El cáncer colorrectal (CCR) es un tumor maligno muy prevalente del tracto digestivo en todo el mundo, con variaciones regionales significativas en sus características epidemiológicas. Los tratamientos tradicionales, que incluyen cirugía, quimioterapia y radioterapia, tienen una eficacia limitada y causan efectos adversos importantes, lo que ya no satisface las necesidades clínicas. En los últimos años, la inmunoterapia ha supuesto nuevos avances para el CCR al remodelar el microambiente tumoral (MET) y bloquear la evasión inmune tumoral. Esta revisión resume sistemáticamente los mecanismos centrales y las aplicaciones clínicas de las principales inmunoterapias, como los inhibidores de los puntos de control inmunitario (ICPI) y los virus oncolíticos (VO).
Nos centramos en la selección individualizada del tratamiento para los diferentes subtipos moleculares (pMMR/MSS frente a dMMR/MSI-H), la detección de biomarcadores, la evaluación de la eficacia, los mecanismos de resistencia a los fármacos y las contramedidas. También analizamos nuevos objetivos y la optimización de biomarcadores para la terapia de precisión.
Además, dado que presenta efectos adversos únicos relacionados con el sistema inmunitario, presentamos el modelo de enfermería "SSEIE" para el CCR y su valor en la gestión integral del proceso. Esta revisión integra los últimos avances en la inmunoterapia del CCR y las intervenciones de enfermería, proporcionando una referencia para optimizar los regímenes clínicos, mejorar la calidad de la atención de enfermería y mejorar el pronóstico del paciente.
Se estima que en 2026 se diagnosticarán 158.850 nuevos casos de CCRC en los Estados Unidos, lo que la convierte en el cuarto cáncer más común en términos de nuevos diagnósticos a nivel nacional.[1] Cabe destacar que, recientemente, se han identificado subgrupos favorables de cánceres de origen desconocido (CUP), en particular el subtipo CCRC, que pueden influir en las tendencias epidemiológicas. Este subtipo comparte características moleculares y clínicas con el CCRC y, a menudo, se trata utilizando los mismos enfoques terapéuticos que para el CCRC, lo que puede contribuir, al menos en parte, al aparente aumento de la incidencia de CCRC en los últimos años.[2] La cirugía es el tratamiento curativo, pero algunos pacientes ya se encuentran en una etapa intermedia o avanzada en el momento del diagnóstico.[3] Los pacientes de edad avanzada son más propensos a sufrir complicaciones postoperatorias graves; sin embargo, no existe un consenso sobre si la edad afecta de forma independiente a los resultados de supervivencia. El pronóstico en pacientes de edad avanzada puede verse afectado por la etapa del tumor en el momento del diagnóstico, la ubicación del tumor, las comorbilidades preexistentes y la modalidad de tratamiento.[4] Si bien la radioterapia y la quimioterapia pueden ralentizar el crecimiento tumoral, a menudo carecen de especificidad, causan efectos secundarios y enfrentan resistencia a los fármacos,[5],[6], lo que hace necesario desarrollar nuevos tratamientos eficaces.
Las Guías de Práctica Clínica de la NCCN para el cáncer de colon de 2026 recomiendan realizar pruebas universales de MMR/MSI en todos los pacientes recién diagnosticados y priorizar la terapia con inhibidores de puntos de control inmunitario en aquellos con CCRC dMMR/MSI-H.[7]
La inmunoterapia tumoral ha mejorado el tratamiento del CCRC al potenciar la inmunidad antitumoral y alterar el entorno inmunitario.[8] Los inhibidores de puntos de control inmunitario han mejorado notablemente los resultados en pacientes con el subtipo dMMR/MSI-H.[9] La expresión de PD-L1 en las células inmunitarias es significativamente mayor en el CCRC dMMR/MSI-H que en los tumores con MMR competente (MSI-L), sin diferencias significativas entre los diferentes subtipos moleculares MSI-H. Se recomienda la inmunohistoquímica (IHQ) y/o las pruebas de MSI para detectar la reparación deficiente del ADN (MMR). Sin embargo, persisten los desafíos para traducir la heterogeneidad biológica y técnica de las pruebas de MSI en datos clínicamente útiles. Las pruebas de IHQ del sistema de reparación del ADN pueden arrojar resultados inconsistentes para ciertas mutaciones de la línea germinal, lo que puede atribuirse a mutaciones somáticas.[10] La optimización de estrategias como la inmunoterapia combinada con terapia dirigida e inmunoterapia dual,[11],[12], además de la exploración de biomarcadores y nuevos objetivos, promueve el tratamiento de precisión.[13],[14] Sin embargo, la inmunoterapia causa eventos adversos relacionados con el sistema inmunitario (eaRI), que pueden poner en peligro la vida si no se tratan a tiempo. Las enfermeras desempeñan un papel clave en la evaluación integral y el control de los eventos adversos.[15] En este artículo se revisan los avances clave en la inmunoterapia del CCRC, se analizan los eaRI desde la perspectiva de la enfermería y se proporcionan referencias clínicas para mejorar los resultados y la calidad de vida de los pacientes.
Terapias tradicionales para el CCRC
Los tratamientos tradicionales para el CCRC incluyen la intervención quirúrgica, la quimiorradioterapia y los enfoques multidisciplinarios.[16],[17] La cirugía abierta convencional es notablemente invasiva;[18] la resección radical puede dejar metástasis microscópicas, lo que conduce a una tasa general de recurrencia y metástasis del 28,5%.[19] Además, aproximadamente el 20% de los pacientes son diagnosticados en una etapa avanzada, en la que la cirugía no logra controlar la enfermedad.[3] La quimioterapia basada en fluoropirimidinas es común: FOLFOX (5-FU, leucovorina y oxaliplatino) es la terapia de primera línea para el estadio III o el estadio II de alto riesgo del CCRC, pero se ve limitada por la neurotoxicidad acumulativa y el alto costo del oxaliplatino.[20] La resistencia a FOLFOX en el CCRC avanzado se asocia con múltiples miRNAs séricos. miR-19a diferencia a los pacientes resistentes con una sensibilidad del 66,7% y una especificidad del 63,9%. En el cáncer colorrectal metastásico (CCRM), la respuesta al tratamiento con inhibidores anti-VEGF o anti-EGFR se asocia con perfiles de miRNA específicos: la regulación al alza de miR-126 se correlaciona con la resistencia a bevacizumab, mientras que la sobreexpresión de miR-31, miR-100, miR-125b y la regulación a la baja de miR-7 se relacionan con la resistencia a cetuximab, respectivamente.[21] FOLFIRI (5-FU, leucovorina e irinotecán) trata el CCRM, pero se ve limitado por los efectos secundarios y las características metabólicas.[22] La capecitabina es adecuada para pacientes intolerantes a la quimioterapia intravenosa, con reacciones gastrointestinales y riesgos de hemorragia que deben controlarse.[23] La quimioterapia tradicional solo produce entre 11,2 y 15,4 meses de supervivencia general (SG),[24], con toxicidades notables que varían según el régimen. La radioterapia para tumores avanzados se ve limitada por las toxicidades inducidas por la radiación,[6], y la prevención de las toxicidades hematológicas relacionadas con la radiación es fundamental.[25] Debido a la heterogeneidad del CCRC, las terapias tradicionales carecen de eficacia universal. La inmunoterapia, al activar el sistema inmunitario del huésped para atacar los antígenos tumorales, ofrece una mayor selectividad,[26],[27], abriendo nuevos caminos en el tratamiento del CCRM. Los ICIs destacan en los subtipos dMMR/MSI-H, logrando una tasa de respuesta objetiva (TRO) del 31% al 57% y una SG del 73% a los 12 meses con inhibidores de PD-1, equilibrando la eficacia y la seguridad.[28] Se están explorando nuevas estrategias, como la terapia con virus oncolíticos (OVs).[29]
Mecanismos de la inmunoterapia
El objetivo principal de la inmunoterapia es activar o restaurar el sistema inmunitario innato del organismo, permitiéndole reconocer y eliminar con precisión las células tumorales en lugar de atacar directamente los tumores.[30]
Propiedades inmunorreguladoras del microentorno tumoral del CCRC (MET-CCRC)
El MET-CCRC está compuesto por células tumorales, células inmunitarias y otros componentes, y se caracteriza por un estado desequilibrado dominado por la inmunosupresión y la activación inmunitaria alterada, lo que forma una barrera inmunitaria a través de una red triple de vías celulares, moleculares y metabólicas.[31] A nivel celular, las células inmunosupresoras, incluidas las células supresoras derivadas de la médula ósea (MDSC), los macrófagos asociados al tumor (MAT) de tipo M2 y las células T reguladoras (Treg), están enriquecidas, mientras que las células efectoras, como las células T CD8+ y las células asesinas naturales (NK), son disfuncionales.[32] A nivel molecular, las citocinas inhibidoras (factor de crecimiento transformante beta [TGF-β],[33] interleucina-10 [IL-10]) y las quimiocinas (por ejemplo, ligando de quimioquina C-C 2 [CCL2]) forman una red supresora, y la alta expresión de los puntos de control inmunitario, incluidos el receptor de muerte programada 1/ligando de muerte programada 1 (PD-1/PD-L1) y la proteína 4 asociada a los linfocitos T citotóxicos (CTLA-4), bloquea la activación de las células T. A nivel metabólico, el efecto de Warburg, el agotamiento de aminoácidos y el exceso de especies reactivas de oxígeno (ROS) agravan aún más la inhibición de las células efectoras.[34] En consecuencia, la tasa de respuesta de los tumores "calientes" dMMR/MSI-H a los inhibidores de PD-1/PD-L1 alcanza el 40%, mientras que la de los tumores "fríos" MSS es de solo el 0% al 10%,[35], lo que hace necesario el uso de terapia combinada para revertir la inmunosupresión.
Vías principales de escape inmunitario en el cáncer colorrectal
Las MDSC, los MAT y las Treg son factores clave que inducen un MET inmunosupresor, promoviendo colectivamente la progresión tumoral y el escape inmunitario. Las MDSC se expanden debido a la desregulación de la hematopoyesis de la médula ósea,[36], lo que perjudica la función de las células T al secretar TGF-β y reducir la regulación de la clase I del antígeno leucocitario humano (HLA-I), y la reducción de la regulación de HLA-I se detecta en el 73% de los casos de CCRC.[37] La mayoría de los MAT son de tipo M2 y se combinan con la desregulación de los puntos de control inmunitario para inducir el agotamiento de las células T.[38] Las Treg se acumulan en el MET y suprimen las respuestas de las células efectoras específicas del antígeno, como las células T CD8+, e impiden la eliminación del tumor.[39]
Mecanismos y aplicaciones objetivo de la inmunoterapia para el CCRM
Los mecanismos de la inmunoterapia para el CCRM se dividen en tres categorías principales (ver Figura 1): primero, revertir el escape inmunitario: los inhibidores de PD-1/PD-L1 y CTLA-4 bloquean sus respectivas vías para restaurar la función de las células T, mientras que los inhibidores del gen de activación de linfocitos-3 (LAG-3) y el receptor inmunitario de células T con dominios Ig e ITIM (TIGIT) están en desarrollo;[40] segundo, mejorar el reconocimiento tumoral, lo que fortalece la presentación de antígenos mediante la vacunación con antígenos o la promoción de la maduración de las células dendríticas (CD);[41],[42] tercero, activar las células inmunitarias, como la terapia con células T con receptor quimérico de antígeno (CAR-T).[43] Además, los tumores dMMR/MSI-H presentan una alta carga de mutación tumoral (TMB) y abundantes neoantígenos,[44],[45], lo que permite el inicio rápido de respuestas antitumorales robustas después de que la inmunoterapia revierte el escape inmunitario. Además de los inhibidores de PD-1/CTLA-4 y los nuevos agentes dirigidos (por ejemplo, LAG-3, TIGIT) en desarrollo clínico, los OVs han abierto un nuevo camino para la inmunoterapia del CCRC.
Aplicación y mecanismos actuales de los OVs en la terapia de tumores sólidos
Los OVs destruyen selectivamente las células tumorales con efectos secundarios menores. Sus funciones principales incluyen la lisis de las células tumorales, la inducción de la muerte celular inmunogénica, la alteración de la arquitectura tumoral para facilitar la infiltración inmunitaria y la mejora de las respuestas inmunitarias mediante la producción de factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos (GM-CSF) y otros factores, lo que convierte los tumores "fríos" en tumores "calientes". Se han realizado múltiples estudios clínicos sobre los OVs en tumores sólidos, incluido el CCRC.[46]
Propiedades inmunorreguladoras del MET-CCRC
El MET-CCRC está compuesto por células tumorales, células inmunitarias y otros componentes, y se caracteriza por un estado desequilibrado dominado por la inmunosupresión y la activación inmunitaria alterada, lo que forma una barrera inmunitaria a través de una red triple de vías celulares, moleculares y metabólicas.[31] A nivel celular, las células inmunosupresoras, incluidas las MDSC, los MAT de tipo M2 y las Treg, están enriquecidas, mientras que las células efectoras, como las células T CD8+ y las células NK, son disfuncionales.[32] A nivel molecular, las citocinas inhibidoras (TGF-β,[33] IL-10) y las quimiocinas (por ejemplo, CCL2) forman una red supresora, y la alta expresión de los puntos de control inmunitario, incluidos PD-1/PD-L1 y CTLA-4, bloquea la activación de las células T. A nivel metabólico, el efecto de Warburg, el agotamiento de aminoácidos y el exceso de ROS agravan aún más la inhibición de las células efectoras.[34] En consecuencia, la tasa de respuesta de los tumores "calientes" dMMR/MSI-H a los inhibidores de PD-1/PD-L1 alcanza el 40%, mientras que la de los tumores "fríos" MSS es de solo el 0% al 10%,[35], lo que hace necesario el uso de terapia combinada para revertir la inmunosupresión.
Vías principales de escape inmunitario en el cáncer colorrectal
Las MDSC, los MAT y las Treg son factores clave que inducen un MET inmunosupresor, promoviendo colectivamente la progresión tumoral y el escape inmunitario. Las MDSC se expanden debido a la desregulación de la hematopoyesis de la médula ósea,[36], lo que perjudica la función de las células T al secretar TGF-β y reducir la regulación de HLA-I, y la reducción de la regulación de HLA-I se detecta en el 73% de los casos de CCRC.[37] La mayoría de los MAT son de tipo M2 y se combinan con la desregulación de los puntos de control inmunitario para inducir el agotamiento de las células T.[38] Las Treg se acumulan en el MET y suprimen las respuestas de las células efectoras específicas del antígeno, como las células T CD8+, e impiden la eliminación del tumor.[39]
Mecanismos y aplicaciones objetivo de la inmunoterapia para el CCRM
Los mecanismos de la inmunoterapia para el CCRM se dividen en tres categorías principales (ver Figura 1): primero, revertir el escape inmunitario: los inhibidores de PD-1/PD-L1 y CTLA-4 bloquean sus respectivas vías para restaurar la función de las células T, mientras que los inhibidores de LAG-3 y TIGIT están en desarrollo;[40] segundo, mejorar el reconocimiento tumoral, lo que fortalece la presentación de antígenos mediante la vacunación con antígenos o la promoción de la maduración de las CD;[41],[42] tercero, activar las células inmunitarias, como la terapia CAR-T.[43] Además, los tumores dMMR/MSI-H presentan una alta TMB y abundantes neoantígenos,[44],[45], lo que permite el inicio rápido de respuestas antitumorales robustas después de que la inmunoterapia revierte el escape inmunitario. Además de los inhibidores de PD-1/CTLA-4 y los nuevos agentes dirigidos (por ejemplo, LAG-3, TIGIT) en desarrollo clínico, los OVs han abierto un nuevo camino para la inmunoterapia del CCRC.
Aplicación y mecanismos actuales de los OVs en la terapia de tumores sólidos
Los virus oncolíticos (VO) destruyen selectivamente las células tumorales con efectos secundarios mínimos. Sus funciones principales incluyen la lisis de las células tumorales, la inducción de muerte celular inmunogénica, la alteración de la arquitectura tumoral para facilitar la infiltración inmune y la mejora de las respuestas inmunes mediante la producción de factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos (GM-CSF) y otros factores, transformando así los “tumores fríos” en “tumores calientes”. Se han realizado múltiples estudios clínicos con VO en tumores sólidos, incluido el CCRC.[46]
Aplicación clínica de la inmunoterapia para el CCRC
Con la acumulación de evidencia clínica, la inmunoterapia para el CCRC ha evolucionado desde la exploración de agentes únicos hasta una era de precisión e individualización, centrándose en la selección de fármacos, la concordancia de subtipos y la predicción de la eficacia. El uso racional de los fármacos sirve como base, la subtipificación molecular del tumor guía los regímenes diferenciados como elemento central, y la detección de biomarcadores y los sistemas de evaluación de la eficacia garantizan la seguridad y la eficacia.
Aplicación clínica de la inmunoterapia en el CCRC
Los inhibidores de puntos de control inmunitario (ICIs) dirigidos a la vía PD-1/PD-L1 representan los agentes principales. Los inhibidores de PD-1 incluyen pembrolizumab, nivolumab y dostarlimab, mientras que los inhibidores de PD-L1 incluyen atezolizumab, avelumab y durvalumab. Sus aplicaciones clínicas y los datos de eficacia de respaldo son los siguientes:
El pembrolizumab ejerce una eficacia notable en pacientes con dMMR/MSI-H. Un ensayo de fase II (NCT01876511) informó de una tasa de respuesta objetiva (ORR) del 52%, una tasa de control de la enfermedad (DCR) del 82% y una tasa de supervivencia global (OS) a 2 años del 64% en este subtipo de pacientes avanzados como terapia de segunda línea; 11 pacientes con respuesta completa permanecieron libres de recurrencia durante 8,3 meses después de la interrupción del tratamiento.[47] El estudio de fase III KEYNOTE-177 estableció su papel en primera línea, con una mediana de supervivencia libre de progresión (PFS) (16,5 vs. 8,2 meses) y una ORR (45% vs. 33%) superiores a la quimioterapia estándar combinada con terapia dirigida.[48] En el ensayo CheckMate 142, el nivolumab trató a pacientes avanzados con dMMR/MSI-H con resistencia a FOLFOX, logrando una ORR del 31%, una mediana de PFS de 14,3 meses y una tasa de OS a 12 meses del 73%, con beneficios duraderos en algunos pacientes.[49] Su combinación con el inhibidor de CTLA-4 de baja dosis, ipilimumab, en pacientes previamente tratados de este subtipo produjo una ORR más alta del 55% y una tasa de OS a 12 meses del 85%.[50] Dostarlimab, un nuevo inhibidor de PD-1, mostró resultados prometedores en un ensayo de fase II de 2020 realizado por el Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSK): 12 pacientes con estadio 2-3 y dMMR lograron una regresión tumoral completa después de la terapia neoadyuvante, con una tasa de curación del 100% y sin eventos adversos de grado ≥3 durante el seguimiento de 6 meses, lo que proporciona una nueva estrategia para la enfermedad en estadio temprano.[51]
Para los inhibidores de PD-L1: el atezolizumab en monoterapia produjo una mediana de OS de 7,10 meses y una tasa de OS a 6 meses del 61,3% en pacientes con CCRC metastásico resistentes a la quimioterapia.[52]; el avelumab logró una ORR del 24,2% en pacientes con dMMR/MSI-H y del 28,6% en el subgrupo MSI-H.[53]; el durvalumab trató a pacientes con progresión de la enfermedad después de la quimioterapia, mostrando una ORR del 42,4%, una tasa de OS a 12 meses del 68,3% y una respuesta duradera favorable.[54]
La terapia combinada dirigida también demostró eficacia. El encorafenib se dirige a la proteína mutada BRAF V600E. El ensayo de fase III BEACON mostró que el encorafenib más cetuximab produjo una mediana de supervivencia global (mOS) de 8,4 meses (5,4 meses en el grupo de control) y una tasa de respuesta objetiva confirmada (cORR) del 20% (2% en el grupo de control) en los pacientes tratados; el régimen triple de encorafenib, cetuximab y binimetinib mejoró aún más la mOS a 9,0 meses y la cORR al 24%, y fue aprobado por la FDA para pacientes avanzados previamente tratados con esta mutación.[55]
Selección del régimen terapéutico para pacientes con CCRC con diferentes subtipos moleculares
CCRC pMMR/MSS
Este subtipo, que representa del 85% al 95% de todos los casos, presenta una baja carga mutacional tumoral (TMB), una débil inmunogenicidad y una ORR de casi 0% con la monoterapia con inhibidores de PD-1, por lo que requiere terapia combinada.[52] Para la inmunoterapia dual, el durvalumab más tremelimumab como tratamiento de tercera línea para pacientes avanzados produjo una mOS de 6,6 meses (4,1 meses en el grupo de control) y una DCR del 22,7%.[56] En la inmunoterapia combinada con terapia dirigida, el nivolumab más regorafenib lograron una ORR del 33,3% y una mediana de PFS de 7,9 meses.[57]; el avelumab más cetuximab resultaron en una OS de 12,7 meses y 14,0 meses en pacientes con RAS wild-type y mutado, respectivamente, ofreciendo una nueva opción terapéutica para esta población de pacientes.[12]
CCRC dMMR/MSI-H
Este subtipo, que representa del 5% al 15% de todos los casos, tiene una alta inmunosensibilidad.[58] La monoterapia con inhibidores de PD-1 como tratamiento neoadyuvante para pacientes con enfermedad localmente avanzada logró una tasa de respuesta patológica completa (pCR) de hasta el 75,9%, con una incidencia de eventos adversos relacionados con la inmunoterapia (irAE) de solo el 37,5%, todos de leves a moderados.[59] La inmunoterapia dual produjo una eficacia superior: el estudio de fase III CheckMate-8HW mostró que el nivolumab más ipilimumab en primera línea produjo una tasa de supervivencia libre de progresión a 24 meses del 72%.[60]; para la terapia de segunda línea y posteriores, el régimen combinado logró una ORR del 55% y una tasa de OS a 1 año del 85%, superando a la monoterapia.[61],[62] El tratamiento con inhibidor de PD-1 más inhibidor de LAG-3 (nivolumab más relatlimab) en este subtipo produjo una ORR del 50% y una mediana de duración de la respuesta de 42,7 meses con una mediana de seguimiento de 47,4 meses, con beneficios de ORR observados en todos los subgrupos.[63] Consulte la Tabla 1.
En la terapia entre subtipos, la inmunoterapia combinada con terapia dirigida y quimioterapia representa una dirección terapéutica clave para el CCRC (consulte la Tabla 1). Mejora significativamente la PFS y la OS, ejerce eficacia tanto en pacientes con dMMR/MSI-H como en pacientes con pMMR/MSS y enriquece aún más el panorama de la inmunoterapia para el CCRC.[64]
Biomarcadores y evaluación de la eficacia de la inmunoterapia
dMMR/MSI-H sirve como un biomarcador predictivo clave para la eficacia de la terapia con inhibidores de PD-1 en el CCRC.[70] Un estudio en 19 pacientes con CCRC localmente avanzado de este subtipo demostró cambios característicos en los biomarcadores en el grupo de pCR después del tratamiento con tislelizumab en monoterapia: las proporciones de células T CD8+ y células Th CD4+ aumentaron, con una mayor capacidad de eliminación inmune y respuesta; las proporciones de células T reguladoras CD4+ y monocitos IL1B+, junto con los niveles de factores proinflamatorios relacionados, disminuyeron, logrando la “resolución de la inflamación” y la “activación de la inmunidad efectora”.[14]
Las mutaciones de POLE y la alta TMB también sirven como biomarcadores clave para la inmunoterapia del CCRC.[71] El ADN tumoral circulante (ctDNA) tiene una mayor sensibilidad de detección para la enfermedad residual mínima en el CCRC en estadio I-III que el antígeno carcinoembrionario (CEA); puede actuar como un indicador predictivo de la respuesta inmunoterapéutica en pacientes con subtipos MSS y MSI-H. Los casos clínicos han confirmado su eficacia en la distinción eficaz de la pseudoprogresión y la guía del ajuste del tratamiento.[72] El análisis de supervivencia de Kaplan-Meier verificó que una alta densidad de linfocitos infiltrantes tumorales (TIL) se correlaciona con una supervivencia global prolongada en pacientes con CCRC, lo que permite la evaluación de la eficacia y el pronóstico.[73] Además, la expresión de PD-L1 es un biomarcador predictivo importante para la respuesta de los ICIs.[74] La proteína desaturasa de estearoil-CoA 1 (SCD1) se expresa en gran medida en los subtipos no T-celulares inflamatorios, y su valor clínico como un posible biomarcador está atrayendo cada vez más atención.[75]
Además de los biomarcadores relacionados con la inmunoterapia mencionados anteriormente, el estado de mutación de RAS y los biomarcadores emergentes, incluido el receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (HER2),[76], el gen receptor tirosina quinasa MET, el subunidad catalítica alfa de la fosfatidilinositol-4,5-bisfosfato 3-quinasa (PIK3CA) y el homólogo de la fosfatasa y la tensina eliminado en el cromosoma diez (PTEN), se están convirtiendo gradualmente en puntos de interés de investigación asociados con la eficacia de la terapia dirigida para el CCRC, especialmente la terapia con anticuerpos anti-EGFR.[77]
En la terapia intersubtipos, la inmunoterapia combinada con terapia dirigida y quimioterapia representa una estrategia terapéutica clave para el CCRC (véase la Tabla 1). Mejora significativamente la supervivencia libre de progresión (SLP) y la supervivencia global (SG), demuestra eficacia tanto en pacientes con dMMR/MSI-H como en pacientes con pMMR/MSS, y enriquece aún más el panorama de la inmunoterapia para el CCRC.[64]
CCRC pMMR/MSS
Este subtipo, que representa entre el 85% y el 95% de todos los casos, se caracteriza por una baja carga mutacional tumoral (TMB), una débil inmunogenicidad y una tasa de respuesta objetiva (TRO) de casi 0% con la inmunoterapia con inhibidor de PD-1 en monoterapia, lo que requiere terapia combinada.[52] Para la inmunoterapia dual, durvalumab más tremelimumab como tratamiento de tercera línea para pacientes avanzados obtuvo una mediana de supervivencia global (mSG) de 6,6 meses (4,1 meses en el grupo de control) y una tasa de control de la enfermedad (TCE) del 22,7%.[56] En la inmunoterapia combinada con terapia dirigida, nivolumab más regorafenib logró una TRO del 33,3% y una mediana de SLP de 7,9 meses;[57] avelumab más cetuximab produjo una SG de 12,7 meses y 14,0 meses en pacientes con RAS de tipo salvaje y mutante, respectivamente, ofreciendo una nueva opción terapéutica para esta población de pacientes.[12]
CCRC dMMR/MSI-H
Este subtipo, que representa entre el 5% y el 15% de todos los casos, presenta una alta inmunosensibilidad.[58] La inmunoterapia con inhibidor de PD-1 en monoterapia como tratamiento neoadyuvante para pacientes con enfermedad localmente avanzada logró una tasa de respuesta patológica completa (RPC) de hasta el 75,9%, con una incidencia de eventos adversos relacionados con la inmunoterapia (erIT) de solo el 37,5%, todos de grado leve a moderado.[59] La inmunoterapia dual demostró una eficacia superior: el estudio de fase III CheckMate-8HW mostró que la inmunoterapia de primera línea con nivolumab más ipilimumab resultó en una tasa de supervivencia libre de progresión a los 24 meses del 72%;[60] para la terapia de segunda línea y posteriores, el régimen combinado logró una TRO del 55% y una tasa de supervivencia a 1 año del 85%, superando a la monoterapia.[61],[62] El tratamiento con inhibidor de PD-1 más inhibidor de LAG-3 (nivolumab más relatlimab) en este subtipo produjo una TRO del 50% y una duración mediana de la respuesta de 42,7 meses con una mediana de seguimiento de 47,4 meses, con beneficios en la TRO observados en todos los subgrupos.[63] Véase la Tabla 1.
En la terapia intersubtipos, la inmunoterapia combinada con terapia dirigida y quimioterapia representa una estrategia terapéutica clave para el CCRC (véase la Tabla 1). Mejora significativamente la SLP y la SG, demuestra eficacia tanto en pacientes con dMMR/MSI-H como en pacientes con pMMR/MSS, y enriquece aún más el panorama de la inmunoterapia para el CCRC.[64]
Biomarcadores y evaluación de la eficacia de la inmunoterapia
dMMR/MSI-H sirve como un biomarcador predictivo clave para la eficacia de la terapia con inhibidores de PD-1 en el CCRC.[70] Un estudio realizado en 19 pacientes con CCRC localmente avanzado de este subtipo demostró cambios característicos en los biomarcadores en el grupo con RPC después del tratamiento con tislelizumab en monoterapia: las proporciones de células T CD8+ y células Th CD4+ aumentaron, con una mayor capacidad de eliminación inmune y respuesta; las proporciones de células T reguladoras CD4+ y monocitos IL1B+, junto con los niveles de factores proinflamatorios relacionados, disminuyeron, logrando la "resolución de la inflamación" y la "activación de la inmunidad efectora".[14]
Las mutaciones de POLE y la alta TMB también sirven como biomarcadores clave para la inmunoterapia del CCRC.[71] El ADN tumoral circulante (ctDNA) tiene una mayor sensibilidad de detección para la enfermedad residual mínima en el CCRC en estadio I-III que el antígeno carcinoembrionario (CEA); puede actuar como un indicador predictivo de la respuesta inmunoterapéutica en pacientes con subtipos MSS y MSI-H. Los casos clínicos han confirmado su eficacia en la distinción efectiva de la pseudoprogresión y la guía del ajuste del tratamiento.[72] El análisis de supervivencia de Kaplan-Meier verificó que una alta densidad de linfocitos infiltrantes tumorales (TIL) se correlaciona con una supervivencia global prolongada en pacientes con CCRC, lo que permite la evaluación de la eficacia y el pronóstico.[73] Además, la expresión de PD-L1 es un biomarcador predictivo importante para las ICIs.[74] La proteína desaturasa de estearoil-CoA 1 (SCD1) se expresa en gran medida en los subtipos inflamatorios no de células T, y su valor clínico como un posible biomarcador está atrayendo cada vez más atención.[75]
Además de los biomarcadores relacionados con la inmunoterapia mencionados anteriormente, el estado de mutación de RAS y los biomarcadores emergentes, incluido el receptor del factor de crecimiento epidérmico humano 2 (HER2),[76] el protooncogén MET, receptor tirosina quinasa (MET), la subunidad catalítica alfa de la fosfatidilinositol-4,5-bisfosfato 3-quinasa (PIK3CA) y el homólogo de fosfatasa y tensina eliminado en el cromosoma diez (PTEN), se están convirtiendo gradualmente en puntos críticos de investigación asociados con la eficacia de la terapia dirigida para el CCRC, especialmente la terapia con anticuerpos anti-EGFR.[77]
Mecanismos de resistencia a los fármacos y estrategias correspondientes para la inmunoterapia del CCRC
El CCRC de tipo MSS exhibe una tasa de respuesta objetiva (TRO) extremadamente baja (
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