Los antimetabolitos son fármacos antineoplásicos diseñados para imitar los sustratos endógenos, induciendo así un daño irreversible que, en última instancia, conduce a la muerte de las células tumorales. El 5-fluorouracilo (5-FU) pertenece a esta clase, ya que es un análogo del uracilo capaz de interferir tanto con el ADN como con el ARN. A pesar de su amplio uso en el tratamiento de varios tumores sólidos, como el cáncer de páncreas, estómago, pulmón, mama, esófago y colon, el 5-FU presenta limitaciones como una baja biodisponibilidad, una vida media corta y una baja selectividad. Esta revisión tiene como objetivo analizar las principales estrategias de química medicinal desarrolladas para superar estas desventajas y destacar las tendencias emergentes de los últimos cinco años.
A diferencia de las revisiones publicadas recientemente, que se centran principalmente en estrategias individuales, este trabajo tiene como objetivo ofrecer un análisis comparativo de las modificaciones estructurales realizadas en el 5-FU para desarrollar sus análogos, compuestos híbridos y profármacos. En conjunto, la evidencia disponible identifica a los profármacos mutuos como una estrategia clave para abordar los desafíos clínicos de larga data asociados con la terapia con 5-FU, y es probable que los esfuerzos futuros se centren en mejorar la focalización tumoral y el potencial traslacional.
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