PCSK9 presenta una nueva localización nuclear en las células endoteliales sinusoidales hepáticas (LSEC) y su modulación con nanopartículas bioinspiradas reduce la metástasis hepática del cáncer colorrectal.

Antecedentes y objetivos: La metástasis hepática del cáncer colorrectal es la principal causa de mortalidad en los pacientes afectados, y las células endoteliales sinusoidales hepáticas desempeñan un papel fundamental en la formación del nicho metastásico. La proproteína convertasa subtilisina/kexina tipo 9 ha surgido como un regulador de la biología tumoral, pero su función en el microambiente hepático sigue poco definida.

El presente estudio tuvo como objetivo caracterizar el papel y la localización subcelular de PCSK9 en las células endoteliales sinusoidales hepáticas y evaluar el potencial terapéutico de su inhibición específica en el endotelio en la metástasis hepática del cáncer colorrectal. Métodos: Se realizaron estudios in vitro utilizando células endoteliales sinusoidales hepáticas humanas y murinas, estimuladas con medios acondicionados de células cancerosas colorrectales metastásicas y células madre cancerosas. La localización subcelular se evaluó mediante inmunofluorescencia, inmunomicroscopía electrónica con oro y fraccionamiento bioquímico. Las interacciones proteicas se investigaron mediante co-inmunoprecipitación y análisis proteómicos.

Para la validación in vivo, se generó un modelo murino de metástasis hepática del cáncer colorrectal mediante inyección intrasplénica de células tumorales, seguida de la administración sistémica de nanopartículas dirigidas de sulfato de condroitina que liberan siRNA de PCSK9 cada 5 días durante 18 días. Resultados: PCSK9 se expresó de forma constante en las células endoteliales sinusoidales hepáticas y mostró una localización predominantemente nuclear, que aumentó tras la activación inducida por el tumor. La integración proteómica identificó múltiples proteínas interaccionantes candidatas implicadas en vías metabólicas y relacionadas con el tumor. La administración dirigida mediante nanopartículas logró una inhibición eficiente de PCSK9 in vitro.

In vivo, la inhibición específica de PCSK9 en el endotelio redujo significativamente la carga tumoral metastásica en el hígado en comparación con los grupos de control, mientras que el siRNA libre no mostró un efecto significativo. Conclusiones: PCSK9 presenta una nueva localización nuclear en las células endoteliales sinusoidales hepáticas y potencialmente interactúa con proteínas implicadas en vías mediadas por el tumor. La inhibición selectiva de PCSK9 en el endotelio mediante nanopartículas dirigidas reduce significativamente la metástasis hepática del cáncer colorrectal, lo que destaca una nueva estrategia terapéutica centrada en el microambiente hepático.