El cáncer colorrectal (CRC) con estabilidad microsatelital y reparación de errores de emparejamiento eficiente representa la mayor población de pacientes expuestos a inhibidores de puntos de control inmunitario, y, sin embargo, sigue siendo en gran medida resistente a estas terapias. La resistencia se atribuye comúnmente a una baja carga mutacional tumoral o a una limitada neoantigenicidad.
Sin embargo, esta explicación es insuficiente a la luz de la acumulación de datos clínicos, transcripcionales y de perfilado espacial que demuestran la presencia de células inmunitarias, expresión de antígenos y señalización inmune inducible en una proporción considerable de tumores MSS. En esta revisión, proponemos que el fracaso de la inmunoterapia en el CRC MSS y pMMR refleja un problema de regulación inmune jerárquica en lugar de una indiferencia inmune intrínseca. Describimos un modelo secuencial en el que la activación inicial de la respuesta inmune, el acceso físico de las células efectoras a los compartimentos epiteliales tumorales y la supresión por programas estromales, mieloides y metabólicos constituyen pasos ordenados y limitantes que deben resolverse antes de que el bloqueo de los puntos de control inmunitario pueda ejercer actividad clínica. Este modelo integra décadas de ensayos clínicos negativos con los éxitos condicionales que se están observando mediante estrategias de activación epigenética, remodelación estromal y vascular, reprogramación mieloide y modulación del microbioma.
Al replantear la resistencia como un estado inmune dinámicamente impuesto y susceptible de tratamiento, esta revisión proporciona un marco para la toma de decisiones en el desarrollo de terapias combinadas racionales, la secuenciación del tratamiento y el desarrollo de inmunoterapias guiadas por biomarcadores en el CRC MSS y pMMR.
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