El silenciamiento epigenético de MAFG es un posible biomarcador pronóstico en los adenocarcinomas de pulmón.

El cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) sigue siendo una de las principales causas de mortalidad relacionada con el cáncer, en parte porque a menudo se diagnostica en etapas avanzadas y con frecuencia desarrolla resistencia a la quimioterapia basada en platino. Previamente demostramos que MAFG se desreprime tras la hipermetilación de miR-7, lo que promueve la resistencia al platino en líneas celulares de CPNM y cáncer de ovario. Aunque MAFG es un regulador bien establecido del estrés oxidativo, la evidencia reciente en melanoma y cáncer colorrectal sugiere un papel adicional como regulador de los fenotipos metiladores.

Sin embargo, cómo MAFG remodela el epigenoma del cáncer de pulmón sigue siendo desconocido. Aquí, investigamos la contribución de MAFG a la remodelación de la metilación del ADN combinando la deleción de MAFG mediada por CRISPR/Cas9 con el perfilado de CpG-Methyl-Array, seguido de la validación de la expresión (qPCR) y la metilación (qMSP) en líneas celulares tumorales. Nuestro enfoque traslacional integró aptahistoquímica utilizando aptámeros específicos de MAFG en 127 pacientes con CPNM, análisis de metilación en 35 tumores frescos congelados y 40 muestras de FFPE, y la interrogación de conjuntos de datos de metilación de TCGA. La pérdida de MAFG redujo la metilación del promotor de LIF y del propio MAFG.

Es importante destacar que estos efectos fueron específicos del subtipo, con la expresión y la metilación de MAFG mostrando distintos programas transcripcionales en LUAD frente a LUSC, y las asociaciones pronósticas se restringieron a los adenocarcinomas mutados en KRAS. En las cohortes de TCGA, una menor metilación de MAFG y niveles más altos de proteína MAFG se asociaron con un peor pronóstico.

En resumen, nuestros hallazgos identifican a MAFG como un regulador de la metilación del ADN en el CPNM y respaldan el uso de la metilación del ADN de MAFG o los niveles de proteína como biomarcadores pronósticos clínicamente relevantes, particularmente en el adenocarcinoma de pulmón.