La modulación dirigida del TNF potencia la actividad de los anticuerpos bispecíficos que activan las células T en tumores sólidos, transformando tumores “fríos” en tumores “calientes”.

El cáncer colorrectal sigue siendo una importante carga para la salud mundial y un área de necesidad médica urgente no cubierta. La inmunoterapia ha mostrado un éxito limitado en el cáncer colorrectal, ya que la mayoría de los pacientes presentan un microambiente tumoral (TME) "frío" con exclusión inmunitaria. En este estudio, presentamos un enfoque de doble modalidad para el tratamiento del cáncer colorrectal mediante la combinación de la proteína de fusión basada en el factor de necrosis tumoral (TNF) dirigida al dominio extracelular B (EDB) de la fibronectina, L19-TNF, que induce una inflamación intratumoral localizada y facilita la infiltración de células T, con un activador de células T bispecífico (TCE) basado en CD3 que se dirige al antígeno carcinoembrionario (CEA), lo que media la citotoxicidad específica del antígeno. En conjunto, estos agentes tienen como objetivo remodelar el TME, convertir los tumores "fríos" en lesiones inflamadas "calientes" y ampliar el alcance terapéutico de la inmunoterapia en el cáncer colorrectal.

La inmunohistoquímica confirmó la coexpresión de CEA y EDB en tumores microsatélites estables e inestables. In vitro, L19-TNF en combinación con un TCE CEA/CD3 mejoró significativamente la muerte de las células tumorales y la proliferación de células T CD8+. In vivo, la combinación indujo una regresión tumoral completa en la mayoría de los animales, prolongó la supervivencia y confirió una protección duradera contra el reaparecimiento del tumor.

Además, los análisis mecanicistas revelaron una mayor extravasación del TCE, una mayor expresión de la molécula de adhesión intercelular 1 y un aumento de la infiltración de células T CD8+, lo que indica una modulación vascular y una remodelación del TME hacia un fenotipo inflamado "caliente".

Estos hallazgos confirman que la administración dirigida de TNF al TME puede mejorar eficazmente la actividad de los agentes inmunoterapéuticos, como las terapias que redirigen las células T, en entornos tumorales difíciles.