La ATPasa p97/VCP, que pertenece a la familia AAA+, es un regulador central de la homeostasis proteica y ha surgido como un atractivo objetivo antitumoral.
Sin embargo, los inhibidores de primera generación que compiten con el ATP han enfrentado contratiempos clínicos debido a la toxicidad fuera del objetivo y a la sensibilidad a las concentraciones de ATP. En el presente estudio, se describe el diseño, la síntesis y el estudio sistemático de la relación estructura-actividad (SAR) de una nueva serie de inhibidores no competitivos de p97/VCP basados en difenilmetilo, derivados del compuesto alostérico MSC1094308. La optimización de la SAR reveló que la conversión del enlace amida a una amina secundaria, junto con la introducción de un andamiaje de tetrahidropirido[3,4-b]indol y la sustitución de flúor en el grupo bifenilmetilo, mejoró drásticamente la actividad inhibidora de p97/VCP. Los compuestos líderes, 10a y 10b, exhibieron una potente inhibición no competitiva (IC50 = 1,04 μM y 17 nM, respectivamente) y mantuvieron la eficacia independientemente de la concentración de ATP.
La termoforesis a microescala (MST) confirmó una fuerte afinidad de unión de 10a a p97/VCP (Kd = 14,99 μM), y la proteólisis limitada-espectrometría de masas (LiP-MS) identificó a p97/VCP como un objetivo celular directo de 10a. A nivel mecanístico, 10a indujo la despolarización de la membrana mitocondrial, lo que condujo a la regulación concurrente de las vías apoptóticas (caspasa-3, escisión de PARP) y autofágicas (LC3-II, p62). In vitro, 10a demostró una actividad antiproliferativa de amplio espectro en múltiples líneas celulares cancerosas y suprimió por completo el crecimiento de organoides de cáncer colorrectal derivados de pacientes. En un modelo de xenoinjerto de cáncer colorrectal MC38 en ratones, 10a logró una inhibición del crecimiento tumoral del 55% con una toxicidad manejable.
En conjunto, este estudio identifica a 10a como un compuesto líder prometedor para la terapia del cáncer colorrectal y establece la inhibición alostérica de p97/VCP a través del estrés mitocondrial como una estrategia terapéutica viable.
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