Priorización integrativa de los ARN no codificantes largos de relevancia clínica y biológica en los cánceres gastrointestinales.

En los distintos tipos de cáncer gastrointestinal (GI), los programas malignos compartidos se superponen a una marcada variación anatómica, de linaje y microambiental, lo que dificulta la distinción de los ARN no codificantes largos (lncRNA) relevantes para la enfermedad de las señales transcripcionales dependientes del contexto. Desarrollamos un marco integrativo pan-GI para clasificar los lncRNA en el adenocarcinoma colorrectal, el adenocarcinoma gástrico y el cáncer de esófago, utilizando recursos transcriptómicos a granel y de célula única. Este marco evalúa los lncRNA a lo largo de cuatro dimensiones complementarias: expresión tumoral recurrente asociada, asociación clínica con la progresión de la enfermedad y la supervivencia global, contexto de la red de coexpresión y expresión epitelial maligna a nivel de resolución de célula única. Los análisis de ARN-seq emparejados de tumores y tejidos normales identificaron una extensa desregulación de los lncRNA asociados al tumor y definieron los lncRNA pan-GI recurrentes que se expresan de forma constante en los distintos tipos de cáncer.

Los análisis clínicos identificaron además transcritos relacionados con la extensión tumoral, la afectación de los ganglios linfáticos, la diseminación metastásica, la expresión relacionada con la progresión y una supervivencia global desfavorable. El análisis de la red de coexpresión identificó los lncRNA integrados en los módulos transcripcionales asociados a la enfermedad, lo que proporciona un contexto funcional para los transcritos que, de otro modo, estarían poco anotados. En paralelo, el análisis de metacélulas derivadas de células únicas identificó los lncRNA asociados al epitelio maligno y cuya detección está respaldada, lo que ayuda a distinguir las señales asociadas al compartimento tumoral de las contribuciones estromales, inmunitarias, endoteliales y de otros componentes del microambiente. En conjunto, este estudio establece un recurso de lncRNA pan-GI estructurado con evidencia y una estrategia de priorización generalizable para identificar los transcritos no codificantes asociados a la enfermedad.

De forma más amplia, el marco proporciona una estrategia transferible para la priorización sistemática de los lncRNA en otros tipos de cáncer y en contextos de enfermedad heterogéneos.