La quimioterapia combinada sigue siendo el tratamiento estándar para el cáncer colorrectal avanzado, pero el beneficio clínico se ve limitado por la toxicidad no dirigida y la exposición tumoral insuficiente a los fármacos. La administración conjunta de 5-fluorouracilo (5-FU) con inhibidores de la poli(ADP-ribosa) polimerasa (PARP), como rucaparib (RUC), puede potenciar el daño del ADN inducido por el 5-FU al suprimir la reparación del ADN, pero lograr una coadministración eficaz con proporciones definidas y una alta carga terapéutica sigue siendo un desafío. Aquí, presentamos nanocargas centrales@capa con alta carga de fármaco (RUC@[ZrO][FdUMP]) que coadministran RUC y el metabolito activo del 5-FU, el fluoro-2'-desoxiuridina 5'-monofosfato (FdUMP). Las nanocargas se sintetizaron mediante un enfoque disolvente-antisolvente para formar un núcleo de RUC estabilizado con fosfato de tocoferol (TocP), seguido del crecimiento de una capa amorfa de [ZrO][FdUMP], lo que resultó en una carga total de fármaco del 59 % en peso.
La fluorescencia dual (incorporación de DUT647 en la capa y emisión intrínseca de RUC) permitió el seguimiento cuantitativo y reveló una rápida captación en las células de cáncer colorrectal HCT116 y HT29, así como la acumulación en el tumor en un xenoinjerto subcutáneo de HT29. In vitro, RUC@[ZrO][FdUMP] mostró citotoxicidad comparable a la combinación de fármacos libres, indujo la detención en la fase S e incrementó los focos de {gamma}H2AX, lo que es consistente con el estrés de la replicación y la formación de roturas de doble cadena del ADN. El análisis de la interacción entre fármacos demostró una actividad sinérgica del par RUC/FdUMP en las células de cáncer colorrectal. En conjunto, estos resultados establecen RUC@[ZrO][FdUMP] como una plataforma de nanocargas de alta carga para la coadministración de combinaciones sinérgicas de inhibidores de PARP/fluoropirimidinas, lo que respalda el desarrollo y la evaluación in vivo de esta estrategia de coadministración para la terapia del cáncer colorrectal.
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