Los estudios de asociación del genoma completo (GWAS) han identificado loci genéticos comunes de riesgo para el accidente cerebrovascular isquémico (ACI), principalmente en poblaciones europeas mayores de 55 años. Nuestro objetivo fue identificar variantes de riesgo comunes y raras asociadas con el ACI de inicio temprano (edades de 18 a 54 años) en Taiwán. Realizamos GWAS de casos de ACI de inicio temprano y de todos los casos de ACI, en comparación con controles sin antecedentes de ACI de etnia han, utilizando la base de datos de la Iniciativa de Medicina de Precisión de Taiwán, que incluye individuos de clínicas ambulatorias generales de 16 centros médicos. Para explorar la relevancia funcional de las variantes asociadas con el ACI, investigamos el mapeo fino y los patrones de desequilibrio de enlace, las correlaciones fenotípicas utilizando la clasificación etiológica TOAST en una cohorte independiente de ACI, los estudios de asociación del fenoma completo (PheWAS) y el análisis de enriquecimiento de vías.
Además, examinamos las variantes patógenas raras mediante la secuenciación del exoma completo en una serie de casos índice esporádicos y/o familiares de ACI de inicio temprano no relacionados. Identificamos una asociación sólida entre un nuevo locus de riesgo y el ACI de inicio temprano (5.546 casos frente a 143.017 controles; edad media: 52,7 frente a 40,6 años; mujeres: 45,6% frente a 58,7%), incluido el principal polimorfismo de un solo nucleótido (SNP) rs541118668 (CYP4F3) (OR 1,69, IC del 95% 1,44-1,98; p = 6,86 × 10-11). En pacientes con todos los tipos de ACI (21.544 casos frente a 267.198 controles; edad media: 69,5 frente a 53,7 años; mujeres: 43,2% frente a 55,5%), este locus y otros 6 loci, incluido el rs12509595 (cerca de FGF5) (OR 1,06, IC del 95% 1,04-1,08; p = 2,74 × 10-8) previamente reportado en asiáticos orientales, se asociaron significativamente. Los nuevos SNPs se agruparon en el cromosoma 19p13.12 y se asociaron con el subtipo de oclusión de vasos pequeños (SVO) en la cohorte independiente de ACI (n = 716, p < 0,05).
Los PheWAS de las variantes de riesgo revelaron asociaciones explícitas con enfermedades cerebrovasculares y ninguna asociación con otras enfermedades. La vía de enriquecimiento implicó a CYP4F3 en el metabolismo de los lípidos y las respuestas inflamatorias.
Además, descubrimos que 28 de 180 casos índice no relacionados con ACI de inicio temprano (15,6%; 16/85 esporádicos y 12/87 familiares) presentaban variantes probablemente patógenas, particularmente aquellos con SVO (NOTCH3, HTRA1, HBB, GJA1 y GP1BA) e infarto venoso cerebral (PROS1 y F2).
Nuestro estudio identifica un nuevo punto crítico genético específico para la edad en el ACI en el cromosoma 19p13.12 en chinos han. Junto con el enriquecimiento de variantes patógenas raras específicas del subtipo, estos hallazgos revelan una arquitectura genética distinta que subyace al ACI de inicio temprano en asiáticos orientales.
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