis ([146]). Una especie anaeróbica de Peptostreptococcus enriquecida en el CCRC produce el metabolito del triptófano ácido trans-3-indolacrílico, que activa específicamente el receptor de hidrocarburos aromáticos y aumenta la expresión de la familia de aldehído deshidrogenasa 1, miembro A3 (ALDH1A3). ALDH1A3 promueve la producción de NADH a través del metabolismo del retinaldehído, suprimiendo así la vía antioxidante mediada por el sistema FSP1-CoQ10 e inhibiendo la ferroptosis, lo que a su vez acelera la progresión del CCRC ([147]).
Además, el trasplante de microbiota fecal (TMF), que puede restaurar los metabolitos microbianos intestinales implicados en la homeostasis del equilibrio redox, tiene la capacidad de modular la ferroptosis ([148]). En ratones, el TMF condicionado con curcumina altera la abundancia de microorganismos como Lactobacillus y Akkermansia, remodela el metabolismo del huésped y reduce la expresión de GPX4 y SLC7A11 para inducir la ferroptosis en el CCRC. También mejora la infiltración intratumoral de células T CD8+, suprimiendo aún más la progresión del CCRC ([149]). Cabe destacar que los patrones dietéticos pueden influir en la disponibilidad de enzimas microbianas y metabolitos derivados de la microbiota, modulando así el desarrollo del CCRC ([150]). Estudios recientes indican que las intervenciones dietéticas racionales, como la suplementación con creatina, el aumento de los niveles de butirato y la adopción de una dieta baja en arginina, pueden mejorar la sensibilidad de las células del CCRC a la ferroptosis mediante la modulación de las vías relacionadas con la ferroptosis, lo que destaca su potencial como estrategias complementarias para el manejo del CCRC ([151]–[153]).
Por lo tanto, una investigación sistemática sobre cómo la microbiota intestinal y sus metabolitos regulan la ferroptosis y la homeostasis intestinal, en conjunto con hábitos alimenticios saludables e intervenciones de precisión basadas en el microbioma, puede mejorar sustancialmente los resultados terapéuticos en pacientes con CCRC.
Nanoterapia
Aunque los inductores de la ferroptosis han despertado un interés creciente en oncología, la mayoría de los candidatos siguen estando limitados por su escasa solubilidad en agua y su baja biodisponibilidad in vivo, lo que dificulta considerablemente su potencial como agentes terapéuticos. Por el contrario, la nanotecnología puede mejorar la capacidad de administración de los inductores de la ferroptosis al mejorar la solubilidad, prolongar la circulación sistémica, facilitar la carga eficiente del fármaco y reducir la toxicidad ([154]). Por lo tanto, los nanotransportadores diseñados para administrar inductores de la ferroptosis ofrecen grandes promesas para el tratamiento del CCRC.
Zhang et al ([155]) desarrollaron un nanotransportador biomimético, RSV-NPs@RBCm, encapsulando el resveratrol (RSV) en nanopartículas de poli(ε-caprolactona)-poli(etilenglicol) y recubriendo posteriormente las nanopartículas cargadas con RSV con una membrana de glóbulos rojos (RBCm). Este sistema diseñado mejoró notablemente la solubilidad del RSV, mientras que el recubrimiento de RBCm confirió propiedades de evasión inmune y prolongó la circulación sistémica. Cuando se administró en combinación con el péptido iRGD, el sistema aumentó aún más la acumulación y la penetración intratumoral, reduciendo finalmente la expresión de SLC7A11 y GPX4 para inducir la ferroptosis en las células del CCRC. Sin embargo, dado que la ferroptosis está regulada por una red compleja, con múltiples dianas y vías, las intervenciones que actúan sobre una sola vía a menudo no logran obtener una eficacia duradera y clínicamente significativa. En consecuencia, la integración de estrategias basadas en la ferroptosis con otras modalidades terapéuticas en nanoplataformas puede producir efectos antitumorales sinérgicos.
La fototerapia es un enfoque sinérgico ampliamente utilizado, que incluye principalmente la terapia fotodinámica (TFD) y la terapia fototérmica (TFT). En la TFD, los fotosensibilizadores activados por la luz generan ROS dentro de los tumores, alterando la homeostasis del equilibrio redox y amplificando la LPO para promover la ferroptosis ([156]). Luo et al ([157]) informaron sobre un nanofotosensibilizador que sensibiliza la ferroptosis y que libera clorina e6 y Fe3+ en el microambiente tumoral ácido (MAT). Esta liberación inicia una cascada de ROS que aumenta la LPO. La coadministración de evodiamina inhibe aún más la GPX4, intensificando así la ferroptosis y mejorando la sensibilidad de la TFD. Por el contrario, la TFT utiliza agentes fototérmicos para elevar la temperatura local, alterar las membranas celulares y facilitar la afluencia de hierro, lo que mejora la reacción de Fenton y acelera la ferroptosis ([158]). Por ejemplo, una nanoplataforma fototérmica ensamblada a partir de camptotecina (CPT) e IR820 (L820/CPT-CPT NPs) desencadena la ferroptosis después de la captación celular. La escisión de los enlaces disulfuro agota continuamente el GSH intracelular en las células del CCRC, lo que conduce a la inactivación de la GPX4. Mientras tanto, el ácido linoleico y el efecto fototérmico mediado por IR820 elevan aún más la LPO, produciendo una respuesta antitumoral amplificada impulsada por la ferroptosis ([159]).
La ferroptosis también tiene un potencial inmunostimulante y puede sinergizar con la inmunoterapia a través de un mecanismo de retroalimentación positiva ([160]). Li et al ([161]) desarrollaron una plataforma de red metal-fenólica fototérmica. Esta red metal-fenólica recubierta con ovoalbúmina aprovecha el fenómeno del aumento de la permeabilidad y la retención para lograr una acumulación selectiva en los sitios tumorales. Dentro de este sistema, las redes metal-fenólicas Fe3+-ácido gálico producen simultáneamente un efecto fototérmico y promueven una reacción de Fenton mediada por Fe3+, manteniendo altos niveles de ROS. Además, la butionina sulfoximina suprime la biosíntesis de GSH, debilitando la defensa antioxidante dependiente de GPX4 y, por lo tanto, amplificando la ferroptosis. Posteriormente, los DAMP liberados de las células ferroptóticas estimulan la inmunidad antitumoral. Las células T CD8+ activadas secretan IFN-γ, lo que reduce la expresión de los componentes antioxidantes (incluida la GPX4) en las células del CCRC. Este circuito de retroalimentación positiva de "bucle cerrado" aumenta la sensibilidad del CCRC a la ferroptosis.
Por lo tanto, en un marco de combinación multimodal, los nanotransportadores deben diseñarse para la co-carga de foto-/termo-agentes, moduladores de la ferroptosis y agentes inmunorreguladores dentro de una sola plataforma, con una liberación a demanda desencadenada por señales como el pH, los ROS, la luz o el calor. Cabe destacar que la administración sistémica convencional a menudo se asocia con daños fuera del objetivo, una especificidad de orientación limitada y una eficiencia de administración subóptima, mientras que la administración local puede aumentar la acumulación de fármacos en el sitio de la lesión y reducir los efectos adversos causados por la exposición sistémica ([162]). Por ejemplo, Ye et al ([163]) diseñaron un hidrogel sensible a los ROS cargado con liposomas para la inyección intratumoral que sufre una escisión de la red en respuesta al aumento de los ROS en el MAT, lo que permite la liberación localizada del inhibidor de NAMPT FK866 y el inhibidor de STAT3 C188-9. FK866 agota el NAD+, inhibiendo así la activación de STAT3 y reduciendo su efector aguas abajo GPX4 para inducir la ferroptosis en las células del CCRC. La coadministración de C188-9 fortalece aún más la ferroptosis y promueve la activación inmunitaria ([164]–[167]) (Fig. 4 y Tabla II).
En resumen, el uso de nanotransportadores multifuncionales diseñados racionalmente que integran la ingeniería biomimética, la liberación sensible a estímulos y la administración localizada, al tiempo que permiten una profunda sinergia entre la ferroptosis y las terapias complementarias, puede respaldar el desarrollo de paradigmas de tratamiento basados en la ferroptosis y mejorar los resultados terapéuticos en el CCRC.
Quimioterapia
A pesar de los notables avances en el tratamiento del CCRC, la quimioterapia sigue siendo un enfoque clave para el tratamiento de pacientes con tumores metastásicos irresecables. El oxaliplatino, un fármaco de quimioterapia de primera línea para el CCRC, forma un complejo de 1,2-diaminociclohexano-platino que se inserta en el ADN de doble cadena, inhibiendo la actividad de las enzimas de reparación del ADN y mejorando sus efectos citotóxicos ([125]). Aunque los regímenes de quimioterapia basados en oxaliplatino han mejorado las tasas de respuesta en pacientes con CCRC, la resistencia a la quimioterapia sigue siendo un desafío importante ([126]). Dado que la mayoría de las células tumorales dependen del hierro y son propensas a la inducción de la ferroptosis, desencadenar la ferroptosis puede superar la resistencia y se considera una estrategia anticancerosa eficaz.
El factor de transcripción forkhead box A (FOXA) inhibe la ferroptosis al activar la vía Nrf2/GPX4, aumentando así la resistencia al oxaliplatino en las células del CCRC. Por el contrario, la E3 ubiquitina ligasa que contiene el motivo de tripleta 36 (TRIM36) media la degradación de FOXA2, actuando como un factor clave en la restauración de la sensibilidad a la ferroptosis y la superación de la resistencia del CCRC ([127]). El homólogo del transportador mitocondrial 2 (MTCH2) bloquea su vía de degradación por ubiquitina-proteasoma, estabilizando la proteína E2F4, inhibiendo la transcripción de TFRC y reduciendo la captación de hierro, bloqueando así la ferroptosis. La focalización de MTCH2 y su combinación con el inductor de la ferroptosis sorafenib inhiben eficazmente la proliferación y la metástasis de las células del CCRC ([128]). En otro estudio, la E3 ubiquitina-proteína ligasa UBR5 mantiene la estabilidad de la vía de señalización a través de la poliubiquitinación unida a Lys-11, inhibiendo la ferroptosis y mediando la resistencia a la quimioterapia en el CCRC. La combinación de inhibidores de UBR5 e inductores de la ferroptosis mejora la sensibilidad a la quimioterapia con oxaliplatino ([129]). Esto sugiere que la terapia dual o triple que combina oxaliplatino, inductores de la ferroptosis e inhibidores dirigidos tiene un gran potencial de investigación, particularmente para el CCRC y otros tumores resistentes a los fármacos. SLC7A11 es un factor crítico para la captación de Cys, y su inhibición reduce la síntesis de GSH, desencadenando la ferroptosis en las células cancerosas. Investigaciones previas indican que el ARN no codificante largo (lncRNA) HMG recluta la E3 ubiquitina ligasa MDM2 para desencadenar la ubiquitilación de p53 y la degradación por proteasoma, suprimiendo así la expresión de SLC7A11 e induciendo la resistencia a la ferroptosis y la quimioterapia en las células del CCRC ([130]). En un estudio previo, Qiu et al ([131]) informaron que p52-zinc finger estrogen receptor interaction clone impulsa la transcripción de DAZAP1 y, independientemente de p53, estabiliza el ARNm de SLC7A11, reforzando en última instancia la resistencia a la ferroptosis en las células del CCRC. Por lo tanto, investigar los mecanismos reguladores de SLC7A11 y desarrollar inhibidores dirigidos para revertir la resistencia a la ferroptosis mediada por SLC7A11 podría suprimir eficazmente el crecimiento y la metástasis del CCRC.
En resumen, la ferroptosis tiene un gran potencial para superar la resistencia a la quimioterapia del CCRC. El desarrollo de nuevos inhibidores y su combinación con inductores de la ferroptosis pueden apuntar y regular mejor los genes relacionados con la ferroptosis, proporcionando una estrategia eficaz para mejorar la resistencia a la quimioterapia del CCRC.
Inmunoterapia
La inmunoterapia ha surgido como una modalidad terapéutica central en el CCRC, actuando principalmente al inducir respuestas inmunitarias innatas y adaptativas coordinadas. Sin embargo, la eficacia general de este enfoque en el CCRC sigue siendo limitada debido a los fuertes mecanismos de supresión inmunitaria en el MAT, incluida la infiltración deficiente de células T, la alta heterogeneidad genómica y la baja expresión de PD-L1 ([132]). Basándose en la discusión anterior sobre la ferroptosis y la regulación inmunitaria, inducir la ferroptosis promete ser una estrategia para mejorar la respuesta del CCRC a la inmunoterapia.
Los inhibidores de los puntos de control inmunitario (ICIs) han demostrado un potencial antitumoral. Dado que la ferroptosis ejerce efectos inmunomoduladores y puede contribuir a la actividad antitumoral mediada por los ICIs, la combinación de los ICIs con los inductores de la ferroptosis puede suprimir sinérgicamente el crecimiento del CCRC in vitro e in vivo ([133]). Específicamente, la Icariina induce la ferroptosis en las células del CCRC al desencadenar la disfunción mitocondrial. Cuando se combina con la terapia anti-PD-1, la Icariina produce un efecto antitumoral dependiente de la dosis ([134]). Por el contrario, la sobreexpresión de la apolipoproteína L3 (APOL3) aumenta la susceptibilidad de las células del CCRC a la ferroptosis y mejora la citotoxicidad de las células T CD8+ al reducir la expresión de LDHA. En el contexto de la combinación de RSL3 y el bloqueo de PD-1, la sobreexpresión de APOL3 amplifica aún más este efecto antitumoral sinérgico ([135]). En conjunto, la sinergia entre la inducción de la ferroptosis en las células tumorales y la reprogramación de la función de los efectores inmunitarios puede mejorar la eficacia terapéutica de los ICIs.
Los anticuerpos monoclonales (mAbs) se utilizan ampliamente en oncología debido a su especificidad de diana y su alta afinidad. También hay cada vez más evidencia que destaca su potencial para desencadenar la ferroptosis y, por lo tanto, revertir la resistencia a la terapia en las células tumorales ([136]). Se informa que un mAb que se dirige al dominio extracelular de LGR4 bloquea la señalización de LGR4-Wnt y reduce la expresión de SLC7A11, promoviendo la ferroptosis y aumentando la quimiosensibilidad de las células del CCRC resistentes a los fármacos ([137]).
Los conjugados anticuerpo-fármaco (ADCs, por sus siglas en inglés) logran una administración dirigida a las células tumorales al acoplar anticuerpos monoclonales (mAbs) a potentes moléculas pequeñas citotóxicas. En contraste, los ADCs bispecíficos (BsADCs) reconocen dos dianas asociadas al tumor, lo que puede mejorar la unión y la internalización del tumor en comparación con los ADCs convencionales de una sola diana ([138]). Basándose en la sobreexpresión de CDH17 y guanilato ciclasa 2C en el CCRC, Zhang et al ([139]) diseñaron un BsADC que reconoce ambos antígenos y está conjugado con el inductor de ferroptosis RSL3. Este BsADC aumentó notablemente la unión y la internalización por las células de CCRC, lo que permitió una administración dirigida y la activación de la ferroptosis. Su eficacia antitumoral y su seguridad fueron superiores a las de los ADCs correspondientes de una sola diana.
Aunque la terapia con células CAR-T es muy prometedora, su eficacia en tumores sólidos como el CCRC sigue siendo inferior a la observada en neoplasias hematológicas ([140]). Li et al ([141]) demostraron que la combinación de células CAR-T con inductores de ferroptosis puede desencadenar la ferroptosis a través de la vía LPO y el eje ACSL4, aumentando así la respuesta de las células CAR-T y mejorando los resultados en el cáncer de pulmón no microcítico. Esta estrategia combinada podría extenderse a tumores sólidos, incluido el CCRC, en estudios futuros.
Por otro lado, si bien la ferroptosis puede mejorar la inmunidad antitumoral, también puede ejercer efectos perjudiciales sobre las propias células inmunitarias. Dentro del microambiente tumoral (TME), las células T CD8+ son más susceptibles a la ferroptosis que las células de CCRC; por lo tanto, preservar un sistema de defensa antioxidante estable es esencial para mantener su función antitumoral. El tratamiento combinado con un inhibidor del receptor A2A de adenosina y liproxstatin-1 podría preservar la homeostasis de GSH/GPX4 en las células T CD8+, inhibiendo así la ferroptosis y mejorando la respuesta inmunitaria antitumoral ([142]). Por lo tanto, la aplicación de la inmunoterapia basada en la ferroptosis en el CCRC debe equilibrar cuidadosamente sus efectos duales, mejorando la susceptibilidad de las células de CCRC a la ferroptosis y minimizando los efectos adversos sobre las células inmunitarias.
Terapia basada en la microbiota intestinal
La microbiota intestinal comprende un ecosistema multifacético dentro de la luz intestinal que influye en los compartimentos epitelial e inmunitario a través de metabolitos, proteínas y otras macromoléculas derivados de los microorganismos, ejerciendo así una influencia fundamental en la iniciación y la progresión del CCRC ([143]). Cada vez hay más evidencia que sugiere un eje terapéutico potencialmente manejable que involucra a la ‘microbiota intestinal-ferroptosis’. Una comprensión más completa de los mecanismos por los cuales las señales microbianas influyen en la vulnerabilidad a la ferroptosis en el CCRC tiene el potencial de revelar nuevas oportunidades de intervención.
Por ejemplo, el probiótico Lactobacillus plantarum MM89 secreta ácido γ-linolénico, que induce la ferroptosis centrada en el daño mitocondrial y, por lo tanto, suprime la progresión del CCRC ([144]). En contraste, Fusobacterium nucleatum, una bacteria oncogénica enriquecida en pacientes con CCRC, activa el eje E-caderina/β-catenina/TCF4, aumenta la expresión de GPX4 y suprime la ferroptosis, lo que promueve la resistencia al oxaliplatino en las células de CCRC ([145]). En conjunto, una estrategia que elimina las bacterias patógenas utilizando antimicrobianos, al tiempo que combina los inductores de ferroptosis con probióticos, puede ayudar a revertir la resistencia a la quimioterapia, reducir la recurrencia y mejorar el pronóstico.
Más allá de la propia microbiota, los metabolitos derivados de la microbiota intestinal también pueden influir en los resultados del CCRC a través de la ferroptosis ([146]). Una especie Peptostreptococcus anaeróbica enriquecida en el CCRC produce el metabolito del triptófano ácido trans-3-indolacrílico, que activa específicamente el receptor de hidrocarburos aromáticos y aumenta la expresión del miembro A3 de la familia de aldehído deshidrogenasa 1 (ALDH1A3). ALDH1A3 promueve la producción de NADH a través del metabolismo del retinaldehído, suprimiendo así la vía antioxidante mediada por el sistema FSP1-CoQ10 e inhibiendo la ferroptosis, lo que a su vez acelera la progresión del CCRC ([147]).
Además, el trasplante de microbiota fecal (FMT), que puede restaurar los metabolitos microbianos intestinales involucrados en la homeostasis redox, tiene la capacidad de modular la ferroptosis ([148]). En ratones, el FMT acondicionado con curcumina altera la abundancia de microorganismos como Lactobacillus y Akkermansia, remodela el metabolismo del huésped y reduce la expresión de GPX4 y SLC7A11 para inducir la ferroptosis en el CCRC. También mejora la infiltración intratumoral de células T CD8+, suprimiendo aún más la progresión del CCRC ([149]). Cabe destacar que los patrones dietéticos pueden influir en la disponibilidad de enzimas microbianas y metabolitos derivados de la microbiota, modulando así el desarrollo del CCRC ([150]). Estudios recientes indican que las intervenciones dietéticas racionales, como la suplementación con creatina, el aumento de los niveles de butirato y la adopción de una dieta baja en arginina, pueden mejorar la sensibilidad de las células de CCRC a la ferroptosis al modular las vías relacionadas con la ferroptosis, lo que destaca su potencial como estrategias complementarias para el manejo del CCRC ([151]–[153]).
Por lo tanto, una investigación sistemática sobre cómo la microbiota intestinal y sus metabolitos regulan la ferroptosis y la homeostasis intestinal, en conjunto con hábitos alimenticios saludables e intervenciones de precisión basadas en el microbioma, puede mejorar sustancialmente los resultados terapéuticos en pacientes con CCRC.
Nanoterapia
Aunque los inductores de ferroptosis han despertado un interés creciente en la oncología, la mayoría de los candidatos siguen estando limitados por su escasa solubilidad acuosa y su baja biodisponibilidad in vivo, lo que dificulta considerablemente su potencial como terapéuticos. En contraste, la nanotecnología puede mejorar la capacidad de administración de los inductores de ferroptosis al mejorar la solubilidad, prolongar la circulación sistémica, facilitar la carga eficiente de fármacos y reducir la toxicidad ([154]). Por lo tanto, los nanotransportadores diseñados para administrar inductores de ferroptosis tienen una gran promesa para el tratamiento del CCRC.
Zhang et al ([155]) desarrollaron un nanotransportador biomimético, RSV-NPs@RBCm, al encapsular el resveratrol (RSV) en nanopartículas de poli(ε-caprolactona)-poli(etilenglicol) y recubrir posteriormente las nanopartículas cargadas con RSV con una membrana de glóbulos rojos (RBCm). Este sistema diseñado mejoró notablemente la solubilidad del RSV, mientras que el recubrimiento de RBCm confirió propiedades de evasión inmunitaria y prolongó la circulación sistémica. Cuando se administra en combinación con el péptido iRGD, el sistema aumentó aún más la acumulación y la penetración intratumoral, reduciendo finalmente la expresión de SLC7A11 y GPX4 para inducir la ferroptosis en las células de CCRC. Sin embargo, dado que la ferroptosis está gobernada por una red reguladora acoplada, multi-diana y multi-vía, las intervenciones que actúan sobre una sola vía a menudo no logran lograr una eficacia duradera y clínicamente significativa. En consecuencia, la integración de estrategias basadas en la ferroptosis con otras modalidades terapéuticas en nanoplataformas puede producir efectos antitumorales sinérgicos.
La fototerapia es un enfoque sinérgico ampliamente utilizado, que incluye principalmente la terapia fotodinámica (PDT) y la terapia fototérmica (PTT). En la PDT, los fotosensibilizadores activados por la luz generan ROS dentro de los tumores, interrumpiendo la homeostasis redox y amplificando la LPO para promover la ferroptosis ([156]). Luo et al ([157]) informaron sobre un nano-fotosensibilizador que sensibiliza la ferroptosis y que libera clorina e6 y Fe3+ en el TME ácido. Esta liberación inicia una cascada de ROS que aumenta la LPO. La coadministración de evodiamina inhibe aún más la GPX4, intensificando así la ferroptosis y mejorando la sensibilidad de la PDT. En contraste, la PTT utiliza agentes fototérmicos para elevar la temperatura local, alterar las membranas celulares y facilitar la afluencia de hierro, lo que mejora la reacción de Fenton y acelera la ferroptosis ([158]). Por ejemplo, una nanoplataforma fototérmica ensamblada a partir de camptotecina (CPT) e IR820 (L820/CPT-CPT NPs) desencadena la ferroptosis después de la captación celular. La escisión de los enlaces disulfuro agota continuamente el GSH intracelular en las células de CCRC, lo que conduce a la inactivación de GPX4. Mientras tanto, el ácido linoleico y el efecto fototérmico mediado por IR820 elevan aún más la LPO, produciendo una respuesta antitumoral impulsada por la ferroptosis amplificada ([159]).
La ferroptosis también tiene un potencial inmunostimulante y puede sinergizar con la inmunoterapia a través de un mecanismo de retroalimentación positiva ([160]). Li et al ([161]) desarrollaron una plataforma de red metal-fenólica fototérmica. Esta red metal-fenólica recubierta con ovoalbúmina aprovecha el fenómeno del aumento de la permeabilidad y la retención para lograr una acumulación selectiva en los sitios tumorales. Dentro de este sistema, las redes de Fe3+-ácido gálico (MPNs) producen simultáneamente un efecto fototérmico y desencadenan una reacción de Fenton mediada por Fe3+, manteniendo altos niveles de ROS. Además, la butionina sulfoximina suprime la biosíntesis de GSH, debilitando la defensa antioxidante dependiente de GPX4 y, por lo tanto, amplificando la ferroptosis. Posteriormente, los DAMPs liberados de las células ferroptóticas estimulan la inmunidad antitumoral. Las células T CD8+ activadas secretan IFN-γ, lo que reduce la expresión de los componentes antioxidantes (incluida la GPX4) en las células de CCRC. Este circuito de retroalimentación positiva de ‘bucle cerrado’ aumenta la sensibilidad del CCRC a la ferroptosis.
Por lo tanto, en un marco de combinación multimodal, los nanotransportadores deben diseñarse para la carga conjunta de agentes foto-/termo, moduladores de ferroptosis y agentes inmunorreguladores dentro de una sola plataforma, con liberación a demanda desencadenada por señales como el pH, los ROS, la luz o el calor. Cabe destacar que la administración sistémica convencional a menudo se asocia con daños fuera del objetivo, una especificidad de orientación limitada y una eficiencia de administración subóptima, mientras que la administración local puede aumentar la acumulación de fármacos en el sitio de la lesión y reducir los efectos adversos causados por la exposición sistémica ([162]). Por ejemplo, Ye et al ([163]) diseñaron un hidrogel sensible a los ROS cargado con liposomas para la inyección intratumoral que sufre una escisión de la red en respuesta al aumento de los ROS en el TME, lo que permite la liberación localizada del inhibidor de NAMPT FK866 y el inhibidor de STAT3 C188-9. FK866 agota el NAD+, inhibiendo así la activación de STAT3 y reduciendo la expresión de su efector aguas abajo GPX4 para inducir la ferroptosis en las células de CCRC. La coadministración de C188-9 fortalece aún más la ferroptosis y promueve la activación inmunitaria ([164]–[167]) (Fig. 4 y Tabla II).
En resumen, el uso de nanotransportadores multifuncionales diseñados racionalmente que integran la ingeniería biomimética, la liberación sensible a estímulos y la administración localizada, al tiempo que permiten una profunda sinergia entre la ferroptosis y las terapias complementarias, puede respaldar el desarrollo de paradigmas de tratamiento basados en la ferroptosis y mejorar los resultados terapéuticos en el CCRC.
Efectos de la inhibición de la ferroptosis en la transición de la enfermedad inflamatoria intestinal al CCRC
La inflamación crónica desencadenada por agentes infecciosos, la desregulación de la función inmunitaria o los hábitos de vida poco saludables es un factor de alto riesgo importante que promueve la tumorigénesis. Aunque solo una minoría de los casos de CCRC pueden atribuirse inequívocamente a afecciones inflamatorias crónicas, la inflamación intestinal puede alterar la barrera epitelial a través del estrés oxidativo. Esta disfunción aumenta la susceptibilidad epitelial a los mutágenos ambientales y, por lo tanto, aumenta el riesgo de mutaciones somáticas. Por lo tanto, dilucidar los mecanismos por los cuales la inflamación crónica contribuye al CCRC sigue siendo importante ([14],[168]). La enfermedad inflamatoria intestinal (EII), que abarca principalmente la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa, es un trastorno intestinal crónico mediado por el sistema inmunitario. Sus características distintivas incluyen la alteración de la barrera epitelial, la regulación inmunitaria aberrante y la remodelación del intestino. Bajo una presión inflamatoria persistente, la progresión de la EII surge de interacciones multifactoriales, que incluyen alteraciones genéticas y epigenéticas, estrés oxidativo, disfunción inmunitaria y disbiosis microbiana. En conjunto, estos procesos impulsan las lesiones a lo largo de la secuencia ‘inflamación-displasia-carcinoma’, lo que convierte al CCRC en una de las complicaciones más graves de la EII ([169]–[171]).
Durante la fase inflamatoria activa de la enfermedad inflamatoria intestinal (EII), la inhibición de la ferroptosis generalmente ejerce un efecto protector. El mantenimiento de la integridad de la barrera mucosa intestinal es fundamental para la preservación de la homeostasis intestinal. El moco y las secreciones digestivas producidas por las células epiteliales intestinales (CEI) diluyen las toxinas e inhiben o eliminan las bacterias, formando así una línea de defensa crítica. Sin embargo, la ferroptosis en las CEI puede comprometer la reparación de los tejidos, alterar la barrera mucosa y debilitar la función inmunitaria, aumentando así el riesgo de cáncer colorrectal (CCR) ([172], [173]). La evidencia previa indica que la ligasa de ubiquitina E3 tipo NEDD4 (NEDD4L) regula la estabilidad de SLC3A2 mediante la ubiquitilación unida a K63, lo que mejora la actividad de GPX4 y suprime la ferroptosis en las CEI. La pérdida de NEDD4L exacerba la lesión de la barrera intestinal y amplifica las respuestas inflamatorias. En consecuencia, los inhibidores de la ferroptosis pueden aliviar la colitis inducida por la deficiencia de NEDD4L y su asociada progresión del CCR ([174]).
Este efecto antiferrotótico también reduce indirectamente el riesgo de carcinogénesis impulsada por la inflamación. En la regulación inmunitaria, los macrófagos proinflamatorios M1 desempeñan un papel fundamental en el mantenimiento de la homeostasis intestinal. Durante la defensa del huésped contra las agresiones externas, los macrófagos M1 provocan una respuesta proinflamatoria controlada que facilita la eliminación de patógenos y preserva el equilibrio del microambiente intestinal. Sin embargo, una vez que la amenaza se resuelve, este programa inflamatorio debe restringirse para evitar daños tisulares excesivos y reducir la probabilidad de progresión de la EII a CCR ([175], [176]). OTSSP167, un inhibidor de la quinasa leucina cremallera embrionaria materna, no solo mejora la disbiosis intestinal y suprime la ferroptosis en las CEI, sino que también reduce significativamente la infiltración de macrófagos en modelos murinos de colitis. Promueve la polarización hacia un fenotipo M1 asociado con el efecto antitumoral y disminuye la secreción de mediadores proinflamatorios, ejerciendo así efectos antiinflamatorios y suprimiendo la iniciación y la progresión del CCR asociado a la colitis ([177]). En las etapas tempranas de la carcinogénesis impulsada por la inflamación, la inhibición moderada de la ferroptosis en poblaciones celulares específicas puede ayudar a interrumpir la transición de la EII al CCR.
Sin embargo, una vez que los tejidos entran en la transición de la inflamación al cáncer o en la etapa de selección de células tumorales, la resistencia a la ferroptosis ya no es simplemente una respuesta adaptativa al estrés, sino que se convierte gradualmente en un evento crítico que promueve la supervivencia y la progresión del tumor. Para adaptarse a un microambiente caracterizado por altos niveles de especies reactivas del oxígeno (ROS), hipoxia y exposición persistente a citocinas inflamatorias, las células tumorales a menudo establecen activamente programas antiferrotóticos, lo que permite mantener la supervivencia, la proliferación y la evolución maligna. Por un lado, durante la carcinogénesis colorrectal crónica impulsada por la inflamación, la serina proteasa 22 (PRSS22) se sobreexpresa progresivamente en las CEI. Su sobreexpresión atenúa la ferroptosis al suprimir la liberación de hierro y la acumulación de ROS mediada por la hemo oxigenasa 1, lo que apoya la supervivencia de las células del CCR. Además, PRSS22 puede escindir proteolíticamente la osteopontina, generando fragmentos bioactivos que mejoran el potencial migratorio y metastásico de las células del CCR, y aceleran aún más la progresión del tumor ([178]). Por otro lado, en la etapa del CCR, la proteína de unión al ARN, factor de unión al potenciador de la interleucina 3 (ILF3), reduce la sensibilidad de las células del CCR a la ferroptosis al estabilizar el ARNm de SLC3A2, lo que mejora la captación de cistina y la síntesis de GSH. Además, el TNF-α en el microambiente inflamatorio puede aumentar aún más ILF3, reforzando este estado antiferrotótico y promoviendo, en consecuencia, la progresión del CCR ([179]). En las etapas premalignas y malignas de las células, la inhibición de la ferroptosis confiere esencialmente una ventaja de supervivencia que apoya la progresión continua del tumor.
Por lo tanto, a lo largo del curso continuo de la enfermedad, desde la EII hasta el CCR, la regulación de la ferroptosis no ejerce un efecto protector o patógeno uniforme, sino que muestra una marcada dependencia de la etapa y desempeña dos funciones biológicas. Durante la fase temprana o activa de la inflamación intestinal, la inhibición moderada de la ferroptosis puede ayudar a reducir la lesión de las células epiteliales, preservar la integridad de la barrera mucosa y, hasta cierto punto, limitar la amplificación persistente de la inflamación crónica, ejerciendo así un efecto protector contra la tumorigénesis asociada a la inflamación. Sin embargo, una vez que la enfermedad progresa a la etapa de transición de la inflamación al cáncer o se ha formado un TME establecido, la mejora sostenida de la capacidad antiferrotótica puede perjudicar la eliminación de las células que proliferan de forma anormal y crear condiciones favorables para la supervivencia y la progresión maligna de las células tumorales. En consecuencia, la relevancia terapéutica de la ferroptosis en el eje EII-CCR debe definirse como una estrategia de regulación de precisión específica para cada etapa, en lugar de un simple enfoque de activación o inhibición completa. Los estudios futuros deben dilucidar sistemáticamente las funciones específicas de los distintos nodos reguladores de la ferroptosis durante la transición de la EII al CCR, teniendo en cuenta la etapa de la enfermedad, las poblaciones celulares objetivo clave y los mecanismos moleculares subyacentes, proporcionando así una base teórica para la terapia de precisión.
Avances en la investigación clínica dirigidos a la ferroptosis
Ensayos clínicos
La traducción de la investigación sobre la ferroptosis desde el laboratorio hasta la clínica ha progresado sustancialmente y numerosos estudios clínicos han explorado el potencial terapéutico de dirigir las vías relacionadas con la ferroptosis en el CCR. En este contexto, las estrategias terapéuticas dirigidas a la ferroptosis han atraído una considerable atención tanto de los investigadores como de los clínicos, y un número creciente de moduladores de la ferroptosis han entrado en ensayos clínicos ([180]–[191]) (Tabla III). En consecuencia, se han desarrollado una variedad de fármacos candidatos, enfoques técnicos y estrategias terapéuticas dirigidas a la ferroptosis, y los estudios clínicos relacionados están pasando gradualmente de la exploración empírica temprana a un diseño basado en mecanismos. En la práctica clínica, las intervenciones dirigidas a la ferroptosis tienen más probabilidades de utilizarse como terapias combinadas adaptadas a contextos patológicos específicos del CCR, con el potencial de superar la resistencia a la apoptosis en las células tumorales, mejorar la respuesta del CCR a la inmunoterapia y la quimioterapia, y suprimir el crecimiento metastásico. La investigación futura debe mejorar la especificidad de orientación de estas intervenciones para los tejidos colorrectales y promover la integración de agentes multimecánicos para mejorar la eficacia general, al tiempo que se reduce la dosis de fármaco y se minimizan los efectos fuera del objetivo en la medida de lo posible.
Posibles biomarcadores de la ferroptosis
El papel fisiopatológico de la ferroptosis en el CCR ha atraído cada vez más atención y las alteraciones moleculares asociadas proporcionan una base importante para el desarrollo de biomarcadores altamente sensibles. Hasta la fecha, la investigación sobre los biomarcadores de la ferroptosis se ha centrado principalmente en los eventos moleculares que reflejan la desregulación del metabolismo del hierro, la acumulación de LPO y las anomalías en los sistemas antioxidantes. Dado que estos cambios a menudo preceden a la aparición de los fenotipos canónicos de la ferroptosis, pueden servir como biomarcadores farmacodinámicos para evaluar los efectos de inducción de la ferroptosis ([192]). Por ejemplo, el malondialdehído, la 4-HNE, la ACSL4, la TFR1 y la GPX4 se han propuesto como posibles biomarcadores de la susceptibilidad a la ferroptosis. Sin embargo, la mayoría de estos indicadores son medidas indirectas, con una capacidad limitada para distinguir la ferroptosis del daño oxidativo inespecífico, y están influenciados fácilmente por múltiples factores, incluidos la estabilidad de la muestra preanalítica, los factores dietéticos y las comorbilidades ([193]). Aunque los enfoques de imagen basados en sondas sensibles a los ROS pueden proporcionar un cierto grado de información espacial, su aplicación se ve limitada por la especificidad insuficiente de la sonda y la mala penetración en los tejidos ([194]). Además de los biomarcadores moleculares y de imagen, los lncRNAs relacionados con la ferroptosis también se consideran biomarcadores prometedores en el CCR. La evidencia acumulada indica que estas moléculas están involucradas no solo en la regulación de la proliferación, la metástasis y la resistencia a los fármacos de las células del CCR, sino que también están estrechamente asociadas con el pronóstico del paciente, el riesgo de recurrencia y metástasis, y la respuesta al tratamiento ([195]). Por ejemplo, un modelo de pronóstico que comprende 15 lncRNAs relacionados con la ferroptosis, construido por Ge et al ([196]), podría predecir de forma independiente los resultados de supervivencia en pacientes con CCR y, potencialmente, ayudar a evaluar la sensibilidad al tratamiento. Sin embargo, estos biomarcadores se encuentran en gran medida en una etapa temprana de investigación, y su estabilidad, consistencia y reproducibilidad aún requieren una mayor validación. Es importante destacar que el CCR presenta una heterogeneidad sustancial en los impulsores genéticos, la reprogramación metabólica y el TME, lo que sugiere que la terapia dirigida a la ferroptosis dependerá más probablemente de la estratificación de pacientes de precisión guiada por biomarcadores que de una aplicación uniforme.
Un atlas TME a gran escala construido recientemente a partir de datos de CCR de una sola célula clasificó aún más a los pacientes en seis subtipos con distintos mecanismos de evasión inmunitaria, lo que indica que la estratificación del CCR no debe limitarse a una simple clasificación de "inmuno-caliente" frente a "inmuno-frío" ([197]). Sobre esta base, las estrategias de aprendizaje automático multimodales que integran características lipídicas, la carga de fosfolípidos oxidados, los parámetros patológicos y los datos radiómicos pueden ayudar a identificar a aquellos pacientes que tienen más probabilidades de beneficiarse de las intervenciones relacionadas con la ferroptosis, y serán fundamentales para traducir la terapia dirigida a la ferroptosis en la práctica clínica en el CCR.
Ensayos clínicos
La traducción de la investigación sobre la ferroptosis desde el laboratorio hasta la clínica ha progresado sustancialmente y numerosos estudios clínicos han explorado el potencial terapéutico de dirigir las vías relacionadas con la ferroptosis en el CCR. En este contexto, las estrategias terapéuticas dirigidas a la ferroptosis han atraído una considerable atención tanto de los investigadores como de los clínicos, y un número creciente de moduladores de la ferroptosis han entrado en ensayos clínicos ([180]–[191]) (Tabla III). En consecuencia, se han desarrollado una variedad de fármacos candidatos, enfoques técnicos y estrategias terapéuticas dirigidas a la ferroptosis, y los estudios clínicos relacionados están pasando gradualmente de la exploración empírica temprana a un diseño basado en mecanismos. En la práctica clínica, las intervenciones dirigidas a la ferroptosis tienen más probabilidades de utilizarse como terapias combinadas adaptadas a contextos patológicos específicos del CCR, con el potencial de superar la resistencia a la apoptosis en las células tumorales, mejorar la respuesta del CCR a la inmunoterapia y la quimioterapia, y suprimir el crecimiento metastásico. La investigación futura debe mejorar la especificidad de orientación de estas intervenciones para los tejidos colorrectales y promover la integración de agentes multimecánicos para mejorar la eficacia general, al tiempo que se reduce la dosis de fármaco y se minimizan los efectos fuera del objetivo en la medida de lo posible.
Posibles biomarcadores de la ferroptosis
El papel fisiopatológico de la ferroptosis en el CRC ha atraído cada vez más atención, y las alteraciones moleculares asociadas proporcionan una base importante para el desarrollo de biomarcadores altamente sensibles. Hasta la fecha, la investigación sobre los biomarcadores de la ferroptosis se ha centrado principalmente en los eventos moleculares que reflejan una desregulación del metabolismo del hierro, la acumulación de LPO y las anomalías en los sistemas antioxidantes. Dado que estos cambios a menudo preceden a la aparición de los fenotipos canónicos de la ferroptosis, pueden servir como biomarcadores farmacodinámicos para evaluar los efectos inductores de la ferroptosis ([192]). Por ejemplo, el malondialdehído, la 4-HNE, la ACSL4, la TFR1 y la GPX4 se han propuesto como posibles biomarcadores de la susceptibilidad a la ferroptosis. Sin embargo, la mayoría de estos indicadores son medidas indirectas, con una capacidad limitada para distinguir la ferroptosis del daño oxidativo inespecífico, y se ven fácilmente influenciados por múltiples factores, incluido la estabilidad de la muestra preanalítica, los factores dietéticos y las comorbilidades ([193]). Aunque los enfoques de imagen basados en sondas sensibles a los ROS pueden proporcionar un cierto grado de información espacial, su aplicación sigue siendo limitada por la especificidad insuficiente de la sonda y la mala penetración en los tejidos ([194]). Además de los biomarcadores moleculares y de imagen, los lncRNAs relacionados con la ferroptosis también se consideran biomarcadores prometedores en el CRC. La evidencia acumulada indica que estas moléculas están involucradas no solo en la regulación de la proliferación, la metástasis y la resistencia a los fármacos de las células del CRC, sino que también están estrechamente asociadas con el pronóstico del paciente, el riesgo de recurrencia y metástasis, y la respuesta al tratamiento ([195]). Por ejemplo, un modelo pronóstico que comprende 15 lncRNAs relacionados con la ferroptosis, construido por Ge et al ([196]), podría predecir de forma independiente los resultados de supervivencia en pacientes con CRC y, potencialmente, ayudar a evaluar la sensibilidad al tratamiento. Sin embargo, estos biomarcadores se encuentran en gran medida en una etapa temprana de investigación, y su estabilidad, consistencia y reproducibilidad aún requieren una mayor validación. Es importante destacar que el CRC presenta una heterogeneidad sustancial en los factores genéticos, la reprogramación metabólica y el microambiente tumoral (TME), lo que sugiere que la terapia dirigida a la ferroptosis dependerá más probablemente de la estratificación precisa de los pacientes guiada por biomarcadores en lugar de una aplicación uniforme.
Un atlas TME a gran escala, construido recientemente a partir de datos de CRC de una sola célula, clasificó aún más a los pacientes en seis subtipos con distintos mecanismos de evasión inmune, lo que indica que la estratificación del CRC no debe limitarse a una simple clasificación de "inmunológicamente activo" frente a "inmunológicamente inactivo" ([197]). Sobre esta base, las estrategias multimodales de aprendizaje automático que integran características lipídicas, la carga de fosfolípidos oxidados, los parámetros patológicos y los datos radiómicos pueden ayudar a identificar a los pacientes que tienen más probabilidades de beneficiarse de las intervenciones relacionadas con la ferroptosis, y serán fundamentales para traducir la terapia dirigida a la ferroptosis en la práctica clínica en el CRC.
Discusión
Como un modo de muerte celular dependiente del hierro y no reversible, la ferroptosis ha surgido como un objetivo prometedor para la terapia del CRC. Sin embargo, a pesar de la exploración de diversas estrategias terapéuticas centradas en la ferroptosis, aún quedan importantes desafíos por superar antes de que estas estrategias puedan traducirse ampliamente en aplicaciones clínicas.
La red reguladora que gobierna la ferroptosis es muy compleja e involucra múltiples vías de señalización y ejes metabólicos interconectados. Sin embargo, los eventos moleculares clave y la lógica regulatoria jerárquica aún no se comprenden completamente, en particular su asociación con otros programas de muerte celular, como la autofagia, que sigue siendo controvertida. La autofagia puede suprimir la ferroptosis en ciertos contextos, mientras que en otros, se puede iniciar la ferroptosis dependiente de la autofagia. Por el contrario, la ferroptosis también puede ocurrir independientemente de la autofagia. Estas interacciones dependientes del contexto requieren una mayor aclaración mecanicista ([198]). La evidencia actual indica que, entre las vías de defensa contra la ferroptosis independientes de la GPX4, el eje GCH1-BH4 es el objetivo regulador más prometedor para la traducción terapéutica en el CRC. La inhibición de esta vía mejora la ferroptosis inducida por erastina al activar la ferritinafagia y produce efectos antitumorales sinérgicos. Por el contrario, los roles biológicos y el potencial terapéutico de otras vías independientes de la GPX4 en el CRC aún deben evaluarse sistemáticamente ([199]). Es importante destacar que los inductores canónicos de la ferroptosis, como la erastina y la RSL3, actúan principalmente interrumpiendo la homeostasis del hierro y el equilibrio redox. Sin embargo, su limitada selectividad de objetivo puede causar toxicidad fuera del objetivo, y las dosis altas pueden inducir lesiones adicionales en los tejidos normales, incluido el hígado y los riñones ([200]). Por lo tanto, los estudios futuros deben tener como objetivo aumentar la comprensión mecanicista de las redes asociadas con la ferroptosis y explotar las vulnerabilidades metabólicas específicas del CRC, como la desregulación del metabolismo del hierro y la alteración de la homeostasis redox, para guiar el diseño de fármacos de precisión. Este enfoque puede permitir el desarrollo de nuevos moduladores de la ferroptosis con mayor selectividad y menos efectos fuera del objetivo, maximizando la eficacia antitumoral al tiempo que se mantiene un perfil de seguridad aceptable.
La ferroptosis y las respuestas inmunitarias antitumorales exhiben una compleja asociación bidireccional. La combinación de inductores de la ferroptosis con inmunoterapia puede mejorar la eficacia en ciertos entornos. También se ha observado que las células tumorales que sufren ferroptosis remodelan el TME hacia la inmunosupresión, disminuyendo la función de las células T y, por lo tanto, permitiendo la evasión inmune. Esto destaca la necesidad de estrategias que desencadenen selectivamente la ferroptosis en las células tumorales al tiempo que preservan las células efectoras inmunitarias de la destrucción por ferroptosis. Una estrategia que se ha sugerido es la alteración de los circuitos de retroalimentación inhibitoria en el TME que propagan la ferroptosis secundaria inducida por el peligro o la señal a las células inmunitarias en la secuencia posterior de la ferroptosis de las células tumorales. Otro enfoque es desarrollar sistemas de administración de fármacos guiados por antígenos que liberen inductores de la ferroptosis específicamente dentro de las células tumorales, reduciendo así la toxicidad fuera del objetivo en las células inmunitarias. Es importante destacar que las modificaciones postraduccionales (PTM) pueden alterar notablemente la sensibilidad celular a la ferroptosis al regular la estabilidad, la actividad y las interacciones intermoleculares de las proteínas clave relacionadas con la ferroptosis ([201]). La combinación de estrategias de focalización de la ferroptosis basadas en PTM con ICIs puede reprogramar la función de las células inmunitarias para fortalecer la inmunidad antitumoral y ofrecer un nuevo enfoque combinatorio para superar la resistencia terapéutica en el CRC ([202]).
Con la adopción generalizada del secuenciamiento de una sola célula, los investigadores pueden caracterizar con mayor precisión cómo el microbioma intestinal y sus metabolitos regulan las poblaciones de células inmunitarias. La evidencia emergente sugiere que el microbioma intestinal puede moldear el microambiente inmunitario antitumoral al promover o inhibir selectivamente la ferroptosis ([146],[203]). Aunque el microbioma intestinal desempeña un papel esencial en numerosos procesos fisiológicos, su contribución específica a la ferroptosis aún no se ha investigado de manera suficiente y sistemática. Esta brecha puede deberse a tamaños de muestra fecal relativamente pequeños y a la dificultad de identificar de manera definitiva los taxones microbianos o los metabolitos de moléculas pequeñas que modulan la ferroptosis. En consecuencia, los perfiles actuales de las alteraciones del microbioma intestinal en pacientes con cáncer pueden ser incompletos. Por lo tanto, la evidencia existente relacionada con el microbioma para la ferroptosis es en gran medida indirecta y sigue siendo limitada. Se necesitan más estudios para dilucidar las asociaciones entre los principales taxones microbianos y los genes relacionados con la ferroptosis.
Aunque los sistemas de administración de fármacos a través de nanocargas pueden mejorar la biodisponibilidad y la farmacocinética de los fármacos, su capacidad de fabricación clínica y su seguridad a largo plazo requieren una evaluación más rigurosa. Los nanosistemas excesivamente complejos a menudo comprometen la reproducibilidad y la escalabilidad del proceso. Por el contrario, es más probable que los portadores con propiedades fisicoquímicas bien definidas y arquitecturas más simples logren la consistencia entre lotes y cumplan con los requisitos de control de calidad de los ensayos clínicos. Ciertos sistemas de administración de nanofármacos son poco biodegradables y pueden acumularse en órganos como el hígado y los riñones, lo que aumenta la carga metabólica y causa toxicidad específica del órgano ([160]). Además, numerosas asambleas de nanoestructuras actuales están diseñadas en torno a perfiles bioquímicos e inmunológicos representativos de la población principal, lo que puede limitar su capacidad para abordar la heterogeneidad tumoral que se encuentra con frecuencia en la práctica clínica.
Es importante destacar que la inteligencia artificial (IA) y el aprendizaje automático se utilizan cada vez más para detectar nuevos compuestos, optimizar las arquitecturas de los portadores y mejorar la eficiencia de carga de fármacos. Al modelar las respuestas fisiopatológicas in vivo, estos enfoques también aceleran el desarrollo de sistemas nanoterapéuticos con una mejor orientación tumoral y adaptabilidad del microambiente ([204]). Por lo tanto, las estrategias de nanomedicina habilitadas por la IA podrían aprovecharse para optimizar la administración de los inductores de la ferroptosis. Las prioridades incluyen el desarrollo de plataformas de administración biodegradables, escalables y sensibles a múltiples estímulos, junto con el fortalecimiento de los marcos de evaluación de seguridad sistemáticos para reducir la toxicidad sistémica y los efectos fuera del objetivo.
Las consecuencias inflamatorias de la inducción de la ferroptosis y los posibles riesgos pro-tumorales asociados deben evaluarse rigurosamente. La ferroptosis tiene un potencial citotóxico sustancial contra las poblaciones de células tumorales que son resistentes a las terapias convencionales. Sin embargo, los procesos que la acompañan, incluido el aumento de la inestabilidad genómica, la remodelación epigenética y la activación de las vías de señalización de las citocinas, pueden facilitar la iniciación tumoral o la progresión hacia una mayor malignidad en ciertas condiciones ([205]). El objetivo de la terapia antiinflamatoria es suprimir la inflamación pro-tumoral al tiempo que se preserva o incluso se mejora la respuesta inmunitaria antitumoral. Dada la naturaleza sistémica y multifactorial de la inflamación, las intervenciones que se dirigen a múltiples proteínas implicadas en la señalización inflamatoria y la tumorigénesis pueden ser más eficaces que los enfoques centrados en un solo gen, proteína o vía. Además, la eficacia clínica de las terapias dirigidas a la inflamación sigue siendo inconsistente, en parte debido a la falta de biomarcadores validados para la selección del tratamiento y a la heterogeneidad entre pacientes, incluido el edad y los perfiles moleculares tumorales ([206]). Por lo tanto, la integración de datos multiómicos con el modelado basado en la IA puede permitir la identificación de fenotipos inflamatorios específicos de la enfermedad en pacientes con trastornos intestinales. Este marco podría guiar la inhibición selectiva de la ferroptosis en las células epiteliales intestinales (IEC), mejorando así el equilibrio entre el control de la inflamación y la vigilancia inmunitaria, y facilitando la implementación de terapias personalizadas.
La mayoría de los estudios anteriores se basan en líneas celulares simplificadas y modelos animales convencionales; sin embargo, ninguno de ellos captura completamente las características fisiopatológicas y patológicas complejas de la progresión del CRC. Los modelos in vitro tridimensionales humanos derivados de tecnologías de células madre, como los organoides y las plataformas de "órgano en un chip", pueden recapitular con mayor precisión la arquitectura de los tejidos humanos y la dinámica del microambiente. Estos sistemas proporcionan una plataforma más traslacional para la selección de terapias combinadas personalizadas. Las investigaciones futuras deben priorizar los ensayos clínicos para evaluar sistemáticamente la eficacia y la seguridad de las terapias dirigidas a la ferroptosis y acelerar su traducción en la práctica clínica. Es importante destacar que la aplicación de la IA puede acelerar aún más la traducción clínica ([207],[208]). Los modelos impulsados por la IA que evalúan las trayectorias redox específicas del paciente y la sensibilidad a la ferroptosis pueden ayudar a optimizar el beneficio terapéutico y mejorar los resultados clínicos.
En resumen, la evidencia actual respalda la ferroptosis como un prometedor objetivo terapéutico en el CCRC. Su implicación está relacionada principalmente con varios procesos biológicos clave, que incluyen la desregulación del metabolismo del hierro, el aumento de la LPO y la alteración de los sistemas de defensa antioxidantes. Además, la inducción de la ferroptosis muestra un potencial considerable para aumentar la sensibilidad del CCRC a la quimioterapia, la inmunoterapia y las estrategias emergentes de administración de fármacos. Sin embargo, estos avances aún están lejos de su traslación clínica. En primer lugar, la red reguladora central que determina la sensibilidad a la ferroptosis en el CCRC aún no se ha definido por completo, y las diferencias en la vulnerabilidad en distintos contextos biológicos deben aclararse. En segundo lugar, las intervenciones basadas en la ferroptosis tienen una naturaleza dual. Un desafío importante para optimizar la inmunoterapia combinada es cómo mejorar la eliminación de las células tumorales, al tiempo que se preserva la integridad funcional de las células inmunitarias, incluidos los linfocitos T CD8+, las células NK y los TAM, en la mayor medida posible. En tercer lugar, la evidencia actual sobre las interacciones entre la microbiota intestinal y la ferroptosis es en gran medida correlativa, y su asociación causal y la base molecular subyacente requieren una mayor investigación. Por último, los biomarcadores para la estratificación de pacientes, la predicción de la respuesta al tratamiento y el seguimiento dinámico, así como las plataformas de administración con alta especificidad de orientación y baja toxicidad, aún no están suficientemente desarrollados. Por lo tanto, la investigación futura debería aprovechar la ómica de células individuales, la ómica espacial múltiple y el análisis asistido por IA para centrarse en la identificación de poblaciones de pacientes que responden al tratamiento, la determinación del momento óptimo para la intervención y el desarrollo de estrategias de administración precisas. Estos esfuerzos ayudarán a avanzar en la investigación sobre la ferroptosis, desde la exploración de los mecanismos hasta la aplicación clínica en el CCRC.
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