Durante décadas, la biología de ADAR1 se ha estudiado en relación con dos isoformas principales, que incluyen la isoforma p110, enriquecida en el núcleo, y la isoforma p150, predominantemente citoplasmática. En el presente estudio, revelamos una expansión inesperada del repertorio de isoformas de ADAR1, impulsada por la retención de intrones. Específicamente, el intrón 13 (I13) puede ser retenido en los transcritos de ADAR1, lo que se debe a un sitio de empalme 5' más débil, conservado evolutivamente.
Además, descubrimos que la retención de I13 (I13R) está regulada negativamente por ADAR1, lo que inhibe la unión de hnRNPA1 a I13 de forma independiente de la edición. A pesar de ser sensible a la degradación mediada por tonterías, I13R genera dos isoformas truncadas previamente no caracterizadas, p90 y p130, que carecen de la porción C-terminal del dominio deaminasa. Curiosamente, ADAR1p90, un derivado de la isoforma canónica p110 enriquecida en el núcleo, es predominantemente citoplasmática y reprime eficazmente PKR y eIF2a mediante la activación a través del secuestro de sustratos de ARN de doble cadena (dsRNA) inmunogénicos.
Además, en una cohorte de cáncer colorrectal (CRC), los niveles de p90 están aumentados en la mayoría de los tumores en relación con los tejidos normales correspondientes, lo que se correlaciona positivamente con la expresión de hnRNPA1. Funcionalmente, los xenoinjertos que expresan ADAR1p90 crecen significativamente más rápido y son más grandes que los que expresan ADAR1p110, lo que indica un mayor potencial tumorigénico.
Estos hallazgos revisan la visión canónica de las isoformas de ADAR1, demostrando que la retención de intrones puede generar isoformas alternativas con funciones aumentadas que los tumores explotan fácilmente.
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